腫瘤分子靶向治療2什么是靶向治療？目前沒(méi)有公認(rèn)的定義廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯5靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶6癌癥發(fā)生腫瘤治療的可能靶點(diǎn)細(xì)胞信號(hào)靶點(diǎn)細(xì)胞表面受體：EerB-R家族，c-kit,胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（IGF），整合素

細(xì)胞內(nèi)因子：Ras,Raf,MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C，STAT，ALK，粘附蛋白（FAK），JNK激酶核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，C/N-myc;NF-B;Bcl-2;p53細(xì)胞周期靶點(diǎn)：細(xì)胞周期素TKI，細(xì)胞周期素凋亡靶點(diǎn)：Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,Fas誘導(dǎo)分化靶點(diǎn)：維甲酸，維生素D核激素受體腫瘤新生血管靶點(diǎn)：VEGFR，基質(zhì)金屬蛋白酶，內(nèi)皮素整合因子VB3,

新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素）轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)：基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體細(xì)胞表面抗原靶點(diǎn)：CD20，CDE22，PSMA，CD52，MUC1，CD56，C242其它潛在的重要靶點(diǎn)：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，熱休克蛋白Hsp-90910單克隆抗體11單克隆抗體的分類1314增強(qiáng)單克隆抗體抗腫瘤作用

（如下圖）1517美羅華－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷18美羅華的作用機(jī)制ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過(guò)Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用19美羅華抗CD20的嵌合抗體，F(xiàn)AD批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤治療的單克隆抗體；用于下列疾?。?/p>

1)CD20陽(yáng)性DLBCL2)CD20陽(yáng)性濾泡性NHL375mg/m2,與標(biāo)準(zhǔn)CHOP或者CVP聯(lián)合，8周期DLBCL聯(lián)用CHOP方案3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率53%，單用CHOP為46%21Zevalin－抗CD20與Y-90偶聯(lián)物Y-90具有放射作用釋放β

射線作用距離5mm

半衰期64.1小時(shí)主要引起循環(huán)B細(xì)胞的減少

4周時(shí)外周血淋巴細(xì)胞中位數(shù)為012周時(shí)開(kāi)始恢復(fù)

9個(gè)月的時(shí)候恢復(fù)到正常

IgG、IgA在治療期間正常，IgM下降，至6個(gè)月時(shí)恢復(fù)

22Rituximab和Zevalin療效比較的Ⅲ期臨床研究RituximabZevalinP值ORR％CR％有效持續(xù)時(shí)間（月）561611.5＋803010.9＋0.0020.04NSDWitzigetal.BLOOD97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例23Bexxar（百克沙）學(xué)名：Tositumaomab2003年FDA批準(zhǔn)上市I131標(biāo)記的抗CD20鼠源單抗靶點(diǎn)：CD20抗原適應(yīng)癥：小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者25坎帕斯（Campath）學(xué)名：Alemtuzumab2001年5月FDA批準(zhǔn)上市人源性抗CD52的單克隆抗體靶點(diǎn)：CD52抗原適應(yīng)癥：B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病26赫賽汀腫瘤細(xì)胞膜HER2分子受體應(yīng)用于Her2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌440mg/瓶，初次負(fù)荷量4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為2mg/kg。一線單藥治療IHC3＋病人的有效率達(dá)35％，有效者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為18.1個(gè)月，中位生存期達(dá)24.4個(gè)月。與紫杉醇或者多西紫杉醇聯(lián)用，有效率較單用化療提高將近1倍29CRYSTAL研究:

研究設(shè)計(jì)分層因素:

種族ECOGPS患者群：隨即分組的患者n=1217安全性評(píng)價(jià)人群n=1202ITT人群:n=1198 FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly

+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

隨機(jī)EGFR表達(dá)的mCRC2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.400030CRYSTAL研究:

獨(dú)立評(píng)估的有效率p-value*=0.0038FOLFIRI%Cetuximab+FOLFIRI%CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR95%CI38.7[34.8-42.8]46.9[42.9-51.0]DCR**85.584.3*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test**DCR:疾病控制率

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000CRYSTAL研究:PFS

Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.400032CRYSTAL研究亞組分析:

僅有肝轉(zhuǎn)移者的PFS

Progression-freesurvivaltime(months)02468101214161820PFSestimate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab+FOLFIRI,n=122FOLFIRI,n=134HR=0.637;95%CI=[0.432-0.941]Stratifiedlog-rankp-value=0.0239.2mo11.4moSubjectsatriskFOLFIRIalone1341159368361863741Cetuximab+FOLFIRI12210084745126156211

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.400033CRYSTAL研究亞組分析

:

西妥昔單抗組根據(jù)皮膚反應(yīng)分級(jí)的PFS皮膚反應(yīng)grade0or1,n=244*未觀察到4級(jí)皮膚反應(yīng)0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-freesurvivaltime(months)1.000.750.500.250.00PFSestimate皮膚反應(yīng)grade2,n=243皮膚反應(yīng)grade3*,n=11211.3mo5.4mo9.4mo

