作者單位：100053北京首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院北京功能神經(jīng)外科研究所本課題受北京市科技項(xiàng)目基金資助（基金編號(hào)953304001）PVP治療抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征的初步探討張曉華李勇杰【摘要】目的探討蒼白球切開(kāi)術(shù)（PVP）治療抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（TouretteSyndrome，TS）的療效、安全性及電生理基礎(chǔ)。方法應(yīng)用微電極技術(shù)對(duì)22例TS患者實(shí)施單側(cè)PVP術(shù)，采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分量表（YGTSS）進(jìn)行手術(shù)療效評(píng)估；分析6例患者內(nèi)蒼白球（GPi）的細(xì)胞外放電信號(hào)特點(diǎn)。結(jié)果⑴術(shù)后YGTSS評(píng)分較術(shù)前明顯降低（P<0.01），12個(gè)月隨訪療效穩(wěn)定。5例患者出現(xiàn)嗜睡等一過(guò)性并發(fā)癥，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。⑵GPi細(xì)胞放電頻率為20-156Hz，有多種放電模式；對(duì)側(cè)肢體肌電圖顯示GPi神經(jīng)元放電與肢體抽動(dòng)運(yùn)動(dòng)有同步性。結(jié)論P(yáng)VP是治療TS安全有效的措施，GPi神經(jīng)元有多種放電模式并存在抽動(dòng)同步化神經(jīng)元，可能是抽動(dòng)癥狀產(chǎn)生的電生理基礎(chǔ)；損毀GPi異常活動(dòng)神經(jīng)元，可能是手術(shù)治療的病理生理基礎(chǔ)?！娟P(guān)鍵詞】抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征立體定向技術(shù)微電極記錄蒼白球蒼白球切開(kāi)術(shù)AstudyonoutcomeandmechanismofsurgicaltreatmentforTourette’ssyndromeZhangXiaohua,LiYongjie.BeijingInstituteofFunctionalNeurosurgery,XuanwuHospital,CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing100053【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofunilateralpallidotomyintreatingTourettesyndrome(TS).ThetherapeuticelectrophysiologicalmechanismofpallidotomywasanalyzedaccordingtothepropertiesofGPicellsinTS.Methods22patientsunderwentmicroelectrode-guidedunilateralpallidotomy.Allpatientsreferredtosurgerywerepreviouslyfailedwithmultiplenon-surgicalmethods(psychopharmacologicalandbehaviouraltherapy).Pre-andpostoperativeticseveritieswereratedbytheYaleglobalticseverityscale(YGTSS).Withthemicroelectroderecordingtechnique,thepropertiesofGPicellsin6patientswererecordedandanalyzed.Results⑴Postoperativescoresofmotortics,phonictics,overallimpairmentratingandglobalseverityinYGTSSweresignificantlydecreased(P<0.01).Theameliorationofphonicticswaslessthanmotortics.Thefollow-updataat12monthsrevealedastableefficacy.5casesexperiencedtransientcomplicationsincludeddrowsiness,intracranialpneumatocele，incontinence,diplopiaandslightlyfacialpalsyafterpallidotomy,therewerenopermanentcomplicationssuchasdeath,intracranial,hematomahemiplegiaandvisualfielddefect.⑵ThedischargeratesofGPineuronsrangedfrom20to156Hz,thedischargepatternsincluderegular,irregularlyburstingandclusteringmode.ThesynchronizationsofneuronaldischargeinGPiwiththeactivitiesofcontralaterallimbswereobservedalsobyelectromyogramrecordedatthesameterm.Conclusions⑴PallidotomyisproventobeasafeandeffectivemethodtotreatTS,itprovidesasignificantimmediateandshorttermreductionofticseverityinintractableTourette’syndrome.Thelongtermeffectofpallidotomyisconfirmedalso.Pallidotomyisappliedtothosepatientswithhighticsscores,severeself-injuredbehaviorsorfailtomedicinetreatment.