先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)選策略-降低心臟hERG毒性四川抗菌素工業(yè)研究所藥物化學(xué)曾其煬先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)選策略-降低心臟hERG毒性四川抗菌素工業(yè)研報告內(nèi)容引言藥物的心臟毒性機(jī)制解決辦法總結(jié)4123報告內(nèi)容引言藥物的心臟毒性機(jī)制解決辦法總結(jié)4123hERG鉀通道簡介hERG鉀通道是由KCNH2基因編碼的4個相同亞單位所構(gòu)成的四聚體結(jié)構(gòu)。主要功能區(qū)是hERG鉀通道的電壓傳感器;hERG鉀通道的中心疏水孔道;hERG鉀通道屬于電壓門控型離子通道。hERG鉀通道簡介hERG鉀通道是由KCNH2基因編碼的因QT間期延長而撤市的藥物藥物類別藥物名稱撤市年份鈣通道阻滯劑普尼拉明1988利多氟嗪1989特羅地林1991抗組胺藥特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病藥舍吲哚1998氟哌利多2001硫利達(dá)嗪2005喹諾酮類抗生素格帕沙星1999胃腸動力藥西沙必利2000阿片類藥物美沙酮2003右丙氧芬2010左醋美沙朵2001鎮(zhèn)咳藥氯丁替諾2007因QT間期延長而撤市的藥物藥物類別藥物名稱撤市年份鈣通道阻滯藥物引起心臟毒性的原因1正常的心電圖2阻斷心臟的快速延遲整流電流(IKr),造成心臟動作電位時程中QT間期延長,進(jìn)而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP),嚴(yán)重時可引起突然死亡。IKr由hERG基因編碼的Kv11.1鉀離子通道傳導(dǎo),在整個動作電位時

起到了重要作用。藥物引起心臟毒性的原因1正常的心電圖藥物心臟毒性的機(jī)制1直接抑制hERG鉀通道2阻礙hERG鉀通道蛋白轉(zhuǎn)運3抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上hERG鉀通道蛋白的轉(zhuǎn)運從而降低IKr,影響心肌動作電位復(fù)極化,進(jìn)而誘發(fā)TdP,嚴(yán)重時造成突然死亡。

臨床上主要表現(xiàn)為心電圖(ECG)上QT間期延長。藥物心臟毒性的機(jī)制1直接抑制hERG鉀通道解決辦法藥物的脂溶性和芳香性與hERG抑制活性密切相關(guān)。降低藥物的脂溶性可以有效的降低藥物的hERG抑制活性降低脂溶性引入吸電子基團(tuán)(如引入F、磺?；?、雜原子、羰基、酰胺等);或?qū)被鎿Q為酰胺、磺酰胺等.降低堿性引入羥基或者酸性基團(tuán)均能使藥物的脂溶性和堿性降低引入氫鍵或生成負(fù)離子基團(tuán)改變手性；甲基策略改變構(gòu)象；增加分子剛性構(gòu)象限制解決辦法藥物的脂溶性和芳香性與hERG抑制活性密切相關(guān)。降低降低脂溶性Compd.RHumanA2AIC50/nmol·L-1HumanA1IC50/μmol·L-1hEDG/IC50/μmol·L-11-5.514.51.541aMe24.615.9>602.11bt-Bu9.419.1>603.3降低脂溶性Compd.RHumanA2AHumanA1hEDCompd.XYZMIC/μg.ml-1Topo

