藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥風(fēng)藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥1主要內(nèi)容概述鼻黏膜給藥肺部給藥小結(jié)主要內(nèi)容2第一節(jié)：概述1.1概述人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物，如鼻腔黏膜、口腔黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥新途徑之一。1985年美國新澤西洲羅杰大學(xué)出版了專題討論會資料，證明鼻腔給藥系統(tǒng)在臨床治療上和藥動學(xué)上具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，是行之有效，很有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥系統(tǒng)。第一節(jié)：概述1.1概述3在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。中國古代西藏就有把檀香木和蘆薈提取物吸入鼻腔止吐的記載北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛在印度醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中鼻腔治療也是早已被人們認(rèn)識的一種治療途徑，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知.在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔41.2經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體在結(jié)構(gòu)上是不可分割的,在功能上是相互為用的,在病機(jī)上是相互影響的。鼻是人體的官竅之一,位于頭面正中,與肺密切相關(guān);鼻又位于頭面部,而“頭為諸陽之會”;鼻與全身經(jīng)脈相通,即“鼻通十二經(jīng)脈和五臟六腑”。因此,通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)和調(diào)整作用,鼻腔給藥可治療全身病證。1.2經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體在結(jié)構(gòu)上是不可分割5現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),可以用流動鑲嵌模型解釋。藥物可以有兩種方式穿過黏膜:一是通過黏膜中的脂質(zhì)載體通道;二是通過水溶性細(xì)胞間隙。鼻黏膜表面積很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小區(qū)域外,均為具有纖毛上皮的黏膜,大大增加了藥物吸收的有效表面積。人體鼻黏膜總吸收面積約150cm2,鼻黏膜下有豐富的毛細(xì)血管、靜脈竇、動靜脈吻合支以及淋巴網(wǎng)絡(luò)。因此使血管與組織之間容易進(jìn)行體液及物質(zhì)交換,藥物吸收后可直接進(jìn)入體循環(huán)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),可以用流動鑲嵌模62.1鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)(1)無胃腸道降解作用;(2)無肝臟首過效應(yīng);(3)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán),可達(dá)到全身治療的目的;(4)藥物吸收迅速,給藥后起效時(shí)間快,生物利用度高,某些藥物經(jīng)鼻給藥的生物利用度接近100%,大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來提高;(5)一些胃腸道難以吸收的藥物經(jīng)鼻給藥效果較好;(6)可避免長期皮下注射引起局部組織過敏、變性或壞死;(7)給藥方便,易于被患者接受。第二節(jié)：鼻黏膜給藥2.1鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)(1)無胃腸道降解作用;第二節(jié)：鼻72.2鼻黏膜給藥的影響因素2.2鼻黏膜給藥的影響因素81生理因素

(1)鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一層黏液,稱為“黏液氈”,黏液氈由于纖毛運(yùn)動、自身牽引力及吞咽動作,使其不斷向下向后移動至鼻咽部。黏液氈約每10min更新一次,這將影響到藥物在鼻腔中的滯留情況。(2)pH值:正常成人鼻腔的pH值范圍在6.6～7.1之間,這是藥物經(jīng)鼻給藥的限制條件之一。1生理因素9(3)酶:鼻腔分泌物中有許多酶存在,參與藥物的代謝,鼻腔中的NADPH2細(xì)胞色素P2450酶的含量較肝臟高3～4倍,能產(chǎn)生一種“偽首過效應(yīng)”。(4)結(jié)構(gòu):鼻黏膜的厚度、脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)也是影響鼻黏膜吸收的重要因素。(5)其他疾病:當(dāng)感冒等疾病影響到鼻黏膜的生理功能時(shí),鼻黏膜纖毛的清除功能也會受到影響,進(jìn)而影響到藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間和吸收情況.(3)酶:鼻腔分泌物中有許多酶存在,參與藥物的代謝,鼻腔中102藥物的理化性質(zhì)和劑型方面：藥物分子量藥物的pKa油水分配系數(shù)溶液PH藥物的濃度和黏度劑型方面2藥物的理化性質(zhì)和劑型方面：藥物分子量11藥物分子量藥物分子量的大小與其鼻內(nèi)的吸收程度有著密切的關(guān)系,通常分子量小于1000的化合物鼻腔給藥后,生物利用度較高,但在有吸收促進(jìn)劑存在的情況下,藥物的分子量大于6000,也能獲得較好的吸收。多肽類藥物通過鼻腔途徑的吸收機(jī)理目前尚未闡明,許多藥物的生物利用度與分子量有密切關(guān)系(表1)藥物分子量藥物分子量的大小與其鼻內(nèi)的吸收程度有著密切的關(guān)系,12分子量的影響注：-●-：4-氧-4氫-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190；-□-：對氨基馬尿酸，Mr：194；-〇-：色氨酸鈉，Mr：512；-

-：胰島素，Mr：5200；-◆-：葡聚糖，Mr：70000分子量的影響注：-●-：4-氧-4氫-1-苯并吡喃-2-羧酸13藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥課件14藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。藥物在鼻黏膜內(nèi)的擴(kuò)散很大程度上受到藥物解離度的影響,分子在非離解pH條件下吸收最好,部分解離時(shí)吸收較好,如果完全解離后,吸收最差。藥物非解離部分的多少,取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH。藥物的pKa值藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。藥物的p15脂溶性大的藥物容易吸收。鼻黏膜與大多數(shù)生物膜一樣,具有“脂質(zhì)篩”特性脂溶性大的藥物容易通過,并且藥物的油(辛醇)-水分配系數(shù)與其吸收率常數(shù)之間存在良好的線性關(guān)系。油-水分配系數(shù)脂溶性大的藥物容易吸收。油-水分配系數(shù)16溶液的pH正常人的鼻腔分泌液pH值為5.5~6.5，鼻用制劑的pH值不超過7.0。生長激素經(jīng)大鼠鼻腔給藥后溶液的pH和滲透壓對血藥濃度的影響，見圖溶液的pH17溶液pH對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲）（-〇-：pH=5；-●-：pH=6；-

-：pH=7）溶液pH對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲）18藥物的濃度和制劑的粘度多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增大,少數(shù)藥物例外。增加藥物溶液的粘度，可以降低鼻纖毛清除率，提高生物利用度。藥物的濃度和制劑的粘度多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增192.3鼻黏膜給藥的劑型滴鼻劑鼻腔給藥的最簡單的一種劑型