⑵Thelowdischargerate,abnormalfiringpatternandsynchronizedneuronarethepropertiesofGPineuronsinTS,andmaybethepathophysiologicalbasementoftics.EliminatedtheneuronswithabnormalactivityinGPi,anddecreasedtheactivityofCSTCcircuitsmaybethetherapeauticmechanismofpallidotomy.【keywords】Tourettesyndrome;stereotactic;micro-electroderecording;theglobuspallidusinternus(GPi);pallidotomy;抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（TouretteSyndrome，簡(jiǎn)稱(chēng)TS）是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)精神疾病，常在兒童期起病，呈慢性病程，青春期后30%～40%完全緩解，約30%隨著年齡增長(zhǎng)而繼續(xù)惡化。盡管使用最佳的藥物治療和行為治療，仍有部分患者遷延不愈，導(dǎo)致終身疾患。其中大部分病人最終將求助于外科治療。TS的病因不明，其中皮層-紋狀體-丘腦-皮層（CSTC）環(huán)路在TS發(fā)病機(jī)制的作用，日益引起學(xué)術(shù)界的重視。研究表明內(nèi)蒼白球（GPi）神經(jīng)元電活動(dòng)方式的改變是肌張力障礙、舞蹈癥等多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙病的神經(jīng)電生理基礎(chǔ)[1]。鑒于蒼白球腹后部切開(kāi)術(shù)（PVP）對(duì)多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙病的良好療效，以及對(duì)TS患者基底節(jié)環(huán)路的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)22例TS患者實(shí)施了PVP手術(shù)，重點(diǎn)分析了PVP的療效和安全性，并通過(guò)對(duì)GPi神經(jīng)元放電特點(diǎn)的分析，探討了PVP治療TS的電生理基礎(chǔ)。資料和方法一、一般資料自1999年8月至2004年5月對(duì)22例TS患者（男15，女7）實(shí)施了微電極導(dǎo)向的PVP手術(shù)，年齡16～39歲（平均24.9±5.6歲），發(fā)病年齡為6～10歲，病程7～22年（平均10.19±4.40年），所有患者均知情同意。病例均符合CCMD-II-R（中國(guó)精神疾病分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，第二版-修訂）中TS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為復(fù)雜性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)伴發(fā)聲抽動(dòng)。二、手術(shù)方法：選擇癥狀較重的一側(cè)作為手術(shù)治療側(cè)，采用CRW立體定向儀（Radionics，Inc.MA）定位。在磁共振機(jī)上（Siemens，Tesla1.0）作層厚3ｍｍ的掃描，應(yīng)用三維成像技術(shù)確定蒼白球腹后部的坐標(biāo)，參照腦解剖標(biāo)準(zhǔn)圖譜，計(jì)算手術(shù)的解剖靶點(diǎn)。局麻下額頂部切口鉆孔，安裝高阻抗微電極進(jìn)行功能確認(rèn)。微電極采用尖端20-30微米的鎢絲金屬電極，阻抗0.1-0.5MΩ。自解剖靶點(diǎn)上10mm開(kāi)始進(jìn)行記錄，沿GPi的背側(cè)向腹后部推進(jìn)，記錄不同區(qū)域細(xì)胞放電，電信號(hào)經(jīng)放大后，通過(guò)示波器顯示和音頻系統(tǒng)監(jiān)聽(tīng)。6例患者在微電極記錄的同時(shí)，應(yīng)用表面EMG電極對(duì)對(duì)側(cè)肢體的肌肉電活動(dòng)進(jìn)行記錄，包括橈側(cè)屈肌、伸肌和脛骨前肌。電信號(hào)由PolyView軟件采集。最終用射頻法加熱制造毀損灶，毀損電極直徑1.1mm，尖端暴露2mm，毀損溫度60-80℃，毀損時(shí)間30-60秒。三、療效評(píng)估評(píng)估工作由獨(dú)立于手術(shù)組之外的同一評(píng)定員完成。采用國(guó)際通用的YGTSS評(píng)分量表對(duì)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、總體損害程度和綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，分別于術(shù)前，術(shù)后1周、6個(gè)月、1年、2年進(jìn)行療效評(píng)估。由于手術(shù)全部是在運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)癥狀最為嚴(yán)重的一側(cè)肢體的對(duì)側(cè)蒼白球進(jìn)行，因而只對(duì)治療側(cè)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)評(píng)分進(jìn)行了比較。術(shù)后癥狀的改善率按如下公式計(jì)算:改善率=(術(shù)前YGTSS評(píng)分-術(shù)后YGTSS評(píng)分)/術(shù)前YGTSS評(píng)分×100%。