楊華東

抗生素的合理使用抗生素的合理使用1磺胺類

(百浪多息)

20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制?？股氐妮x煌發(fā)展史磺胺類

(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，21928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗3青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！41944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)”1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)5美國PinnerRW報(bào)道

盡管強(qiáng)有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%美國PinnerRW報(bào)道盡管強(qiáng)有效6抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)而選擇的只占14％?？咕幬锏臑E用及耐藥問題中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重7

調(diào)查范圍患者使用頻率(%)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例（%）

WHO3015~30國內(nèi)40~80

25~45

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)890年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例90年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例9耐藥性濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用!。Resultofantibioticabuse耐藥性濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有10PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶)

AmpC酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶)

金屬酶90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌

90年代后面臨的耐藥性問題11信號(hào)和警示△“抗生素時(shí)代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時(shí)代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”?。≒ost-antibioticera）信號(hào)和警示12抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來，可能需20-30年；感染性疾病面臨新局面：

新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來，可能需2013耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間14優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是15優(yōu)化抗生素治療策略強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥優(yōu)化抗生素治療策略強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征16一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應(yīng)用指癥：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者?。≈饕刚鳎杭?xì)菌性感染一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支17二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌18三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥19⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)各種因素對(duì)其吸收的影響。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PK⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-20⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥不同的抗菌藥其分布特點(diǎn)不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、磺胺嘧啶、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環(huán)氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥21⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥22根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥23Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)③特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應(yīng)④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時(shí)間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。但因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，保證其安全性Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素24Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗生素①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度.③特點(diǎn)：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較強(qiáng)的PAE(抗生素后效應(yīng)）．④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間)Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗生素25Ⅲ類：其它“時(shí)間依賴型”抗生素①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較?、厶攸c(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性）Ⅲ類：其它“時(shí)間依賴型”抗生素26四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)27給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥28最佳劑量ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416最佳劑量ATS/IDSA.AmJRespirCri29給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身30給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉31療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異32聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大33

(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。(1)聯(lián)合用藥的指征34④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)如：青霉素＋磺胺嘧啶治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)35⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時(shí)常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會(huì)。⑦為了減少不良反應(yīng)如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時(shí)，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。⑥為了防止二重感染36(2)聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)①聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合(2)聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)①聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物之間的理化性37抗生素藥物分類繁殖期殺菌劑青霉素類，頭孢菌素類，-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單環(huán)類、頭霉素類衍生物、青霉烯類、頭孢烯類、磷霉素、多肽類、萬古霉素等靜止期殺菌劑氨基糖甙類、多粘菌素類快速抑菌劑四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等慢速抑菌劑如磺胺藥類、環(huán)絲氨酸等抗生素藥物分類繁殖期殺菌劑青霉素類，頭孢菌素類，-內(nèi)酰胺酶38聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大39▲Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細(xì)胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)作用于靶位?！瘢蟆卓棺饔茫ㄇ啵t或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）40▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強(qiáng)作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物之間。

2、作用機(jī)制（靶點(diǎn)）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）41耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)五、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間42六、強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

六、強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥特殊生理狀態(tài)43老人的病理生理特點(diǎn)腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人的病理生理特點(diǎn)腎功能減退，半衰期延長，血濃度高44老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡老人抗菌治療宜用殺菌劑45小兒的病理生理特點(diǎn)肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒的病理生理特點(diǎn)肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高46小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應(yīng)用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算47孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對(duì)藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大48妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物）

妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用

妊娠全程避免應(yīng)用權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎應(yīng)用

妊娠全程可應(yīng)用妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷49

慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等應(yīng)慎用。肝功能不良時(shí)應(yīng)用抗菌藥的原則

避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。

如：氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌50腎功能減退時(shí)應(yīng)用抗菌藥的原則盡量避免使用腎毒性藥物盡量選用經(jīng)腎排泄為主、低毒的品種應(yīng)按腎功能減退程度減量輕度腎功能損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10腎功能減退時(shí)應(yīng)用抗菌藥的原則盡量避免使用腎毒性藥物51腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量

紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量*52總結(jié):抗菌藥物的合理應(yīng)用適應(yīng)癥明確合適的抗菌藥物抗菌藥物的使用得當(dāng)：早期、適當(dāng)劑量、適當(dāng)療程、給藥方法正確等用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測療效及副作用等反應(yīng)根據(jù)療效、副作用及病情等作適當(dāng)調(diào)整注意病灶的處理和綜合治療總結(jié):抗菌藥物的合理應(yīng)用適應(yīng)癥明確53謝謝謝謝54

楊華東

抗生素的合理使用抗生素的合理使用55磺胺類

(百浪多息)

20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制?？股氐妮x煌發(fā)展史磺胺類

(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，561928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時(shí)代1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗57青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！581944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)”1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個(gè)59美國PinnerRW報(bào)道

盡管強(qiáng)有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%美國PinnerRW報(bào)道盡管強(qiáng)有效60抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)而選擇的只占14％?？咕幬锏臑E用及耐藥問題中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重61

調(diào)查范圍患者使用頻率(%)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例（%）

WHO3015~30國內(nèi)40~80

25~45

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)6290年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例90年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例63耐藥性濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用!。Resultofantibioticabuse耐藥性濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有64PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶)

AmpC酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶)

金屬酶90年代后面臨的耐藥性問題耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌

90年代后面臨的耐藥性問題65信號(hào)和警示△“抗生素時(shí)代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時(shí)代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”?。≒ost-antibioticera）信號(hào)和警示66抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來，可能需20-30年；感染性疾病面臨新局面：

新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來，可能需2067耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間68優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是69優(yōu)化抗生素治療策略強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥優(yōu)化抗生素治療策略強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征70一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應(yīng)用指癥：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者??！主要指征：細(xì)菌性感染一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支71二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌72三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥73⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)各種因素對(duì)其吸收的影響。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PK⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-74⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥不同的抗菌藥其分布特點(diǎn)不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、磺胺嘧啶、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環(huán)氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥75⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥76根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥77Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。當(dāng)血藥濃度超過MIC甚至達(dá)到8～10×MIC時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)③特點(diǎn)：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應(yīng)④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時(shí)間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。但因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，保證其安全性Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素78Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗生素①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度.③特點(diǎn)：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較強(qiáng)的PAE(抗生素后效應(yīng)）．④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間而不是Cmax(％T＝超過MIC的時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間)Ⅱ類：“時(shí)間依賴型”抗生素79Ⅲ類：其它“時(shí)間依賴型”抗生素①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較?、厶攸c(diǎn)：無首次接觸效應(yīng)，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（％T>MIC至少在40％～50％時(shí)，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細(xì)菌耐藥性）Ⅲ類：其它“時(shí)間依賴型”抗生素80四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)81給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥82最佳劑量ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416最佳劑量ATS/IDSA.AmJRespirCri83給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身84給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉85療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異86聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大87

(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。(1)聯(lián)合用藥的指征88④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)如：青霉素＋磺胺嘧啶治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)89⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時(shí)常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會(huì)。⑦為了減少不良反應(yīng)如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時(shí)，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。⑥為了防止二重感染90(2)聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)①聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合(2)聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)①聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物之間的理化性91抗生素藥物分類繁殖期殺菌劑青霉素類，頭孢菌素類，-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單環(huán)類、頭霉素類衍生物、青霉烯類、頭孢烯類、磷霉素、多肽類、萬古霉素等靜止期殺菌劑氨基糖甙類、多粘菌素類快速抑菌劑四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等慢速抑菌劑如磺胺藥類、環(huán)絲氨酸等抗生素藥物分類繁殖期殺菌劑青霉素類，頭孢菌素類，-內(nèi)酰胺酶92聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對(duì)性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大93▲Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細(xì)胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）94▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強(qiáng)作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物之間。

2、作用機(jī)制（靶點(diǎn)）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）95耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)五、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間9