氣霧劑最常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥

噴霧劑噴出的霧滴較細(xì)，在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高

粉劑藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入鼻腔給藥的一種劑型

凝膠增加藥物在鼻腔的保留時(shí)間、提高生物利用度的目的

微球微粒和毫微粒脂質(zhì)體提高生物利用度乳劑其他陽離子樹脂

2.3鼻黏膜給藥的劑型滴鼻劑鼻腔給藥的最簡單的一種劑型氣霧20劑型的改變能夠影響藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間以及藥物與鼻黏膜的接觸程度，從而改變藥物的鼻黏膜吸收.鼻腔給藥的常用劑型有滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、粉末劑和微球制劑。滴鼻劑的制備方法簡單，成本低，是常用的鼻用制劑之一。但由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間僅有15﹣30min，因此在一定程度上影響了藥物的吸收和療效。噴霧劑給藥后，藥物的分散均勻并以微小的液滴與鼻黏膜接觸；藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間延長，藥物的吸收比較完全。微球制劑是目前研究最多的鼻用劑型，它有很強(qiáng)的生物黏附性，藥物在鼻腔部位的滯留時(shí)間可延長至4h。此外，微球劑還能保護(hù)藥物不受酶的代謝，因此，在很大程度上提高了藥物的生物利用度。劑型的改變能夠影響藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間以及藥物與鼻黏膜的接212.4吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑可以促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻吸收,常見的有:合成的表面活性劑、膽酸鈉類、環(huán)糊精類、脂肪酸類、磷脂類、環(huán)形肽類等。吸收促進(jìn)劑對鼻纖毛有一定的毒性,有的損傷甚至是不可恢復(fù)的,因此要求人們使用對鼻纖毛毒性小的吸收促進(jìn)劑,并且在制劑研究時(shí)考察其對鼻纖毛擺動頻率及鼻黏膜上皮生理結(jié)構(gòu)的影響。2.4吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑可以促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻吸收,常見的有:22

類別舉例膽酸鹽

表面活性劑螯合劑脂肪酸磷脂類甘草酸衍生物梭鏈孢酸衍生物O-酰基肉堿環(huán)糊精陽離子化合物膽酸鈉（C）、牛黃膽酸鈉（TC）、甘氨膽酸鈉（GC）、脫氧膽酸鈉（DC）、牛黃脫氧膽酸鈉（TDC）、甘氨脫氧膽酸鈉（GDC）；聚氧乙烯月桂醇醚（BL-9）、皂角苷；乙二胺四乙酸鈉（EDTA）、水楊酸鹽、枸櫞酸鹽、膠原N-乙酰衍生物；油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、單油酸甘油酯；溶血卵磷脂（LPC）、棕櫚酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂；甘草酸鈉、甘草酸二鉀、碳烯氧代二鈉鹽；牛黃二氫甾酸霉素鈉（STDHF）、二氫甾酸霉素鈉；辛?；鈮A、月桂?；鈮A、月桂?；鈮A；α、β、γ-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精（DM-β-CYD）；殼聚糖（Chitosan）、氯化十六烷基吡啶（CPLP）、聚左旋精氨酸（Poly-L-Arg）類別舉例膽酸鹽膽酸鈉23吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制降低粘膜層粘度，提高粘膜的通透性抑制藥物作用部位的蛋白酶水解的作用與鼻粘膜的相結(jié)合，改變粘膜的結(jié)構(gòu)改變鼻粘膜的電位和阻抗，增加細(xì)胞間的通透性加速鼻粘膜處血流速度，提高膜兩側(cè)藥物的濃度梯度吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制降低粘膜層粘度，提高粘膜的通透性241.膽酸鹽及其衍生物

作用的機(jī)制：在鼻粘膜的上皮細(xì)胞中形成暫時(shí)性的親水性的跨細(xì)胞膜通道；與多肽類藥物結(jié)構(gòu)中正電荷的殘基形成離子對，使得分子具有一定的脂溶性；螯合細(xì)胞間隙中的Ca2+，產(chǎn)生細(xì)胞間隙通道；降低制劑和鼻腔粘液層的粘度；抑制藥物作用部位的蛋白酶的水解1.膽酸鹽及其衍生物作用的機(jī)制：25膽酸鹽作為胰島素鼻腔

給藥的人體試驗(yàn)結(jié)果

胰島素制劑吸收促進(jìn)劑絕對生物利用度(%)受試人群噴霧劑滴鼻劑噴霧劑噴霧劑1%DC1%GC4%GC1%STDHF2012~12.567.511.4健康志愿者II型糖尿病人健康志愿者健康志愿者膽酸鹽作為胰島素鼻腔

給藥的人體試驗(yàn)結(jié)果

胰島素制劑吸收促進(jìn)262.環(huán)糊精

β-環(huán)糊精的褪黑激素鼻腔給藥圖10-8.褪黑激素鼻腔和口服給藥后的血藥濃度－時(shí)間比較（－○－：0.2mg+0.75%β-CYD，鼻腔；－●―：0.4mg+0.75%β-CYD，鼻腔；―*－：2.5mg,口服）2.環(huán)糊精β-環(huán)糊精的褪黑激素鼻腔給藥27二甲基-β-CYD對纖毛運(yùn)動頻率的影響

二甲基-β-CYD對纖毛運(yùn)動頻率的影響

283.殼聚糖

具有良好的生物粘附性能，殼聚糖是一種陽離子聚合物，結(jié)構(gòu)中的氨基可以與細(xì)胞膜中的陰離子成分結(jié)合，形成一條細(xì)胞旁路通道。3.殼聚糖具有良好的生物粘附性能，殼聚糖是一種陽292.5粉霧劑定義：一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置以微粉形式給藥后進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。按藥用部位不同，分：經(jīng)鼻用粉霧劑

