慢性腎衰繼發(fā)性甲旁亢的治療原則前言ROD是CRF患者常見的并發(fā)癥ROD中SHPT性骨病仍然是其主要類型SHPT骨病是可被檢測的、可早期防治的1.25（OH）2D3仍是治療SHPT骨病的主要藥物腎性骨營養(yǎng)不良－定義及分類慢性腎功能不全時出現(xiàn)的代謝與骨礦化及重塑異常，稱為腎性骨營養(yǎng)不良（ROD）分類高骨轉運骨病（高PTH水平）繼發(fā)性甲旁亢性骨病（纖維囊性骨炎）混合性骨病低骨轉運骨?。ǖ蚉TH水平）骨軟化動力缺失性骨?。o力型骨?。┛偟膩碚f，這2000名ESRD患者：SHPT占52%，混合型占34%無動力型骨病占10%，低轉運型占4%——Renalosteodystrophybasedonbonehistomorphometry:20yearsofexperience作者：Drs.Krpan,MD,PhDReilly統(tǒng)計了CKD患者中腎性骨病的分型SHPT：39%～56%低轉運型：27%～47%混合型：11%～63%SHPT和混合型占腎性骨病早期的多數(shù)，而無動力型骨病在后期較多?！狶egg.VeronicaMS.LippincottWilliams&Wilkins,Inc.Volume105(6),

June2005,

pp40-49SHPT骨病的發(fā)病機理

VitD3

PTH

PCaSetpoint上移骨對PTH抵抗VDRPTHRCaR骨吸收增加陷窩形成纖維組織增生新骨形成也增加SHPT骨病

PTH

VDRPTHRCaRSHPT對機體危害1、纖維囊性骨炎：骨皮質減少，長度縮短骨痛、骨折、骨畸形2、加重鈣、磷代謝異常：

轉移性鈣化：軟組織、血管、臟器異位鈣化、皮膚肢體壞死3、嚴重皮膚搔癢4、嚴重貧血5、神經系統(tǒng)損害：周圍神經炎、尿毒癥腦病6、心血管損害：心肌肥厚、非粥樣硬化性心肌缺血、心肌梗塞SHPT骨病的診斷1、CRF、CKD的病理基礎2、SHPT的臨床表現(xiàn)早期：隱匿后期：嚴重3、常用生化檢查：iPTHCaPCaxP4、甲狀旁腺影像學檢查5、骨病理活檢PTH診斷高轉運性骨病閾值為：150-200pg/ml敏感度：93%特異性：77%PTH診斷低轉運性骨病閾值為：60pg/ml敏感度：70%特異性：87%

鈣、磷、PTH和維生素D代謝改變，可引起相關的腎性骨病（Renalosteodystrophy,ROD)。為治療腎性骨病(ROD)，每一項改變都需要進行干預，并在CKD的早期就開始治療。（一）何時開始對ROD的監(jiān)測？監(jiān)測什么？達到什么目標？（二）高轉運性腎性骨病（Highturnoveruremicosteodystrophy)的治療SHPT骨病的治療

監(jiān)測

監(jiān)測對象：所有GFR<60ml/min1.73m2的患者即CKD3、4、5期患者監(jiān)測內容：血Ca、P、IPTH、Ca×P

監(jiān)測頻度：應根據(jù)CKD的不同分期，VD治療不同階段，測定次數(shù)也有不同。(intact–PTH)目標范圍分期

GFR(ml/min)PTH目標范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)不同的CKD分期，目標范圍不同Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應以矯正鈣濃度為標準:矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)

治療措施（一）積極控制高血磷（二）調整血鈣水平的正?；ㄈ┗钚訴D制劑的應用（四）尋求新型的VD類似物（五）CaR激動劑的研制（六）糾正酸中毒（七）甲狀旁腺手術切除+自體移植（一）積極控制高血磷

PCa++

PTH耐受骨化三醇抵抗骨化三醇

PTH分泌增加甲狀旁腺細胞增生轉移性鈣化

死亡率

高血磷是引起與加重SHPT的重要原因糾正高血磷是VD治療的前提（基礎）高血磷是引起骨外異位鈣化的重要因素高血磷是CKD心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡率上升的危險重要性：含鋁的磷結合劑如果病人血清磷水平持續(xù)7.0mg/dl,（2.26mmol/L)可以短期應用含鋁的磷結合劑（４周），然后換用其他類型制劑（觀點）。對這樣的病人應考慮增加透析頻率（證據(jù)）接受鋁劑治療的病人應避免使用枸櫞酸制劑含鈣磷結合劑的應用含鈣的磷結合劑：碳酸鈣（含鈣40%）醋酸鈣（含鈣25%）（餐中或餐前10-15分鐘服用）每日含鈣的磷結合劑中離子鈣的劑量不要超過1500mg,每日總鈣的攝入量不要超過2000mg（觀點）透析病人如果連續(xù)兩次化驗均有高血鈣（>10.2mg/dl,2.54mmol/L）或iPTH<150pg/ml，不要使用含鈣的磷結合劑（證據(jù)）正在使用含鈣的磷結合劑的病人，如果校正的血鈣>10.2mg/dl（2.54mmol/L）應該減量或使用不含鈣的磷結合劑（觀點）

2.改進血透用膜：使用高通透性的膜或特殊的膜（DiethylaminoethyDEAE膜）4.改進透析液鈣離子濃度：

—HD或PD透析液鈣離子濃度應為：

2.5meq/L(1.25mmol/L)(觀點）

—部分病人需應用較高或較低的鈣離子濃度透析液（觀點）如：低PTH或ABD患者要用更低的鈣濃度的透析液常規(guī)治療難以維持鈣平衡，血鈣很低，如骨饑餓綜合癥時，應使用較高鈣濃度的透析液（3.5meq/L)(二）維持血鈣的正常水平，使鈣負荷最小化