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.400034NCICCTGCO.17EGFR檢測(cè)(IHC)*Cetuximab400mg/m2IVweek1then250mg/m2IVweekly疾病進(jìn)展或毒性不可耐受分層:

中心

ECOGPS(0or1vs.2)REGISTER隨機(jī)分組1:1Cetuximab*+BSCBSCalone所有推薦的治療均失敗或不能耐受Abstract#40022007ASCOannualmeeting

35CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210ProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCICCTGCO.17:總生存(OS)

HR0.77(95%CI=0.64–0.92)Stratifiedlogrankp-value=0.0046研究組中位生存期(months)95%CICetuximab+BSC6.15.4–6.7BSCalone4.64.2–4.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

36NCICCTGCO.17研究:PFS

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionProgression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS03691215

HR0.68(95%CI=0.57–0.80)Stratifiedlogrankp-value<0.0001研究組中位PFS(months)95%CICetuximab+BSC1.91.8–2.1BSCalone1.81.8–1.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

37NCICCTGCO.17研究:總有效率Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)PartialResponse19(6.6)*0StableDisease84(29.3)*29(10.2)*ProgressiveDisease133(46.3)155(54.4)NotevaluableforResponse35(12.2)98(34.4)Unknown16(5.6)3(1.1)ObjectiveResponseRate(ORR)(95%CI)6.6%*(4.0,10.2)0%DiseaseControlRate35.9%10.2%*4CetuximabpatientswithPRand6withSD,and2BSCpatientswithSDwerestillactiveatdatacut-offandnotincluded(censored)indataabovefor“best”responseDJonkeretalAACR2007Abstract#40022007ASCOannualmeeting

38西妥昔單抗（愛(ài)必妥）頭頸部鱗癌BONNER研究（III期）

：西妥昔單抗聯(lián)合放療用于局部晚期頭頸部鱗癌的中位局部控制時(shí)間和中位生存期（24.4個(gè)月和49.0個(gè)月）均顯著高于單純放療（14.9個(gè)月和29.3個(gè)月）；39BONNER研究－局部疾病控制率月愛(ài)必妥＋放療

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放療(n=213)14.924.4風(fēng)險(xiǎn)比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–57840BONNER研究－總生存期愛(ài)必妥+放療

(n=211)總生存率(%)100806040200010203040506070月放療(n=211)29.349.0風(fēng)險(xiǎn)比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–57841西妥昔單抗（愛(ài)必妥）頭頸部鱗癌：

EXTREME研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的中位生存期顯著高于單純化療（10.1個(gè)月vs.7.4個(gè)月）目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)。4210.1mo7.4moEXTREME研究愛(ài)必妥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的治療ProgressunderplatinumOctober15,1998Post-treatmentwith1cycleofERBITUX+platinumNovember9,1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:1204–121344西妥昔單抗（愛(ài)必妥）非小細(xì)胞肺癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究顯示，在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有延長(zhǎng)生存和提高有效率的趨勢(shì)，III期臨床研究正在進(jìn)行中。45研究設(shè)計(jì)(1)A組(n=65)西妥昔單抗(400/250mg/m2weekly)+吉西他賓1250mg/m2,d1,8順鉑75mg/m2,d1,Q3w或吉西他賓1250mg/m2,d1,8

卡鉑AUC5,d1,Q3wB組(n=66)吉西他賓1250mg/m2,d1,8順鉑75mg/m2,d1,Q3w或吉西他賓1250mg/m2,d1,8

卡鉑AUC5,d1,Q3wNo

treatmentCetuximab1:1隨機(jī)分組PD或毒性不可耐受最多6個(gè)周期的化療2007.ASCO.AbstractNo.753946研究結(jié)果(1)西妥昔單抗+吉西他賓/鉑類N=65吉西他賓/鉑類N=66ORR,%27.718.2SD,%47.756.1疾病控制率,%75.474.2中位療效持續(xù)時(shí)間(月)5.094.90中位PFS(月)5.094.21中位OS(月)11.999.262007.ASCO.AbstractNo.753947西妥昔單抗+順鉑+長(zhǎng)春瑞濱用于NSCLC研究設(shè)計(jì)Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:愛(ài)必妥首劑initial400mg/m2

靜脈滴注2h之后250mg/m2

每周靜脈滴注1h順鉑80mg/m2d1Q3w長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1&8Q3wn=43EGFR表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者n=861:1隨機(jī)分組順鉑80mg/m2d1Q3w長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1&8Q3wn=4348西妥昔單抗+順鉑+長(zhǎng)春瑞濱

用于NSCLC一線治療有效Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:療效CTalone%(n=43)ERBITUX+CT%(n=43)ConfirmedCR/PR2835Stabledisease4049Diseasecontrol6784MedianPFS4.2months4.8monthsMedianoverallsurvival7.0months8.3months49西妥昔單抗+順鉑+長(zhǎng)春瑞濱用于NSCLC皮膚反應(yīng)與療效的關(guān)系Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:Patientsresponding(%)Skinreactions50西妥昔單抗（愛(ài)必妥）胃癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于胃癌的II期臨床研究顯示，在FUFOX或者FOLFIRI化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有提高有效率的趨勢(shì)51研究設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移性胃或食道連接處腺癌患者