口腔肺吸入粉霧劑2.5粉霧劑定義：一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置以微30粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的不足，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的一種新劑型，其使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少。粉霧劑的最大優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)，病人的吸氣氣流是粉末進(jìn)入體內(nèi)的唯一動力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用，而氣霧劑吸入給藥時(shí)，即使經(jīng)過指導(dǎo)，也約有30％的病人不能正確使用。粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的不足，綜合粉體工學(xué)31粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點(diǎn)：無胃腸道降解作用，無肝臟首過效應(yīng)，藥物吸收迅速，給藥后起效快。大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來高，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險(xiǎn)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼32鼻用粉霧劑是一個(gè)具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬?。它采用生物粘附技術(shù)，將主藥與生物粘附物質(zhì)制成含藥微球，經(jīng)特殊的裝置將藥物釋放至鼻腔內(nèi)，微球吸水膨脹，粘附于鼻粘膜上，可長時(shí)間釋放藥物，提高生物利用度。鼻用粉霧劑上市品種很少，僅在80代初期，英國和日本曾開發(fā)了鼻用粉末噴霧裝置（Taissi），用于色甘酸鈉和偏頭痛藥物雙氫麥角胺的鼻腔噴入給藥，可能是由于給藥裝置的缺陷，該產(chǎn)品一直未能擴(kuò)大其應(yīng)用。90年代中期，世界著名的藥用噴霧泵生產(chǎn)廠--德國的Pfeiffer公司和法國的Valios公司，均開發(fā)成功鼻用單劑量粉末吸入裝置，裝置簡單、可靠，易于使用，但至目前為止，采用上述裝置進(jìn)行鼻內(nèi)給藥的產(chǎn)品尚未上市。

鼻用粉霧劑是一個(gè)具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬?。它采用生物粘附技術(shù)33粉霧劑的研究關(guān)鍵能否到達(dá)肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵?？扇苄缘乃幬锟赡芎芸毂环谓M織溶解，不溶性的藥物就難于吸收，會被肺部纖毛排出，此外還要求到肺泡的藥品沒有刺激性，保證對病人的安全，且即使多劑量給藥也無潛在性損傷。粉霧劑的研究關(guān)鍵能否到達(dá)肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵?？扇苄缘?4粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住，小于0．5微米粒徑到肺泡后還容易回吐出來，因此1～5微米是肺泡應(yīng)用的最合適的粒徑。此外還要粉體拋松，溶解性好，與氣管表面沒有靜電，堆密度小，形態(tài)為球型，不能為針狀結(jié)晶，休止角小于3度，這樣的粉體學(xué)特征構(gòu)造是粉霧劑的最合適選擇。

粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住，小于0．5微米粒徑到肺泡35影響粉霧劑療效的因素1.粉霧劑劑本身的因素粒子的初速度粒徑粒度分布形態(tài)初速度越大粒子慣性撞擊咽喉部的概率越大，在咽喉部的截留越多細(xì)的藥物粒子易于向肺泡分布由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，大粒子易被截留在口腔及上呼吸道一般認(rèn)為球形的粒子較好，也有發(fā)現(xiàn)細(xì)長的粒子更易在肺部被截留影響粉霧劑療效的因素1.粉霧劑劑本身的因素粒子的初速度初速度362.肺部的生理、狀病理狀態(tài)肺本身對外來的異物有防御功能：藥物進(jìn)入肺泡部位后，一部分藥物由于咳嗽被清除，一部分藥物被吞噬入淋巴系統(tǒng)，一部分藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)，一部分藥物被酶代謝激活或失活，一部分藥物留在肺泡中肺部存在大量的酶，對給入肺部的藥物有代謝作用。影響粉霧劑療效的因素2.肺部的生理、狀病理狀態(tài)肺本身對外來的異物有防御功能：影響37粉霧劑處方設(shè)計(jì)粉霧劑的處方組成：主藥載體潤滑劑分散劑等粉霧劑處方設(shè)計(jì)粉霧劑的處方組成：主藥38粉霧劑處方設(shè)計(jì)主藥：主藥粒子的粒徑很大程度上影響所制備粉霧劑的療效一般認(rèn)為理想的藥物粒徑為0．5～7μm大于此范圍的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi)，而更小的粒子則易隨呼吸呼出粉霧劑處方設(shè)計(jì)主藥：主藥粒子的粒徑很大程度上影響所制備粉霧劑39粉霧劑處方設(shè)計(jì)載體：載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶性物質(zhì)，載體的最佳粒徑為70～100μm。常見的載體有：乳糖\葡萄糖\木糖醇\阿拉伯膠等，其中乳糖用的較多。當(dāng)藥物劑量很少時(shí)，載體還起著稀釋劑的作用粉霧劑處方設(shè)計(jì)載體：載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶性40粉霧劑處方設(shè)計(jì)碾磨粉碎法：超臨界分散技術(shù):冷凍干燥技術(shù)：球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大，多數(shù)藥物流動性不好；粉碎工藝溶解分散效果較好，但成本較高；粉體的形狀不好且容易附著目前來看，噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法粉霧劑處方設(shè)計(jì)碾磨粉碎法：球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大41

近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展，除粉末吸入裝置日益增多外，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物及基因藥物發(fā)展，并有多種復(fù)方粉霧劑上市，有望在將來大展身手。

422.6經(jīng)鼻給藥的研究方法1鼻粘膜透過性研究如用透皮吸收類似的方法測得滲透系數(shù)Pm[11]。2藥物在鼻粘膜的分配系數(shù)將離體鼻粘膜碎片與藥物(氫化可的松、黃體酮)于等滲磷酸鹽緩沖液(pH=8,36°C)混合4h,測得藥物在鼻粘膜分配系數(shù),以絕對生物利用度對鼻粘膜分配系數(shù)作圖,結(jié)果兩者有較好的相關(guān)性(r=0.995)。2.6經(jīng)鼻給藥的研究方法1鼻粘膜透過性研究如用透皮吸收433藥物對鼻粘膜纖毛毒性研究(1)離體法:可用蛙和蟾蜍上腭的新鮮粘膜進(jìn)行。以生理氯化鈉溶液作為對照,以對照塊作為100,實(shí)驗(yàn)塊纖毛的運(yùn)動持續(xù)時(shí)間相對于對照塊的百分率即可求出。(2)在體法:即對活體動物進(jìn)行纖毛毒性研究。3藥物對鼻粘膜纖毛毒性研究444藥物吸收研究其他方法除人體生物利用度研究外,還有(1)動物在體吸收研究:將大鼠麻醉后于食管開一小口,由此插入一小管直通后鼻部。封閉鼻腭通道,以防藥液流失。將實(shí)驗(yàn)藥物溶液以一定速度流入鼻腔并向?qū)嶒?yàn)池循環(huán)。藥液的實(shí)驗(yàn)池中濃度下降即為被吸收的藥物量。(2)標(biāo)記藥物吸收研究:可用碘標(biāo)記藥物進(jìn)行人體滴鼻藥物吸收研究,利用γ照相技術(shù),可獲得藥物從人體鼻粘膜所吸收的整個(gè)過程。4藥物吸收研究其他方法除人體生物利用度研究外,還有455藥物吸收測定方法