（調整血鈣）CKD患者雖常有低血鈣，但很易糾正糾枉過正，易發(fā)生高血鈣癥，又成鈣鱗代謝紊亂又一重要方面。

鈣制劑的廣泛應用VD制劑的補充含鈣相對高的透析液高鈣血CaCa×P異位鈣化血Ca抑制PTHABD發(fā)生CKD多期患者應維持血Ca正常范圍：

3期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)4期：8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)5期：8.4~10.2mg/dl(2.10~2.55mmol/L)當血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即診斷為高血鈣癥HOHOCH2CH3CH3HCH3CH3OH251活性維生素D的化學結構（三）活性維生素D的合理應用化學成分：1,25(OH)2D3通用名：骨化三醇分子式：C27H44O3分子量：416,65活性維生素D（羅蓋全）化學結構帶來的優(yōu)勢羅蓋全無須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3（羅蓋全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羥化酶1α羥化酶1α,(OH)D3普通VitD325-(OH)D3

吸收羅蓋全?—藥代動力學特性口服后很快被吸收,2~6小時達血藥濃度峰值,7小時后尿鈣水平增高9~10小時24,25(OH)2D3等經肝腎雙線排泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出

半衰期代謝產物排泄直接作用 -直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細胞的增殖-降低PTH基因的轉錄，，抑制PTH的合成與分泌；-增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復鈣調定點正常。間接作用 促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌。骨骼作用作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對PTH的抵抗，調節(jié)骨代謝，促進骨的形成，有效緩解骨痛。1,25-(OH)2D3對SHPT治療作用機制活性維生素D（羅蓋全）的合理應用

SHPT應早期監(jiān)測，早期治療

CKD的不同分期，對PTH有不同的目標范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標范圍，避免不良反應。

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）非腎功能迅速惡化及不愿隨訪的患者I、適應癥羅蓋全具體應用II、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug,每周2次，口服

0.5-1.5ugPTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次，口服

1-4ugPTH>1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次，口服

3-7ugIII、劑量調整若能使iPTH降低至目標范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標范圍如果iPTH水平沒有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法原則上應以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標范圍，并避免不良反應。IV、目標范圍分期

PTH目標范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應目標范圍，同時血Ca、P維持相應的正常水平*血鈣應以矯正鈣濃度為標準矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應盡量接近目標值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)V、監(jiān)測CKD分期監(jiān)測頻率PTHCaP3、4期6月內至少1次/3月6月后1次/3月3月內1次/月3月后1次/3月3月內1次/月3月后1次/3月5期3月內至少1次/月3月后1次/3月1月內1次/2周1月后1次/月1月內1次/2周1月后1次/月總之治療的初期，PTH尚未達到目標范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標值變化大時，監(jiān)測頻率需增加；反之可適當延長監(jiān)測間隔時間。平均約1-3月檢測1次。VI、常見副作用與對策副作用：

高鈣血癥及轉移性鈣化。iPTH過度抑制，可能導致ABD發(fā)生增多。對策：嚴密監(jiān)測血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先積極降磷（2）如血鈣>10.2mg/ml，應減少或停用含鈣的磷結合劑嚴重高血鈣時應減量或停用1,25(OH)2D3透析患者，可使用低鈣透析液（1.25mmol/L）建議1,25(OH)2D3于夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時給藥（3）嚴密監(jiān)測iPTH水平，各期CKD患者均應維持iPTH在目標范圍內（4）活性維生素D生物作用強，既要從小劑量開始，也應以最小與合理的劑量維持（以晚間8—10PM服用為好）I、羅蓋全在CKD早期應用的療效低劑量羅蓋全與安慰劑對透析前CRF的早期治療對比對30位未進入透析的CRF患者進行隨機雙盲對照研究患者Scr>180umol/LPTH：平均為1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被隨機分配接受羅蓋全或安慰劑羅蓋全：0.25ug-0.5ug/天觀察８個月定期檢測：Ca，P，AKP，PTH，骨組織學指標及腎功能等NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936羅蓋全治療SHPT的療效血清Ca，PTH，AKP和P濃度變化羅蓋全組安慰劑組參考范圍起始結束起始結束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)﹤0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)結果

a,c:p﹤0.01,每組起始與結束值比較；b,c:p﹤0.01,比較羅蓋全組結束時相應值NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對照組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(1)

結果：常規(guī)劑量羅蓋全可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學表現(xiàn)—交織骨（纖維化骨）形成LaurenceRI.etal.KidneyInt1989;35:661-669

目的：評價羅蓋全對腎性骨病患者的骨組織學影響方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學指標。羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(2)II、羅蓋全大劑量間歇療法（沖擊療法）原理:（1）嚴重的甲旁亢，要抑制PTH，需達到高的血峰濃度（2）高峰后濃度迅速下降，故能避免血鈣的過度升高羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(1)間斷口服骨化三醇（n=9）靜脈沖擊給予骨化三醇（n=8）0月340±95310±1471月272±130159±129a2月168±108b151±84c3月151±8491±404月136±88d80±58ea:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001與0月比較骨化三醇劑量2~4ug/次Biw中度甲狀旁腺功能亢進患者平均血清PTH濃度（ng/ml）

不論靜脈還是口服給藥，羅蓋全間歇治療均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。-BacchiniG,etal.Nephrol1997;77:267-72羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(2)血清iPTH水平（pg/ml）57.4%61.2%

骨化三醇2－6ug每周2次或每周3次間歇給藥均能能顯著降低中/重度繼發(fā)性甲旁亢PTH水平-GallieniM,etal.Clin-Nephrol.2000Mar;53(3):188-93羅蓋全沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小Fukagawae