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用spss10.0統(tǒng)計(jì)軟件。結(jié)果一、PVP的治療作用所有22例TS患者均完成6個(gè)月隨訪，16例完成1年隨訪，6例完成2年隨訪。（一）一般療效術(shù)后1周及6、12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、總體損害程度和綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度均有不同程度的減輕，除手術(shù)對(duì)側(cè)肢體抽動(dòng)的癥狀改善明顯外，同側(cè)亦有一定程度改善。（二）定量評(píng)估術(shù)后一周評(píng)價(jià)結(jié)果表明，手術(shù)可全面降低對(duì)側(cè)肢體的YGTSS各項(xiàng)評(píng)分，與術(shù)前相比分?jǐn)?shù)變化有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01），其中運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)的改善率最高，總體損害程度次之，各項(xiàng)指標(biāo)的平均改善率約在25-40%之間。見(jiàn)表1。2、隨訪結(jié)果術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月隨訪表明，YGTSS的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分與術(shù)前比較均顯著下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；改善率雖然有所降低，但仍可維持在20-35%之間。其中運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)改善率在33-35%之間，維持在較高水平。總體損害程度的改善率在30%左右。術(shù)后6個(gè)月與12個(gè)月的隨訪結(jié)果相比，YGTSS的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，特別是綜合嚴(yán)重程度評(píng)分變化很??；改善率雖然有所下降，但維持在一個(gè)相對(duì)平穩(wěn)的水平。見(jiàn)表2。3、遠(yuǎn)期療效本組6例隨訪2年以上，3例隨訪3年以上。隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)YGTSS各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)穩(wěn)定，反映了持續(xù)改善的手術(shù)效果，進(jìn)一步隨訪尚在進(jìn)行中。二、TS患者GPi電生理信號(hào)的特點(diǎn)術(shù)中共記錄了6例TS患者GPi的電生理信號(hào)，測(cè)得GPi單細(xì)胞或多細(xì)胞放電頻率介于20-156Hz之間，明顯低于帕金森?。?5-232Hz）和正常猴GPi放電頻率；放電模式不規(guī)律，有多種放電模式包括規(guī)則的緊張性放電、不規(guī)則的爆發(fā)樣和簇狀放電，見(jiàn)圖1。另外，由同期記錄的手術(shù)對(duì)側(cè)肢體肌電圖（EMG）可以看到，TS的GPi神經(jīng)元放電與肢體抽動(dòng)有同步性，見(jiàn)圖2。三、手術(shù)不良反應(yīng)和并發(fā)癥：術(shù)后5例患者出現(xiàn)一過(guò)性并發(fā)癥：包括嗜睡、顱內(nèi)積氣、尿失禁、視物模糊、復(fù)視、輕度面癱；其中嗜睡、顱內(nèi)積氣和尿失禁于術(shù)后一周內(nèi)恢復(fù)，一例患者出現(xiàn)的視物模糊、復(fù)視、輕面癱術(shù)后一個(gè)月消失；無(wú)死亡、顱內(nèi)血腫、偏癱和視野缺損等其他嚴(yán)重并發(fā)癥。討論本病確切的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。遺傳學(xué)、生物化學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)研究表明，TS可能是一種由于遺傳或神經(jīng)突觸傳導(dǎo)異常導(dǎo)致CSTC環(huán)路功能障礙的遺傳、發(fā)育異常性疾病[2]。CSTC環(huán)路中的基底節(jié)是復(fù)雜的神經(jīng)輸出通道，這些通道的異常會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙?；坠?jié)異常與多種運(yùn)動(dòng)障礙病有關(guān)，如帕金森病、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病，也是抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥、強(qiáng)迫癥和注意缺陷多動(dòng)障礙發(fā)生的病理解剖基礎(chǔ)[3]，TS患者基底節(jié)正常的運(yùn)動(dòng)控制功能失常，可能導(dǎo)致了不自主運(yùn)動(dòng)發(fā)生。所有內(nèi)科藥物治療和外科手術(shù)治療都是通過(guò)影響CSTC環(huán)路而發(fā)揮作用。一、療效分析TS的治療通常包括藥物治療，心理行為治療和神經(jīng)外科手術(shù)治療。藥物治療有一定的局限性，常因療效不佳和嚴(yán)重的副作用導(dǎo)致治療失敗。即使經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥物和心理行為治療，仍有部分病人癥狀遷延不愈，造成輟學(xué)、失業(yè)、自我封閉，嚴(yán)重影響患者的身心健康，最終需要求助于外科治療。外科治療TS始于二十世紀(jì)五十年代，曾嘗試過(guò)多種手術(shù)方法，但總例數(shù)較少，迄今只有60余例見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道。