(1)化學(xué)法:直接測定粘膜給藥后體液中不同時(shí)間的藥物含量,通常是血中藥物濃度。此法適用于體液中藥物達(dá)到一定量且具有一定穩(wěn)定性,能夠用化學(xué)法檢測出來。(2)剩余量法:測定不同給藥時(shí)間后制劑中的剩余量,與標(biāo)示量之差則為被吸收的量。此法適用于藥物吸收量小,血藥濃度低,而無適宜的檢測方法時(shí)。(3)生理效應(yīng)法:根據(jù)給藥后產(chǎn)生的生理反應(yīng)(血壓升高、降低等)來判斷藥物的釋放與吸收。(4)放射性示蹤測定法:利用放射性標(biāo)記的示蹤物質(zhì)來評定藥物的釋放與吸收。此法靈敏度高,檢測限低,可用于痕量物質(zhì)檢測,但存在藥物的標(biāo)記操作復(fù)雜,不便在一般實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。5藥物吸收測定方法462.7鼻腔用藥新劑型微球:

微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時(shí)間，所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。常用的微球種類有：

生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶脹，藥物分子可以擴(kuò)散進(jìn)入DSM骨架.葡聚糖微球：載藥過程也是通過葡聚糖微球吸水后溶脹，藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入微球的骨架中的。圖是載藥尼古丁的葡聚糖制備過程.2.7鼻腔用藥新劑型微球:微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停47脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度減少藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性持續(xù)釋放包封的藥物，具有緩釋的效果具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)染效率，如用于脂質(zhì)體－DNA疫苗的鼻黏膜免疫。脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：48第三節(jié)：肺部給藥3.1依據(jù)肺腔具有很大的吸收面積，且有豐富的毛細(xì)血管，又沒有消化酶對藥物的破壞，因此是一個(gè)很好的給藥部位。另外，肺腔本身是一個(gè)開放性的器官，與注射劑相比，肺腔給藥制劑不如注射劑要求高，成本相對低。因此，肺腔給藥一直是眾多藥學(xué)研究人員所關(guān)注的給藥途徑。第三節(jié)：肺部給藥3.1依據(jù)493.2肺部給藥新劑型1干粉吸入劑(粉霧劑)

干粉吸入劑(DryPowderInhala-tions,DPI)是當(dāng)前給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)之一[1],DPI無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道,可達(dá)到肺部定位給藥。肺吸入給藥的限制是其吸收和有效的重現(xiàn)性問題,以及長期給藥可能帶來的臨床副作用。選擇合適的給藥裝置是解決肺部給藥的關(guān)鍵。隨著藥物微粉化技術(shù)和給藥裝置的不斷進(jìn)步,干粉吸入劑的類型和數(shù)量不斷增多.3.2肺部給藥新劑型1干粉吸入劑(粉霧劑)502微球制劑最近,生物可降解的聚合物微球作為肺部控釋給藥載體得到了廣泛關(guān)注。氣化微球在肺內(nèi)的沉積使起全身作用的藥物能夠緩慢釋放,并且避免了藥物被酶水解。通過改變制備工藝參數(shù),如大小、形態(tài)、孔隙率等可以得到滿足一定要求的微球制劑,由于肺的形態(tài),要使藥物在肺內(nèi)有效沉積,應(yīng)該控制粒子大小約為2～3μm.2微球制劑513固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparti-cales,SLN作為肺部藥物傳輸系統(tǒng)尚未得到充分開發(fā)但肺部中藥物從SLN中的釋放具有諸多優(yōu)點(diǎn),如可控制釋藥、長釋放時(shí)間;與聚合物納米粒相比,SLN降解速度快;同時(shí)SLN耐受性好,易被肺部巨噬細(xì)胞攝取,可用于治療單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病[9]。因此SLN肺部給藥系統(tǒng)將是一個(gè)有待開發(fā)的領(lǐng)域。3固體脂質(zhì)納米粒524脂質(zhì)體

