無痛消化道內鏡麻醉藥物的選用綜述,麻醉學論文摘要：消化道內鏡檢查是消化道疾病診療的主要手段之一，對早期篩查胃癌及結直腸癌等消化道腫瘤有著重要的臨床意義。消化內鏡檢查對患者配合度需求較高，非無痛消化道內鏡診療時操作刺激強、患者本身應激保衛(wèi)反響大、胃腸道刺激性蠕動劇烈，不僅增大診療難度及誤診率，嚴重者還可能誘發(fā)患者心肺系統(tǒng)并發(fā)癥。隨著醫(yī)療技術的進步和舒適化診療概念的提出，在麻醉鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛后施行消化道內鏡診療極大的提高了醫(yī)患滿意度，顯著提高檢查的準確率，且能緩解消化道內鏡治療給患者所帶來的身體不適和心理陰影，甚至降低檢查后不良反響發(fā)生率。當前，國內外無痛消化道內鏡診療麻醉用藥方式及管理方式各有不同，怎樣更好的在舒適平穩(wěn)的狀態(tài)下有效地完成消化道內鏡檢查始終是臨床關注的重點。本文就無痛消化道內鏡麻醉藥物選擇的最新研究進展進行綜述，以期為門診無痛消化道內鏡的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛提供更好的參考。本文關鍵詞語:消化道內鏡;丙泊酚;瑞馬唑侖;芬太尼;Abstract：Gastrointestinalendoscopyisoneofthemainmethodsofdiagnosisandtreatmentofgastrointestinaldiseases,andhasimportantclinicalsignificanceforearlyscreeningofgastrointestinaltumorssuchasgastriccancerandcolorectalcancer.Duringtraditionalgastrointestinalendoscopy,endoscopehasastrongstimulatingeffectonpatients,meanwhile,patientshaveastrongstressprotectionresponseandthegastrointestinaltractisviolent.Itnotonlyincreasesthedifficultyoftheexaminationandtherateofmisdiagnosis,itmayalsoinducecomplicationsofthepatientscardiopulmonarysystem.Withthedevelopmentofmedicaltechnologyandtheconceptofcomfortablemedicaltreatment,performinggastrointestinalendoscopyafteranesthesiagreatlyimprovesthesatisfactionofdoctorsandpatients,andalsosignificantlyimprovestheaccuracyofexaminations.Mostimportantly,itcanrelievethepatientsphysicaldiscomfortandtension,andreducetheincidenceofadversereactions.Atpresent,theanestheticadministrationandmanagementmodesofpainlessgastrointestinalendoscopyaredifferentathomeandabroad.Howtoperformasafeandeffectivegastrointestinalendoscopyisalwaysamajorconcerninclinicalpractice.Thisarticlereviewsthelatestresearchprogressofthenewdruganddrugcombinationsofexistingsedativesforpainlessgastrointestinalendoscopy,inordertoprovidenewoptionsforanesthesiaandsedationinpainlessgastrointestinalendoscopy.Keyword：gastrointestinalendoscopy;propofol;remimazolam;fentanyl;近年來，消化道癌癥的發(fā)生率和致死率逐年升高[1],消化道內鏡下組織病理活檢是早期篩查胃癌及結直腸癌的金標準。