既往未接受過(guò)化療n=52西妥昔單抗：

首劑400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX：

奧沙利鉑50mg/m2,靜脈滴注；

FA200mg/m2,靜脈滴注；

5-Fu2000mg/m2,持續(xù)靜脈滴注24小時(shí);d1,8,15,22;qd362007.ASCO.AbstractNo.452652研究結(jié)果患者(n=52)CR,n(%)4(8.7)PR,n(%)26(56.5)SD,n(%)8(17.4)PD,n(%)8(17.4)ORR,n(%)comfirmedresponses(RECIST)30(65.2)18(39.1)aDiseasestabilizationrate,n(%)38(74.5)a:許多患者在2個(gè)周期的治療后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治療MedianTTP(months)7.6MedianOS(months)9.52007.ASCO.AbstractNo.452653亞組分析——EGFR不能預(yù)測(cè)療效EGFR與預(yù)后EGFR(+)EGFR(-)ORR54.2%76.5%Diseasestabilization79.2%82.4%TTP7.0個(gè)月9.4個(gè)月OS8.1個(gè)月9.9個(gè)月2007.ASCO.AbstractNo.452654研究結(jié)論－聯(lián)合FUFOX西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX毒性可預(yù)期，是一種可行的治療方案。西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX用于胃癌一線治療療效顯著，總有效率超過(guò)50％，中位TTP達(dá)7.6個(gè)月。EGFR的表達(dá)(IHC)與療效無(wú)相關(guān)性。2007.ASCO.AbstractNo.452655研究設(shè)計(jì)不能手術(shù)的晚期胃或食道連接處(GEJ)腺癌患者

既往未接受過(guò)化療年齡≥18歲，KPS評(píng)分≥70％

n=38愛(ài)必妥：首劑400mg/m2，之后每周250mg/m2FOLFIRI：伊立替康180mg/m2,靜脈滴注,d1；

FA100mg/m2,靜脈滴注,d1；

5-Fu400mg/m2,靜脈推注,d1，

600mg/m2,持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)

d1,2主要終點(diǎn)：有效率

次要終點(diǎn)：毒性、中位生存期和TTP

“Annalsofoncology”2006.1256研究結(jié)果CR4(11.8％)PR11(32.4％)SD16(47.1％)PD3(8.8％)RRa44.2％TTP(月)8預(yù)計(jì)中位生存期(月)b16“Annalsofoncology”

2006.1257結(jié)論-聯(lián)合FOLFIRI西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一線治療療效確切

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI耐受性良好“Annalsofoncology”2006.1258小分子酪氨酸激酶抑制劑59DNAModeofactionofEGFRinhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibody60甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）該藥物直接抑制c-Kit、Bcr-Abl、PDGFR用于一線不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者100mg/粒，GIST不能手術(shù)的患者（B2222Ⅲ期臨床試驗(yàn)）:單藥口服使用,400mgQd,治療效果不佳時(shí)可加大劑量到600mgQd用至病情進(jìn)展。療效:58個(gè)月，總生存率達(dá)到84%GIST手術(shù)切除患者(Z9001Ⅲ期臨床試驗(yàn)):400mgQd,用藥1年。療效:有效預(yù)防97%的患者2年內(nèi)不復(fù)發(fā)61吉非替尼（易瑞沙）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細(xì)胞肺癌,療效不低于二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案多西他賽250mg/粒，單藥使用250mg/天,總有效率27%,女性的有效率為35.3%，男性有效率20.9%，疾病控制率54.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間97天，中位生存期10個(gè)月，1年生存期44%亞洲腺癌非吸煙女性患者為優(yōu)勢(shì)人群62Gefitinib二線非劣性試驗(yàn)NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.

Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;

Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.63SummaryofKeyConclusionsGefinitibnotinferiortodocetaxelinoverallsurvivaloutcomeforpatientswithadvanced/metastaticorrecurrentnon-small-celllungcancer(NSCLC)Nosignificantdifferenceinoverallsurvival(OS)betweengroupsAdverseeventsasexpectedGefitinibproducedsomequalityoflifemeasureNihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.

Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;

Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.64厄洛替尼(特羅凱)表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細(xì)胞肺癌;局部晚期或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者中推薦和吉西他濱合用作為一線治療150mg/粒非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日,疾病控制率45%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期2.2個(gè)月，中位生存期6.7個(gè)月,亞洲人群疾病控制率76%晚期胰腺癌的推薦劑量為100mg/日,聯(lián)合吉西他濱疾病控制率57.5%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期3.81個(gè)月，中位生存期6.4個(gè)月65索拉非尼(多吉美)多激酶多靶點(diǎn)抑制劑。靶點(diǎn)：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，F(xiàn)LT3。不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌,原發(fā)性肝癌200mg/片，400mgbid晚期腎癌患者臨床獲益率84%，76%的患者顯示腫瘤縮??；無(wú)疾病進(jìn)展生存期相對(duì)安慰劑顯著延長(zhǎng)（24周對(duì)12周），總體生存期延長(zhǎng)（17.8月對(duì)14.3月）66So