脂質(zhì)體主要由卵磷脂組成,而磷脂是肺泡表面活性劑的重要成分,因此脂質(zhì)體特別適合用于肺內(nèi)控釋給藥,是目前研究較多的肺內(nèi)給藥系統(tǒng)。研究表明,將藥物包入脂質(zhì)體可延長藥物在肺部的滯留時(shí)間,副反應(yīng)發(fā)生率低,耐受性好,安全性高。近年來,許多藥物用脂質(zhì)體作為肺部給藥載體,包括抗癌藥、肽類、酶類、基因、抗哮喘藥和抗過敏藥等4脂質(zhì)體53脂質(zhì)體肺部給藥將藥物包裹入脂質(zhì)體后肺部給藥,不僅能有效地減少藥物對呼吸道和肺部的刺激性和毒性,增加藥物療效,并可使藥物通過磷脂雙分子層緩控釋放,克服了以往氣霧劑吸收快,必須頻繁給藥的弊病.除阿米卡星、三氮唑核苷等小分子藥物外,脂質(zhì)體還是胰島素、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、基因等大分子攜帶入體內(nèi)的有效載體,尤其是在基因工程上的運(yùn)用,為其肺部給藥開拓了更為廣闊的前景.隨著研究的進(jìn)一步深入,作用機(jī)制的進(jìn)一步證實(shí),脂質(zhì)體肺部給藥在臨床上將獲得越來越廣泛的應(yīng)用.脂質(zhì)體肺部給藥將藥物包裹入脂質(zhì)體后肺部給藥,不僅能有效地減少54脂質(zhì)體肺部給藥的方式及其穩(wěn)定性藥物肺部給藥,一般認(rèn)為,肺內(nèi)沉積量是反映藥物能否有效地發(fā)揮藥效的重要指標(biāo),而進(jìn)入呼吸道的藥物顆粒的大小及形狀則是影響肺內(nèi)沉積量的重要因素.直徑1～5μm的顆粒易到達(dá)呼吸道深部,小于015μm的微粒會隨氣流被呼出體外,大于8μm的顆粒只能沉積于呼吸道.這就要求氣霧劑噴出的藥粒有適當(dāng)?shù)牧椒秶?以便有效地到達(dá)作用部位.脂質(zhì)體肺部給藥同樣也面臨這一問題.脂質(zhì)體肺部給藥的方式及其穩(wěn)定性藥物肺部給藥,一般認(rèn)為,肺內(nèi)沉551直接制備脂質(zhì)體氣霧劑給藥Farr試用磷脂乙醇液或磷脂-氯氟碳(phospholipid2chlorofluorocarbon)混合液置于加壓容器中,直接噴霧制備脂質(zhì)體氣霧劑,發(fā)現(xiàn)這種制備方法對水溶性藥物(如沙丁胺醇)的包合性很差,而且制得氣霧劑的噴出粒徑較難控制,大多數(shù)粒徑比較大,不能進(jìn)入呼吸道深部.1直接制備脂質(zhì)體氣霧劑給藥562吸入脂質(zhì)體凍干粉末吸入脂質(zhì)體凍干粉末主要是采用加入冰點(diǎn)保護(hù)劑冷凍干燥和噴霧干燥進(jìn)行脂質(zhì)體分散體的脫水,這樣就解決了脂質(zhì)體的長期儲存穩(wěn)定性問題.采用噴霧干燥工藝獲得的脂質(zhì)體干粉粒徑較小,可適用于呼吸道給藥.2吸入脂質(zhì)體凍干粉末573脂質(zhì)體混懸液霧化給藥脂質(zhì)體肺部給藥研究最多的是脂質(zhì)體混懸液通過噴霧器(nebuliser)霧化后肺部給藥.脂質(zhì)體在霧化過程中的穩(wěn)定性是脂質(zhì)體氣霧劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo).脂質(zhì)體粒徑是影響其穩(wěn)定性的又一個(gè)重要因素3脂質(zhì)體混懸液霧化給藥583.3常見肺部粉霧劑及動態(tài)定量吸入氣霧劑（MeteredDoseInhaler，MDI）定量吸入氣霧劑BricanylTurbuhaler每瓶含200次劑量3.3常見肺部粉霧劑及動態(tài)定量吸入氣霧劑（MeteredD59霧化吸入劑BuventolEasyhaler每瓶含200次劑量霧化吸入劑60可溶性干粉吸入劑可溶性干粉吸入劑61小結(jié)呼吸道給藥顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，有取代注射給藥的趨勢，在未來的發(fā)展中，有很大的潛力。我們期待更多的研究和產(chǎn)品問世。經(jīng)鼻腔透過血腦屏障（BBB）的方法為一種全新的給藥途徑,正逐漸被證實(shí),并有可能成為臨床上治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效途徑之一。努力提高藥物的生物利用度、使得給藥合理化、規(guī)范化、公式化,使經(jīng)鼻給藥真正廣泛地應(yīng)用于臨床,這是我們今后研究的主要方向。小結(jié)呼吸道給藥顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，有取代注射給藥的趨勢，在未來62鼻腔給藥可產(chǎn)生局部作用和全身作用,可替代肽類和蛋白類藥物的靜注給藥。目前主要的研究是如何提高鼻腔給藥后藥物實(shí)際吸收劑量的重現(xiàn)性,及選擇理想的高效、低副作用的吸收促進(jìn)劑。鼻腔粘膜免疫也引起了人們的興趣,因?yàn)樵摻o藥方式可降低疫苗免疫的成本,同時(shí)可避免目前注射免疫的許多副作用。從保護(hù)鼻粘膜的角度考慮,應(yīng)選擇間歇用藥、治療指數(shù)較大的藥物。國外現(xiàn)已有8種起全身作用的鼻用制劑(表3)鼻腔給藥可產(chǎn)生局部作用和全身作用,可替代肽類和蛋白類藥物的靜63Thankyou!Thankyou!64藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥風(fēng)藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥65主要內(nèi)容概述鼻黏膜給藥肺部給藥小結(jié)主要內(nèi)容66第一節(jié)：概述1.1概述人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物，如鼻腔黏膜、口腔黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥新途徑之一。1985年美國新澤西洲羅杰大學(xué)出版了專題討論會資料，證明鼻腔給藥系統(tǒng)在臨床治療上和藥動學(xué)上具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，是行之有效，很有發(fā)展?jié)摿Φ慕o藥系統(tǒng)。第一節(jié)：概述1.1概述67在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。中國古代西藏就有把檀香木和蘆薈提取物吸入鼻腔止吐的記載北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛在印度醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中鼻腔治療也是早已被人們認(rèn)識的一種治療途徑，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知.在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔681.2經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體在結(jié)構(gòu)上是不可分割的,在功能上是相互為用的,在病機(jī)上是相互影響的。鼻是人體的官竅之一,位于頭面正中,與肺密切相關(guān);鼻又位于頭面部,而“頭為諸陽之會”;鼻與全身經(jīng)脈相通,即“鼻通十二經(jīng)脈和五臟六腑”。因此,通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)和調(diào)整作用,鼻腔給藥可治療全身病證。1.2經(jīng)鼻給藥的理論依據(jù)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體在結(jié)構(gòu)上是不可分割69現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),可以用流動鑲嵌模型解釋。藥物可以有兩種方式穿過黏膜:一是通過黏膜中的脂質(zhì)載體通道;二是通過水溶性細(xì)胞間隙。鼻黏膜表面積很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小區(qū)域外,均為具有纖毛上皮的黏膜,大大增加了藥物吸收的有效表面積。人體鼻黏膜總吸收面積約150cm2,鼻黏膜下有豐富的毛細(xì)血管、靜脈竇、動靜脈吻合支以及淋巴網(wǎng)絡(luò)。因此使血管與組織之間容易進(jìn)行體液及物質(zhì)交換,藥物吸收后可直接進(jìn)入體循環(huán)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),可以用流動鑲嵌模702.1鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)(1)無胃腸道降解作用;(2)無肝臟首過效應(yīng);(3)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán),可達(dá)到全身治療的目的;(4)藥物吸收迅速,給藥后起效時(shí)間快,生物利用度高,某些藥物經(jīng)鼻給藥的生物利用度接近100%,大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來提高;(5)一些胃腸道難以吸收的藥物經(jīng)鼻給藥效果較好;(6)可避免長期皮下注射引起局部組織過敏、變性或壞死;(7)給藥方便,易于被患者接受。第二節(jié)：鼻黏膜給藥2.1鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)(1)無胃腸道降解作用;第二節(jié)：鼻712.2鼻黏膜給藥的影響因素2.2鼻黏膜給藥的影響因素721生理因素