國(guó)際上曾用于治療TS的術(shù)式有：額葉手術(shù)、邊緣系統(tǒng)手術(shù)、多靶點(diǎn)聯(lián)合手術(shù)[4]、丘腦毀損手術(shù)[5]、小腦齒狀核切除術(shù)和丘腦深部電刺激術(shù)（DBS）[6]。大量文獻(xiàn)報(bào)道蒼白球切開(kāi)術(shù)能夠有效地治療不自主運(yùn)動(dòng)增多的運(yùn)動(dòng)障礙病，如震顫、肌張力障礙、異動(dòng)癥、舞蹈癥、手足徐動(dòng)等[7]。本研究在充分考慮了TS可能的病理生理基礎(chǔ)后，結(jié)合手術(shù)治療運(yùn)動(dòng)增多癥的經(jīng)驗(yàn)，采用蒼白球切開(kāi)術(shù)治療TS。有關(guān)手術(shù)治療TS的文獻(xiàn)報(bào)道很少，其中BabelTB[5]等以及LeckmanJF[8]等報(bào)道的丘腦下和丘腦（ZI和/或VL/LM）毀損的研究中，雖然手術(shù)療效較好，但68%的患者出現(xiàn)一過(guò)性并發(fā)癥，少部分患者術(shù)后有語(yǔ)言、吞咽、步態(tài)障礙等嚴(yán)重的永久并發(fā)癥。丘腦DBS遠(yuǎn)期療效高達(dá)72.2%~90.1%，但可引起明顯的性功能障礙[6]，且昂貴的費(fèi)用和術(shù)后長(zhǎng)期專(zhuān)業(yè)化的檢測(cè)和調(diào)試，使國(guó)內(nèi)TS患者難以承受。PVP手術(shù)的安全性已被許多學(xué)者所證實(shí)。由于目前外科治療TS的例數(shù)較少，且療效判定標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，無(wú)法進(jìn)行各研究之間的比較，那么若僅就并發(fā)癥發(fā)生情況而言，蒼白球切開(kāi)術(shù)似乎是更可取的術(shù)式。本文以YGTSS評(píng)分作為客觀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示：PVP能夠顯著降低YGTSS量表中的各項(xiàng)評(píng)分。術(shù)前運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、總體損害程度和綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分均較術(shù)前明顯降低。在6、12月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)病情明顯好轉(zhuǎn)，療效鞏固。因此認(rèn)為對(duì)于內(nèi)科治療失敗的TS患者，應(yīng)考慮接受手術(shù)治療。二、PVP治療TS的機(jī)理探討本組研究發(fā)現(xiàn)，TS病人的GPi單細(xì)胞或多細(xì)胞放電頻率，明顯低于PD和正常猴GPi放電頻率。與正常動(dòng)物的GPi緊張性放電模式不同，TS的GPi自發(fā)性放電模式很不規(guī)律，有多種放電模式。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未見(jiàn)有關(guān)TS患者Gpi神經(jīng)元放電特點(diǎn)的報(bào)道。研究表明，在其他運(yùn)動(dòng)增多癥中如肌張力障礙、異動(dòng)癥和偏身投擲癥等，均存在著GPi不同形式的異常放電模式。最近，有學(xué)者報(bào)道降低STN的活性后出現(xiàn)GPi神經(jīng)元放電頻率的下降和放電模式的改變，并導(dǎo)致異動(dòng)癥的發(fā)生。認(rèn)為平均放電頻率下降的同時(shí)，放電模式的改變可能是異動(dòng)癥發(fā)生的必備條件。Hayase[9]報(bào)道，應(yīng)用STN-DBS治療PD，當(dāng)癥狀改善且無(wú)異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)，GPi神經(jīng)元放電頻率明顯下降，且使放電模式正常化。另外，由同期紀(jì)錄手術(shù)對(duì)側(cè)肢體的肌電圖可以看到，TS的GPi神經(jīng)元放電與肢體抽動(dòng)運(yùn)動(dòng)的存在同步性。文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)元的同步性是進(jìn)行一個(gè)主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的必需條件，但這種同步性過(guò)度增加會(huì)干擾基底節(jié)對(duì)自主運(yùn)動(dòng)的控制，并導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)發(fā)生[10]。本研究觀察到TS患者GPi神經(jīng)元具有低頻放電、異常的放電模式和存在抽動(dòng)同步化神經(jīng)元的特點(diǎn)，認(rèn)為上述特點(diǎn)可能是TS的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。PVP治療TS的機(jī)理是通過(guò)毀損GPi的具有異常特性的神經(jīng)元，從而降低了丘腦對(duì)大腦皮層異常增多的興奮性谷氨酸能輸出，減少CSTC環(huán)路的異常功能活動(dòng)，可能是PVP治療TS的病理生理基礎(chǔ)。由于TS的病因不明，發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，除基底節(jié)多巴胺功能紊亂外，尚有遺傳、自身免疫、圍產(chǎn)期因素、生化、環(huán)境等多種復(fù)雜因素。因此，基底節(jié)運(yùn)動(dòng)通路的異常只能部分解釋TS的發(fā)病機(jī)制，其他可能的機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

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