傳統(tǒng)非無痛消化內鏡檢查治療時，患者常因惡心、嘔吐等反響不能很好的配合內鏡醫(yī)生的操作，導致患者診療時間延長、檢查準確度降低，且重復檢查意愿較低。隨著麻醉藥物應用于消化道內鏡檢查中，患者在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下能夠高度配合內鏡醫(yī)生的操作，提高疾病診斷準確率，同時提高患者的舒適度、減少術后不良反響，具有更高層次的患者滿意度及重復檢查意愿。當前各國根據詳細情況和政策，用于胃腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛性麻醉藥物和麻醉管理方式也各有不同。苯二氮類藥物小劑量鎮(zhèn)靜深度缺乏，大劑量清醒緩慢；α2-腎上腺受體沖動劑右美托咪定具有一定鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，但極易喚醒；阿片類藥物有明確的鎮(zhèn)痛作用但無鎮(zhèn)靜作用。以上鎮(zhèn)靜藥物的有效劑量范圍在患者中差異很大，甚至會出現相對應的各種并發(fā)癥，單一上述藥物很難到達消化道內鏡檢查要求，聯(lián)合用藥方案為當前無痛消化道內鏡檢查的主流手段。臨床研究一直致力于尋找更安全有效的替代方式，將來瑞馬唑侖等類似新型鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的面世或許能帶來改革[2],本文就當前使用較多的無痛胃腸鏡鎮(zhèn)靜藥物及聯(lián)合用藥方案進行綜述。1、麻醉藥物使用現在狀況1.1、丙泊酚丙泊酚是當前應用最廣泛的超短效鎮(zhèn)靜藥，能快速穿過血腦屏障，起效、清醒迅速，獨特的藥代動力學使得其成為當下多數消化內鏡的首選鎮(zhèn)靜藥物[3]。但其對心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)均有較明顯的抑制作用[4],且影響程度與用藥劑量呈正相關，劑量越大血壓下降和呼吸抑制程度越大，在既往有高血壓病史的患者中降壓作用更為明顯，當前暫無針對性的拮抗劑[5]。其藥代動力學參數還隨著患者的體質量、性別及年齡等因素變化，所以臨床建議老年患者或并發(fā)癥較多的高危人群視情況減少使用劑量。丙泊酚注射時患者注射痛發(fā)生率較高，甚至有發(fā)生急性靜脈炎的風險，當前發(fā)生機制尚未明確；其單獨使用鎮(zhèn)痛缺乏會引起患者煩躁及體動，影響內鏡醫(yī)生操作，對內鏡醫(yī)生熟練程度要求較高。且治療窗口狹窄，可能需要反復追加藥物，藥物劑量過大時可出現心率減慢，血壓下降等循環(huán)控制不佳的情況。近年已有研究[5]開發(fā)出新型的丙泊酚衍生物—環(huán)泊酚，與丙泊酚同屬于短效GABAA受體調節(jié)劑，作用機制類似，Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗結果顯示比傳統(tǒng)丙泊酚更適用于短小診療操作的鎮(zhèn)靜。其起效迅速，同一鎮(zhèn)靜深度下僅需丙泊酚劑量的1/4,注射痛發(fā)生率僅為傳統(tǒng)丙泊酚的1/10,呼吸及循環(huán)系統(tǒng)抑制發(fā)生率低，恢復更快、患者滿意度更高層次[6],上市后應用前景廣泛。1.2、阿片類藥物阿片類藥物指自然生成的、半合成的通過與阿片受體結合產生效應的一類藥物，是當前最有效的鎮(zhèn)痛藥物，有4種類型的受體在包括μ受體(MOR)、κ受體(KOR)、δ受體(DOR)、FQ受體(ORL1)存在于人體脊髓、外周神經、胃腸細胞上，不同的受體產生不同的效應，不同的阿片類藥物的效果取決于其作用的受體，除了鎮(zhèn)痛作用外，也有不同的不良反響。臨床上代表藥物有芬太尼類(芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼)、羥考酮、納布啡等，用于無痛胃腸鏡可提高麻醉的鎮(zhèn)痛效果，聯(lián)合丙泊酚使用時能夠顯著緩解丙泊酚注射引起的注射痛。