(1)鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一層黏液,稱為“黏液氈”,黏液氈由于纖毛運(yùn)動、自身牽引力及吞咽動作,使其不斷向下向后移動至鼻咽部。黏液氈約每10min更新一次,這將影響到藥物在鼻腔中的滯留情況。(2)pH值:正常成人鼻腔的pH值范圍在6.6～7.1之間,這是藥物經(jīng)鼻給藥的限制條件之一。1生理因素73(3)酶:鼻腔分泌物中有許多酶存在,參與藥物的代謝,鼻腔中的NADPH2細(xì)胞色素P2450酶的含量較肝臟高3～4倍,能產(chǎn)生一種“偽首過效應(yīng)”。(4)結(jié)構(gòu):鼻黏膜的厚度、脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)也是影響鼻黏膜吸收的重要因素。(5)其他疾病:當(dāng)感冒等疾病影響到鼻黏膜的生理功能時(shí),鼻黏膜纖毛的清除功能也會受到影響,進(jìn)而影響到藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間和吸收情況.(3)酶:鼻腔分泌物中有許多酶存在,參與藥物的代謝,鼻腔中742藥物的理化性質(zhì)和劑型方面：藥物分子量藥物的pKa油水分配系數(shù)溶液PH藥物的濃度和黏度劑型方面2藥物的理化性質(zhì)和劑型方面：藥物分子量75藥物分子量藥物分子量的大小與其鼻內(nèi)的吸收程度有著密切的關(guān)系,通常分子量小于1000的化合物鼻腔給藥后,生物利用度較高,但在有吸收促進(jìn)劑存在的情況下,藥物的分子量大于6000,也能獲得較好的吸收。多肽類藥物通過鼻腔途徑的吸收機(jī)理目前尚未闡明,許多藥物的生物利用度與分子量有密切關(guān)系(表1)藥物分子量藥物分子量的大小與其鼻內(nèi)的吸收程度有著密切的關(guān)系,76分子量的影響注：-●-：4-氧-4氫-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190；-□-：對氨基馬尿酸，Mr：194；-〇-：色氨酸鈉，Mr：512；-

-：胰島素，Mr：5200；-◆-：葡聚糖，Mr：70000分子量的影響注：-●-：4-氧-4氫-1-苯并吡喃-2-羧酸77藥物新劑型和新技術(shù)呼吸道給藥課件78藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。藥物在鼻黏膜內(nèi)的擴(kuò)散很大程度上受到藥物解離度的影響,分子在非離解pH條件下吸收最好,部分解離時(shí)吸收較好,如果完全解離后,吸收最差。藥物非解離部分的多少,取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH。藥物的pKa值藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。藥物的p79脂溶性大的藥物容易吸收。鼻黏膜與大多數(shù)生物膜一樣,具有“脂質(zhì)篩”特性脂溶性大的藥物容易通過,并且藥物的油(辛醇)-水分配系數(shù)與其吸收率常數(shù)之間存在良好的線性關(guān)系。油-水分配系數(shù)脂溶性大的藥物容易吸收。油-水分配系數(shù)80溶液的pH正常人的鼻腔分泌液pH值為5.5~6.5，鼻用制劑的pH值不超過7.0。生長激素經(jīng)大鼠鼻腔給藥后溶液的pH和滲透壓對血藥濃度的影響，見圖溶液的pH81溶液pH對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲）（-〇-：pH=5；-●-：pH=6；-

-：pH=7）溶液pH對大鼠鼻腔吸收生長激素后的血藥濃度影響（均為等滲）82藥物的濃度和制劑的粘度多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增大,少數(shù)藥物例外。增加藥物溶液的粘度，可以降低鼻纖毛清除率，提高生物利用度。藥物的濃度和制劑的粘度多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增832.3鼻黏膜給藥的劑型滴鼻劑鼻腔給藥的最簡單的一種劑型

氣霧劑最常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥

噴霧劑噴出的霧滴較細(xì)，在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高

粉劑藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入鼻腔給藥的一種劑型

凝膠增加藥物在鼻腔的保留時(shí)間、提高生物利用度的目的

微球微粒和毫微粒脂質(zhì)體提高生物利用度乳劑其他陽離子樹脂

2.3鼻黏膜給藥的劑型滴鼻劑鼻腔給藥的最簡單的一種劑型氣霧84劑型的改變能夠影響藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間以及藥物與鼻黏膜的接觸程度，從而改變藥物的鼻黏膜吸收.鼻腔給藥的常用劑型有滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、粉末劑和微球制劑。滴鼻劑的制備方法簡單，成本低，是常用的鼻用制劑之一。但由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間僅有15﹣30min，因此在一定程度上影響了藥物的吸收和療效。噴霧劑給藥后，藥物的分散均勻并以微小的液滴與鼻黏膜接觸；藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間延長，藥物的吸收比較完全。微球制劑是目前研究最多的鼻用劑型，它有很強(qiáng)的生物黏附性，藥物在鼻腔部位的滯留時(shí)間可延長至4h。此外，微球劑還能保護(hù)藥物不受酶的代謝，因此，在很大程度上提高了藥物的生物利用度。劑型的改變能夠影響藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間以及藥物與鼻黏膜的接852.4吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑可以促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻吸收,常見的有:合成的表面活性劑、膽酸鈉類、環(huán)糊精類、脂肪酸類、磷脂類、環(huán)形肽類等。吸收促進(jìn)劑對鼻纖毛有一定的毒性,有的損傷甚至是不可恢復(fù)的,因此要求人們使用對鼻纖毛毒性小的吸收促進(jìn)劑,并且在制劑研究時(shí)考察其對鼻纖毛擺動頻率及鼻黏膜上皮生理結(jié)構(gòu)的影響。2.4吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑可以促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻吸收,常見的有:86

類別舉例膽酸鹽

表面活性劑螯合劑脂肪酸磷脂類甘草酸衍生物梭鏈孢酸衍生物O-酰基肉堿環(huán)糊精陽離子化合物膽酸鈉（C）、牛黃膽酸鈉（TC）、甘氨膽酸鈉（GC）、脫氧膽酸鈉（DC）、牛黃脫氧膽酸鈉（TDC）、甘氨脫氧膽酸鈉（GDC）；聚氧乙烯月桂醇醚（BL-9）、皂角苷；乙二胺四乙酸鈉（EDTA）、水楊酸鹽、枸櫞酸鹽、膠原N-乙酰衍生物；油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、單油酸甘油酯；溶血卵磷脂（LPC）、棕櫚酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂；甘草酸鈉、甘草酸二鉀、碳烯氧代二鈉鹽；牛黃二氫甾酸霉素鈉（STDHF）、二氫甾酸霉素鈉；辛?；鈮A、月桂?；鈮A、月桂?；鈮A；α、β、γ-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精（DM-β-CYD）；殼聚糖（Chitosan）、氯化十六烷基吡啶（CPLP）、聚左旋精氨酸（Poly-L-Arg）類別舉例膽酸鹽膽酸鈉87吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制降低粘膜層粘度，提高粘膜的通透性抑制藥物作用部位的蛋白酶水解的作用與鼻粘膜的相結(jié)合，改變粘膜的結(jié)構(gòu)改變鼻粘膜的電位和阻抗，增加細(xì)胞間的通透性加速鼻粘膜處血流速度，提高膜兩側(cè)藥物的濃度梯度吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制降低粘膜層粘度，提高粘膜的通透性881.膽酸鹽及其衍生物