IVIC50/nmol·L-1hERG/μmol·L-12---0.01-41.331.462aNCHH0.02-41.5310.832bNNCH0.13-81.32060.202cNNN0.25-82.081-0.14Compd.XYZMIC/μg.ml-1TopoIVhER引入F原子Compd.MIC/μg.ml-1TopoⅣIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-130.03-83.2448.27/5.750.683a0.03-8482337.03/4.470.96引入F原子Compd.MICTopoⅣhERG30.03-將哌啶替換為氨基酰胺Compd.CatKIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1440.1649.24a將哌啶替換為氨基酰胺Compd.CatKhERG440.1將氨基替換為酰胺Compd.T-typeIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1FI%58.170.1785.84-5a5612.55.4060.36951.385.70-6a65416.84.779.2將氨基替換為酰胺Compd.T-typehERGFI%58.引入羥基生成負(fù)離子基團(tuán)Compd.RMCHRIC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-17-0.0130.0027aH0.0210.127bOH0.0258.24引入羥基生成負(fù)離子基團(tuán)Compd.RMCHRhERG7-0.Compd.NVDCCIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-180.68.38a1.098將2-甲氧基取代的苯環(huán)替換成羥基取代的環(huán)己基片段Compd.NVDCCIC50/nmol·L-1hERG引入酸性基團(tuán)Compd.nXMCHR1IC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1FI%RatDogCyno91O0.00050.038133709a1O0.040.3---9b0O0.009>5---9c0CH20.0006>5704029引入酸性基團(tuán)Compd.nXMCHR1hERGFI%Rat改變手性Compd.FTIsIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1100.150.0810a3.64.711<10.1511a<19.1改變手性Compd.FTIsIC50/nmol·L-1hE引入亞甲基改變構(gòu)象Compd.H3RK/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1127712a4>30引入亞甲基改變構(gòu)象Compd.H3RK/nmol·L-1h增加分子剛性Compd.ReninpotencyIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-113320513a524增加分子剛性Compd.ReninpotencyIC5總結(jié)解決辦法：降低脂溶性、降低堿性、引入羥基、引入酸性片段和構(gòu)象限制是降低藥物對hERG鉀通道抑制的5種常用的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造策略。展望：與藥效團(tuán)模型預(yù)測、同源模建和分子對接等策略聯(lián)合使用?？偨Y(jié)解決辦法：降低脂溶性、降低堿性、引入羥基、引入酸性片段和ThankYou!ThankYou!先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)選策略-降低心臟hERG毒性四川抗菌素工業(yè)研究所藥物化學(xué)曾其煬先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)選策略-降低心臟hERG毒性四川抗菌素工業(yè)研報告內(nèi)容引言藥物的心臟毒性機(jī)制解決辦法總結(jié)4123報告內(nèi)容引言藥物的心臟毒性機(jī)制解決辦法總結(jié)4123hERG鉀通道簡介hERG鉀通道是由KCNH2基因編碼的4個相同亞單位所構(gòu)成的四聚體結(jié)構(gòu)。主要功能區(qū)是hERG鉀通道的電壓傳感器;hERG鉀通道的中心疏水孔道;hERG鉀通道屬于電壓門控型離子通道。hERG鉀通道簡介hERG鉀通道是由KCNH2基因編碼的因QT間期延長而撤市的藥物藥物類別藥物名稱撤市年份鈣通道阻滯劑普尼拉明1988利多氟嗪1989特羅地林1991抗組胺藥特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病藥舍吲哚1998氟哌利多2001硫利達(dá)嗪2005喹諾酮類抗生素格帕沙星1999胃腸動力藥西沙必利2000阿片類藥物美沙酮2003右丙氧芬2010左醋美沙朵2001鎮(zhèn)咳藥氯丁替諾2007因QT間期延長而撤市的藥物藥物類別藥物名稱撤市年份鈣通道阻滯藥物引起心臟毒性的原因1正常的心電圖2阻斷心臟的快速延遲整流電流(IKr),造成心臟動作電位時程中QT間期延長,進(jìn)而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP),嚴(yán)重時可引起突然死亡。IKr由hERG基因編碼的Kv11.1鉀離子通道傳導(dǎo),在整個動作電位時

起到了重要作用。藥物引起心臟毒性的原因1正常的心電圖藥物心臟毒性的機(jī)制1直接抑制hERG鉀通道2阻礙hERG鉀通道蛋白轉(zhuǎn)運3抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上hERG鉀通道蛋白的轉(zhuǎn)運從而降低IKr,影響心肌動作電位復(fù)極化,進(jìn)而誘發(fā)TdP,嚴(yán)重時造成突然死亡。

臨床上主要表現(xiàn)為心電圖(ECG)上QT間期延長。藥物心臟毒性的機(jī)制1直接抑制hERG鉀通道解決辦法藥物的脂溶性和芳香性與hERG抑制活性密切相關(guān)。降低藥物的脂溶性可以有效的降低藥物的hERG抑制活性降低脂溶性引入吸電子基團(tuán)(如引入F、磺酰基、雜原子、羰基、酰胺等);或?qū)被鎿Q為酰胺、磺酰胺等.降低堿性引入羥基或者酸性基團(tuán)均能使藥物的脂溶性和堿性降低引入氫鍵或生成負(fù)離子基團(tuán)改變手性；甲基策略改變構(gòu)象；增加分子剛性構(gòu)象限制解決辦法藥物的脂溶性和芳香性與hERG抑制活性密切相關(guān)。降低降低脂溶性Compd.RHumanA2AIC50/nmol·L-1HumanA1IC50/μmol·L-1hEDG/IC50/μmol·L-11-5.514.51.541aMe24.615.9>602.11bt-Bu9.419.1>603.3降低脂溶性Compd.RHumanA2AHumanA1hEDCompd.XYZMIC/μg.ml-1Topo

IVIC50/nmol·L-1hERG/μmol·L-12---0.01-41.331.462aNCHH0.02-41.5310.832bNNCH0.13-81.32060.202cNNN0.25-82.081-0.14Compd.XYZMIC/μg.ml-1TopoIVhER引入F原子Compd.MIC/μg.ml-1TopoⅣIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-130.03-83.2448.27/5.750.683a0.03-8482337.03/4.470.96引入F原子Compd.MICTopoⅣhERG30.03-將哌啶替換為氨基酰胺Compd.CatKIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1440.1649.24a將哌啶替換為氨基酰胺Compd.CatKhERG440.1將氨基替換為酰胺Compd.T-typeIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1FI%58.170.1785.84-5a5612.55.4060.36951.385.70-6a65416.84.779.2將氨基替換為酰胺Compd.T-typehERGFI%58.引入羥基生成負(fù)離子基團(tuán)Compd.RMCHRIC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-17-0.0130.0027aH0.0210.127bOH0.0258.24引入羥基生成負(fù)離子基團(tuán)Compd.RMCHRhERG7-0.Compd.NVDCCIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-180.68.38a1.098將2-甲氧基取代的苯環(huán)替換成羥基取代的環(huán)己基片段Compd.NVDCCIC50/nmol·L-1hERG引入酸性基團(tuán)Compd.nXMCHR1IC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1FI%RatDogCyno91O0.00050.038133709a1O0.0