1.2.1、芬太尼家族藥物、芬太尼屬于短效阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效果強，使用安全范圍劑量對呼吸循環(huán)系統(tǒng)無影響，使用后血流動力學較穩(wěn)定，靜脈注射后約1min起效，可維持30～60min,起效時間短、代謝速度較快[7],廣泛用于無痛消化內鏡檢查。、阿芬太尼屬于超短效阿片類藥物，單次靜脈注射后30s起效，1.4min到達峰值，維持時間約15min,治療指數約為芬太尼的4倍，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的15倍[7]。主要經肝臟多種CYP3A酶代謝，代謝產物均無藥理活性。阿芬太尼已在英國上市多年，講明書顯示其可用于小兒鎮(zhèn)痛、與鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合用于門診麻醉及機械通氣全麻誘導。大量臨床研究結果顯示其用于全麻誘導時，不易誘發(fā)嗆咳，呼吸循環(huán)抑制及術后并發(fā)癥發(fā)生率低，可提高圍術期安全性[8]。其起效快、代謝快、鎮(zhèn)痛作用強的藥理特點尤其適用門診消化道內鏡等短小手術。但國外使用經歷體驗未必適用于所有人種，阿芬太尼的應用前景還需大量臨床研究，探尋求索最佳劑量及使用方式方法。、舒芬太尼舒芬太尼也是臨床常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，是當前鎮(zhèn)痛效果最強的一種高選擇性μ阿片受體沖動劑，去除半衰期短(2min)脂溶性高，不會明顯蓄積在體內。給藥后起效迅速、維持時間長，其引起的呼吸抑制主要通過沖動腦干呼吸中樞μ2受體，產生劑量依靠性呼吸抑制，鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的5～10倍。舒芬太尼復合丙泊酚誘導能到達良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，與芬太尼相比擬，舒芬太尼擁有更好的鎮(zhèn)痛效果，血流動力學更穩(wěn)定，安全性更高層次[9]。、瑞芬太尼是一種新型的超短效μ-阿片受體沖動劑，藥理學特性具有獨特的優(yōu)勢，注射后可迅速被非特異性酯酶水解，不經肝、腎代謝，起效迅速，去除快，長時間輸注無蓄積效應[10],廣泛應用于全身麻醉及無痛消化內鏡，具有很高的安全性，停藥后鎮(zhèn)痛作用很快消失，與芬太尼相比，瑞芬太尼的麻醉起效更快，術后清醒時間更短[11]。但其有明顯的心血管及呼吸抑制，雖可通過減慢注射速度而減少循環(huán)、呼吸系統(tǒng)抑制的發(fā)生，但門診無痛胃腸鏡等手術室外麻醉由于患者多為非住院，診療前無完好的檢查結果，加上手術室外設施條件、人員配置等原因存在更高層次的麻醉風險，臨床上較少將其用于無痛胃腸鏡等短小檢查。1.2.2、羥考酮羥考酮是強效半合成阿片類藥物，沖動μ受體和κ受體，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳等作用，對內臟性疼痛鎮(zhèn)痛效果強于其他阿片類藥物，起效快，不良反響少，呼吸抑制及成癮性均較其他阿片類藥物少[12]。研究表示清楚[13]羥考酮用于無痛消化內鏡檢查中，可獲得與其他阿片類藥物同樣的效果，且呼吸抑制、術后不良反響的發(fā)生率明顯降低，患者滿意度較高。1.2.3、納布啡納布啡是新型阿片受體沖動拮抗藥，適用于各種疼痛治療，主要對κ受體起完全沖動作用，鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當，納布啡還對μ受體具有部分拮抗作用，進而降低其呼吸抑制和藥物依靠的發(fā)生率，甚至可拮抗μ受體相關的副作用，與其他阿片類藥物用于無痛消化內鏡的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果相當，且對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的影響較小、清醒時間更短[14],更合適門診無痛消化內鏡等短時間手術。