作用的機(jī)制：在鼻粘膜的上皮細(xì)胞中形成暫時(shí)性的親水性的跨細(xì)胞膜通道；與多肽類藥物結(jié)構(gòu)中正電荷的殘基形成離子對，使得分子具有一定的脂溶性；螯合細(xì)胞間隙中的Ca2+，產(chǎn)生細(xì)胞間隙通道；降低制劑和鼻腔粘液層的粘度；抑制藥物作用部位的蛋白酶的水解1.膽酸鹽及其衍生物作用的機(jī)制：89膽酸鹽作為胰島素鼻腔

給藥的人體試驗(yàn)結(jié)果

胰島素制劑吸收促進(jìn)劑絕對生物利用度(%)受試人群噴霧劑滴鼻劑噴霧劑噴霧劑1%DC1%GC4%GC1%STDHF2012~12.567.511.4健康志愿者II型糖尿病人健康志愿者健康志愿者膽酸鹽作為胰島素鼻腔

給藥的人體試驗(yàn)結(jié)果

胰島素制劑吸收促進(jìn)902.環(huán)糊精

β-環(huán)糊精的褪黑激素鼻腔給藥圖10-8.褪黑激素鼻腔和口服給藥后的血藥濃度－時(shí)間比較（－○－：0.2mg+0.75%β-CYD，鼻腔；－●―：0.4mg+0.75%β-CYD，鼻腔；―*－：2.5mg,口服）2.環(huán)糊精β-環(huán)糊精的褪黑激素鼻腔給藥91二甲基-β-CYD對纖毛運(yùn)動頻率的影響

二甲基-β-CYD對纖毛運(yùn)動頻率的影響

923.殼聚糖

具有良好的生物粘附性能，殼聚糖是一種陽離子聚合物，結(jié)構(gòu)中的氨基可以與細(xì)胞膜中的陰離子成分結(jié)合，形成一條細(xì)胞旁路通道。3.殼聚糖具有良好的生物粘附性能，殼聚糖是一種陽932.5粉霧劑定義：一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置以微粉形式給藥后進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。按藥用部位不同，分：經(jīng)鼻用粉霧劑

口腔肺吸入粉霧劑2.5粉霧劑定義：一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置以微94粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的不足，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的一種新劑型，其使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少。粉霧劑的最大優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)，病人的吸氣氣流是粉末進(jìn)入體內(nèi)的唯一動力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用，而氣霧劑吸入給藥時(shí)，即使經(jīng)過指導(dǎo)，也約有30％的病人不能正確使用。粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的不足，綜合粉體工學(xué)95粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，具有以下一些特點(diǎn)：無胃腸道降解作用，無肝臟首過效應(yīng)，藥物吸收迅速，給藥后起效快。大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來高，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險(xiǎn)藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼96鼻用粉霧劑是一個(gè)具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬?。它采用生物粘附技術(shù)，將主藥與生物粘附物質(zhì)制成含藥微球，經(jīng)特殊的裝置將藥物釋放至鼻腔內(nèi)，微球吸水膨脹，粘附于鼻粘膜上，可長時(shí)間釋放藥物，提高生物利用度。鼻用粉霧劑上市品種很少，僅在80代初期，英國和日本曾開發(fā)了鼻用粉末噴霧裝置（Taissi），用于色甘酸鈉和偏頭痛藥物雙氫麥角胺的鼻腔噴入給藥，可能是由于給藥裝置的缺陷，該產(chǎn)品一直未能擴(kuò)大其應(yīng)用。90年代中期，世界著名的藥用噴霧泵生產(chǎn)廠--德國的Pfeiffer公司和法國的Valios公司，均開發(fā)成功鼻用單劑量粉末吸入裝置，裝置簡單、可靠，易于使用，但至目前為止，采用上述裝置進(jìn)行鼻內(nèi)給藥的產(chǎn)品尚未上市。

鼻用粉霧劑是一個(gè)具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聞┬?。它采用生物粘附技術(shù)97粉霧劑的研究關(guān)鍵能否到達(dá)肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵。可溶性的藥物可能很快被肺組織溶解，不溶性的藥物就難于吸收，會被肺部纖毛排出，此外還要求到肺泡的藥品沒有刺激性，保證對病人的安全，且即使多劑量給藥也無潛在性損傷。粉霧劑的研究關(guān)鍵能否到達(dá)肺泡是粉霧劑開發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵?？扇苄缘?8粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住，小于0．5微米粒徑到肺泡后還容易回吐出來，因此1～5微米是肺泡應(yīng)用的最合適的粒徑。此外還要粉體拋松，溶解性好，與氣管表面沒有靜電，堆密度小，形態(tài)為球型，不能為針狀結(jié)晶，休止角小于3度，這樣的粉體學(xué)特征構(gòu)造是粉霧劑的最合適選擇。