1.3、右美托咪定右美托咪定是一種鎮(zhèn)靜催眠藥物，一種選擇性α2腎上腺素受體沖動劑，具有獨特的藥代動力學，其作用類似于可樂定，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮等作用[15]。在全身麻醉誘導時，可抑制氣管插管反響，且具有優(yōu)異的血流動力學特征，因當前還未明確其最佳負荷量，在無痛消化內鏡等短小手術中應用較少。有研究報道[10]大多數消化內鏡檢查時間較短不超過10min,而右美托咪定誘導及恢復時間均較長，即便聯(lián)合其他麻醉藥物使用，也很難將其用于消化內鏡檢查或治療[16]。1.4、苯二氮類1.4.1、咪達唑侖咪達唑侖是一種短效苯二氮類藥物，作用于中樞的GABA受體，具有快速鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥及強效順行性遺忘等作用。靜脈注射后1～2mim起效，效果持續(xù)15～80min,可使患者保持自主呼吸和部分意識。在丙泊酚廣泛使用前，咪達唑侖是無痛消化內鏡檢查的首選麻醉藥物。隨著各類新型鎮(zhèn)靜藥物面世，由于其可引起呼吸抑制、恢復時間過長[17],單獨使用并不適用與消化內鏡檢查等短小手術而逐步減少其在無痛消化道內鏡中的應用。與丙泊酚相比，使用咪達唑侖患者滿意度較低，但研究表示清楚[18],在兒童患者進行消化內鏡檢查前，口服咪達唑侖能夠增加兒童的配合度，固然鎮(zhèn)靜效果可能沒有使用丙泊酚好，但能夠降低靜脈麻醉藥物的劑量，還具有明顯的安全優(yōu)勢。1.4.2、瑞馬唑侖瑞馬唑侖是新型的苯二氮類麻醉藥物，屬于超短效鎮(zhèn)靜、麻醉藥物，與咪達唑侖一樣通過加強含有γ亞基的GABAα受體的活性而發(fā)揮作用，使得通道開放、增加氯離子內流，引起神經細胞膜超極化進而抑制神經元活動引發(fā)鎮(zhèn)靜和麻醉誘導的作用。苯磺酸瑞馬唑侖消除半衰期短、不依靠于細胞P450酶代謝，瑞馬唑侖起效快，代謝快，且代謝產物無活性，藥物之間的互相作用較弱[10,19]。研究表示清楚[4,20],在用于無痛胃腸鏡檢查的患者Ⅱa期臨床試驗中，其起效時間與咪達唑侖類似，恢復時更短。但瑞馬唑侖也存在呼吸暫停的問題，盡管能夠為無痛消化內鏡提供安全有效的鎮(zhèn)靜，但能否能成為丙泊酚的替代品，還需要更多的研究驗證。1.5、氧化亞氮除靜脈注射藥物外，氧化亞氮(N2O)可以用于消化道內鏡的麻醉。N2O是一種較安全有效的吸入性鎮(zhèn)痛藥物，無色、味甜、無刺激性氣味、化學性質穩(wěn)定，通過抑制中樞神經系統(tǒng)興奮性神經膠質的釋放和神經沖動的傳導，進而產生藥理作用，對呼吸和肝、腎功能無明顯影響。鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果好、不良反響較少，起效快(30～50s),停止吸入后經肺泡排除，代謝迅速[21]。研究表示清楚[22],無痛胃鏡中使用N2O與靜脈麻醉的對照研究中，吸入N2O組術中血流動力學更為平穩(wěn)、不良反響少、恢復時間短。近年N2O吸入麻醉在消化道內鏡檢查中的應用逐步被關注，N2O吸入麻醉可明顯緩解患者緊張焦慮的情緒，患者始終保持清醒狀態(tài)，配合度較高，清醒時間、離院時間均明顯縮短[22]。但相關研究[23]指出N2O對不同個體的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效力不同，主要受年齡、性別的影響，少數患者在吸入理想劑量的N2O時無明顯麻醉效應。徐勝浩等[24]研究發(fā)現，N2O用于無痛胃鏡檢查中可能是引起患者出現惡心、干嘔等咽部刺激反響的原因，且醫(yī)生及患者滿意度均低于丙泊酚鎮(zhèn)靜組，患者再次檢查意愿降低。當前國內外未完全明確N2O的作用機制，影響N2O的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果及不良反響發(fā)生的因素還需更多的研究進一步驗證。2、麻醉藥物聯(lián)合應用臨床上為提高臨床用藥安全性，同時發(fā)揮各種藥物的優(yōu)勢，將各種麻醉藥物聯(lián)合使用，該方式能夠減少某一種麻醉藥物靜脈單獨使用劑量，到達降低并發(fā)癥發(fā)生率及提升鎮(zhèn)靜效果和清醒速度的目的。美國胃腸內鏡學會(ASGE)發(fā)布的2021版胃腸內鏡檢查的鎮(zhèn)靜和麻醉指南中推薦鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜聯(lián)合用藥，可使患者到達輕中度鎮(zhèn)靜并知足檢查需要[25]。2.1、丙泊酚聯(lián)合阿片類藥物丙泊酚起效快、術后清醒快，常在短時間到達較深的鎮(zhèn)靜程度。但其作為麻醉藥鎮(zhèn)痛作用不理想，患者在消化內鏡檢查中常由于鎮(zhèn)痛缺乏引起體動，且術后疼痛也較明顯，單獨使用時靜脈注射藥物劑量較大。臨床應用丙泊酚鎮(zhèn)靜常出現各種心肺并發(fā)癥，如低血壓、心律失常、呼吸抑制、缺氧，且隨著用藥劑量增加而增加。當前臨床上大多將丙泊酚配伍阿片類藥物使用，加強鎮(zhèn)痛效果，減少丙泊酚的用量以減少劑量過大引起的不良反響。小劑量芬太尼聯(lián)合丙泊酚在檢查中可緩解患者痛苦同時降低術后不良反響發(fā)生率，麻醉效果好且不良反響少。但是聯(lián)合阿片類藥物進行麻醉也有一些副作用，如呼吸抑制、心率降低，與單獨使用丙泊酚麻醉比擬，術后清醒時間更長。劉智文[26]研究表示清楚丙泊酚聯(lián)合鹽酸納布啡用于無痛胃鏡檢查中，效果優(yōu)于丙泊酚聯(lián)合其他阿片類藥物，且呼吸抑制等不良反響更少，應得到廣泛關注。當前我們國家多家醫(yī)院正在進行阿芬太尼復合鎮(zhèn)靜藥物應用于消化道內鏡的劑量探尋求索及不同藥物組合的臨床試驗，有望為門診消化道內鏡等短小手術的麻醉提供新選擇，同時也應當關注未知的不良反響，保障患者生命安全。對進行無痛胃腸鏡檢查的患者，聯(lián)合阿片類藥物進行麻醉，顯著提升了檢查質量及麻醉效果。2.2、丙泊酚聯(lián)合利多卡因利多卡因是酰胺類中效局麻藥，麻醉效能穩(wěn)定、作用持久、起效快、浸透力強，安全性較高。臨床上常用于局部麻醉、治療室性心律失常國內外已有研究報道，靜脈注射利多卡因后再注射丙泊酚，可有效緩解丙泊酚引起的注射痛，合并使用止血帶可延長利多卡因在外周靜脈的停留時間，鎮(zhèn)痛效果更佳，同時也能減少丙泊酚的用量。研究表示清楚[27]在動物實驗中，利多卡因還能夠減少內臟疼痛及腹痛。在腸鏡檢查中，利多卡因還增加了人體對CO2的同期反響[23]。Foster等[28]研究發(fā)如今丙泊酚聯(lián)合氯胺酮的結腸鏡鎮(zhèn)靜經過中，參加1.5mg/kg的利多卡因與同等劑量的生理鹽水比擬，在不影響麻醉效果、內鏡醫(yī)生工作的前提下，利多卡因能夠減少50%的丙泊酚用量，進而到達輔助用藥減少并發(fā)癥的目的，同時還改善了結腸鏡檢查后的疼痛及疲憊感。2.3、丙泊酚聯(lián)合其他藥物氯胺酮是傳統(tǒng)的靜脈麻醉藥，通過抑制興奮神經到達麻醉效果，但在使用中會出現幻覺、煩躁等不良反響，當前臨床應用逐步減少，消化內鏡檢查中能夠將丙泊酚配伍氯胺酮使用，以提升麻醉效果、減少不良反響，對患者的血壓和心率影響較小。依托咪酯是一種短效非巴比妥類靜脈麻醉藥，是咪唑類衍生物，臨床常用的為脂肪乳劑，其起效快，對呼吸系統(tǒng)無明顯的抑制作用，對循環(huán)系統(tǒng)的影響較輕[29]。但其對腎上腺皮質功能有抑制作用，注射時肌陣攣發(fā)生率高。臨床上將依托咪酯與丙泊酚聯(lián)合應用于無痛消化內鏡檢查麻醉，有效減少了不良反響及術后認知功能障礙的發(fā)生率，縮短了手術時間、麻醉后清醒時間，術中血流動力學穩(wěn)定，注射痛及肌陣攣發(fā)生率均降低，發(fā)揮了各自的優(yōu)勢。3、瞻望與小結當前臨床上已較少使用單一藥物完成消化內鏡的麻醉，聯(lián)合用藥可有效發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物作用優(yōu)勢，維持術中患者生命體征穩(wěn)定，減少單一靜脈藥物劑量而減少各種不良反響，在保證安全、有效的鎮(zhèn)靜的前提下，還可改善術后恢復情況及術后疼痛、疲憊感，獲得較高的患者滿意度[28]。