粒徑大于8微米就會被上呼吸道截留住，小于0．5微米粒徑到肺泡99影響粉霧劑療效的因素1.粉霧劑劑本身的因素粒子的初速度粒徑粒度分布形態(tài)初速度越大粒子慣性撞擊咽喉部的概率越大，在咽喉部的截留越多細(xì)的藥物粒子易于向肺泡分布由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，大粒子易被截留在口腔及上呼吸道一般認(rèn)為球形的粒子較好，也有發(fā)現(xiàn)細(xì)長的粒子更易在肺部被截留影響粉霧劑療效的因素1.粉霧劑劑本身的因素粒子的初速度初速度1002.肺部的生理、狀病理狀態(tài)肺本身對外來的異物有防御功能：藥物進(jìn)入肺泡部位后，一部分藥物由于咳嗽被清除，一部分藥物被吞噬入淋巴系統(tǒng)，一部分藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)，一部分藥物被酶代謝激活或失活，一部分藥物留在肺泡中肺部存在大量的酶，對給入肺部的藥物有代謝作用。影響粉霧劑療效的因素2.肺部的生理、狀病理狀態(tài)肺本身對外來的異物有防御功能：影響101粉霧劑處方設(shè)計(jì)粉霧劑的處方組成：主藥載體潤滑劑分散劑等粉霧劑處方設(shè)計(jì)粉霧劑的處方組成：主藥102粉霧劑處方設(shè)計(jì)主藥：主藥粒子的粒徑很大程度上影響所制備粉霧劑的療效一般認(rèn)為理想的藥物粒徑為0．5～7μm大于此范圍的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi)，而更小的粒子則易隨呼吸呼出粉霧劑處方設(shè)計(jì)主藥：主藥粒子的粒徑很大程度上影響所制備粉霧劑103粉霧劑處方設(shè)計(jì)載體：載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶性物質(zhì)，載體的最佳粒徑為70～100μm。常見的載體有：乳糖\葡萄糖\木糖醇\阿拉伯膠等，其中乳糖用的較多。當(dāng)藥物劑量很少時(shí)，載體還起著稀釋劑的作用粉霧劑處方設(shè)計(jì)載體：載體要求是無毒惰性能為人體接受的可溶性104粉霧劑處方設(shè)計(jì)碾磨粉碎法：超臨界分散技術(shù):冷凍干燥技術(shù)：球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大，多數(shù)藥物流動性不好；粉碎工藝溶解分散效果較好，但成本較高；粉體的形狀不好且容易附著目前來看，噴霧干燥法是制備藥物粉體最好的技術(shù)與方法粉霧劑處方設(shè)計(jì)碾磨粉碎法：球磨機(jī)產(chǎn)生的粉體分散度大、休止角大105

近十年來，粉霧劑迅速發(fā)展，除粉末吸入裝置日益增多外，品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素（如妥布霉素）、生化藥物及基因藥物發(fā)展，并有多種復(fù)方粉霧劑上市，有望在將來大展身手。

1062.6經(jīng)鼻給藥的研究方法1鼻粘膜透過性研究如用透皮吸收類似的方法測得滲透系數(shù)Pm[11]。2藥物在鼻粘膜的分配系數(shù)將離體鼻粘膜碎片與藥物(氫化可的松、黃體酮)于等滲磷酸鹽緩沖液(pH=8,36°C)混合4h,測得藥物在鼻粘膜分配系數(shù),以絕對生物利用度對鼻粘膜分配系數(shù)作圖,結(jié)果兩者有較好的相關(guān)性(r=0.995)。2.6經(jīng)鼻給藥的研究方法1鼻粘膜透過性研究如用透皮吸收1073藥物對鼻粘膜纖毛毒性研究(1)離體法:可用蛙和蟾蜍上腭的新鮮粘膜進(jìn)行。以生理氯化鈉溶液作為對照,以對照塊作為100,實(shí)驗(yàn)塊纖毛的運(yùn)動持續(xù)時(shí)間相對于對照塊的百分率即可求出。(2)在體法:即對活體動物進(jìn)行纖毛毒性研究。3藥物對鼻粘膜纖毛毒性研究1084藥物吸收研究其他方法除人體生物利用度研究外,還有(1)動物在體吸收研究:將大鼠麻醉后于食管開一小口,由此插入一小管直通后鼻部。封閉鼻腭通道,以防藥液流失。將實(shí)驗(yàn)藥物溶液以一定速度流入鼻腔并向?qū)嶒?yàn)池循環(huán)。藥液的實(shí)驗(yàn)池中濃度下降即為被吸收的藥物量。(2)標(biāo)記藥物吸收研究:可用碘標(biāo)記藥物進(jìn)行人體滴鼻藥物吸收研究,利用γ照相技術(shù),可獲得藥物從人體鼻粘膜所吸收的整個(gè)過程。4藥物吸收研究其他方法除人體生物利用度研究外,還有1095藥物吸收測定方法

(1)化學(xué)法:直接測定粘膜給藥后體液中不同時(shí)間的藥物含量,通常是血中藥物濃度。此法適用于體液中藥物達(dá)到一定量且具有一定穩(wěn)定性,能夠用化學(xué)法檢測出來。(2)剩余量法:測定不同給藥時(shí)間后制劑中的剩余量,與標(biāo)示量之差則為被吸收的量。此法適用于藥物吸收量小,血藥濃度低,而無適宜的檢測方法時(shí)。(3)生理效應(yīng)法:根據(jù)給藥后產(chǎn)生的生理反應(yīng)(血壓升高、降低等)來判斷藥物的釋放與吸收。(4)放射性示蹤測定法:利用放射性標(biāo)記的示蹤物質(zhì)來評定藥物的釋放與吸收。此法靈敏度高,檢測限低,可用于痕量物質(zhì)檢測,但存在藥物的標(biāo)記操作復(fù)雜,不便在一般實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。5藥物吸收測定方法1102.7鼻腔用藥新劑型微球:

微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時(shí)間，所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。常用的微球種類有：

生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶脹，藥物分子可以擴(kuò)散進(jìn)入DSM骨架.葡聚糖微球：載藥過程也是通過葡聚糖微球吸水后溶脹，藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入微球的骨架中的。圖是載藥尼古丁的葡聚糖制備過程.2.7鼻腔用藥新劑型微球:微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停111脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度減少藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性持續(xù)釋放包封的藥物，具有緩釋的效果具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)染效率，如用于脂質(zhì)體－DNA疫苗的鼻黏膜免疫。脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：112第三節(jié)：肺部給藥3.1依據(jù)肺腔具有很大的吸收面積，且有豐富的毛細(xì)血管，又沒有消化酶對藥物的破壞，因此是一個(gè)很好的給藥部位。另外，肺腔本身是一個(gè)開放性的器官，與注射劑相比，肺腔給藥制劑不如注射劑要求高，成本相對低。因此，肺腔給藥一直是眾多藥學(xué)研究人員所關(guān)注的給藥途徑。第三節(jié)：肺部給藥3.1依據(jù)1133.2肺部給藥新劑型1干粉吸入劑(粉霧劑)

干粉吸入劑(DryPowderInhala-tions,DPI)是當(dāng)前給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)之一[1],DPI無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道,可達(dá)到肺部定位給藥。肺吸入給藥的限制是其吸收和有效的重現(xiàn)性問題,以及長期給藥可能帶來的臨床副作用。選擇合適的給藥裝置是解決肺部給藥的關(guān)鍵。隨著藥物微粉化技術(shù)和給藥裝置的不斷進(jìn)步,干粉吸入劑的類型和數(shù)量不斷增多.3.2肺部給藥新劑型1干粉