除此之外，一些新型短效麻醉藥物，如丙泊酚衍生物—環(huán)泊酚臨床試驗結果顯示與丙泊酚相比，環(huán)泊酚術后恢復更快、患者滿意度更高層次、注射痛發(fā)生率明顯降低[5];新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖在當前的臨床試驗中也表現不良反響少，同時具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛足夠，起效迅速、恢復快等眾多優(yōu)勢[30]。有望用于無痛消化內鏡提供一種全新、安全有效的的麻醉方式，可能是將來醫(yī)藥領域發(fā)展的新趨勢，為麻醉及內鏡醫(yī)生、患者帶來更大的受益之處。以下為參考文獻[1]ROSENBAUMMW,GONZALEZRS.Targetedtherapyforuppergastrointestinaltractcancer.currentandfutureprospects[J].Histopathology,2021,78(1):148-161.0D01:10.1111/his.14244.[2]DOIM,MORITAK,TAKEDAJ,etal.Eficacyandsafetyofremimazolamversuspropofolforgeneralanesthesia:amulticenter,single-blind,randomizedparallel-group,phaseIb/皿trial[J].JAnesth,2020,34:543-553.DOI:10.1007/00540-020-02788-6.[3]LINYJ,WANGYC,HUANGHH,etal.Target-controlledpropofolinfusionwithorwithoutbispectralindexmonitoringofsedationduringadvancedgastrointestinalendoscopy[J].JGastroenterolHepatol,2020,35(7):1189-1195.DOl:10.111/gh.14943.[4]BEHRENSA,KREUZMAYRA,MANNERH.etal.Acutesedation-associatedcomplicationsinGIendoscopy(ProSed2Study)resultsfromtheprospectivemulticentreelectronicregistryofsedation-associatedcomplications[J]Gut,202268(3):445--452.DOl:10.1136/gutjn1-2021-311037.[5]TOSHIHIRON,HIDEKAZUS.Propofolforgastrointestinalendoscopy[J].UnitedEuropeanGastroenterolJ,2021,6(6):801-805.DOI:10.1177/2050640618767594.[6]BIANYC,ZHANGH,MAS,etal.Massbalance,pharmacokineticsandpharmacodynamicsofintravenousHSK3486,anovelanaesthetic,administeredtohealthysubjects[J].BrJClinPharmacol,2021.,87(1):93-105,DOI:10.111/1p.14363.[7]BARKERM,DIXONAA,CAMPOROTAL.etal.Sedationwithalfentanilversusfentany|inpatientsreceivingextracorporealmembraneoxygenation:outcomesfromasingle-centreretrospectivestudy[J].Perfusion,2020,352):104-109.D01:10.1177/0267659119858037.[8]帥訓軍,艾登斌,曹璽等效劑量阿芬太尼與芬太尼在全麻誘導時誘發(fā)咳嗽的比照研究[J].中國臨床藥理學與治療,2020,17(11):1279-1282DOl:103969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