思考一下，如何在

與產品質量有關的方方面面

把自己的工作做正確談談Q7（2001，8）中的有關內容2007年12月12/11/20221Q7思考一下，如何在

與產品質量有關的方方面面

把自己的工作做什么是Q7FDA:美國食品藥品管理局。CDER：藥物評估和研究中心，是FDA里面的一個部門。GuidanceDocuments:指南性的文件。CDER的指南分很多方面，比如：廣告，化學藥物，臨床藥物，質量，等等。12/11/20222Q7什么是Q7FDA:美國食品藥品管理局。12/9/2022什么是Q7質量方面的指南也分成多方面內容，凡是質量方面的指南，文件的開頭都以字母Q打頭，然后分類,比如：穩(wěn)定性試驗，Q1A,Q1B,Q1C,Q1D,……分析過程的驗證，Q2A,Q2B,……雜質和殘留溶媒，Q3A,Q3B,……生物藥品的安全性評估，Q5A,Q5B,……GMPforAPI,Q7……12/11/20223Q7什么是Q7質量方面的指南也分成多方面內容，12/9/202什么是Q7CDER指南性的文件Q7就是：API生產的GMP指南，名稱就是：GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients12/11/20224Q7什么是Q7CDER指南性的文件Q7就是：12/9/202Q7中的主要章節(jié)共有19個章節(jié)，1-15章是有關化學合成藥物方面的，16章是關于委托加工方面的，17章是關于代理銷售方面的，18章是細胞培養(yǎng)和發(fā)酵方面的，19章是API的臨床使用方面的.12/11/20225Q7Q7中的主要章節(jié)共有19個章節(jié)，12/9/20225Q7Q7的導言Q7的第一章“導言”中，一開始就對藥品制造中的“制造”一詞做出了明確的解釋，Q7的解釋是：“制造”一詞的含義包括了所有的操作，比如：物料的接收，生產，包裝，重新包裝，貼簽，重新貼簽，質量控制，產品放行，產品儲藏，產品分發(fā)及其他有關的控制。12/11/20226Q7Q7的導言Q7的第一章“導言”中，一開始就對藥品制造中的Q7的應用Q7應用于人用活性藥物的制造，包括：化學合成，提純，細胞培養(yǎng)，發(fā)酵，提取天然資源的提取，對無菌活性藥物，應用到成為無菌藥物的前一點，12/11/20227Q7Q7的應用Q7應用于人用活性藥物的制造，包括：12/9Q7的主要章節(jié)第一章，導言，第二章，質量管理，第三章，人員，第四章，廠房與設施，第五章，生產設備，第六章，文件和記錄，第七章，物料管理，第八章，生產和過程控制，12/11/20228Q7Q7的主要章節(jié)第一章，導言，12/9/20228Q7Q7的主要章節(jié)第九章，API和中間體包裝和標簽，第十章，儲藏和分發(fā)，第十一章，實驗室控制，第十二章，驗證，第十三章，變動控制，第十四章，物料的拒絕和重新使用第十五章，投訴和召回，12/11/20229Q7Q7的主要章節(jié)第九章，API和中間體包裝和標簽，12Q7第二章，質量管理1，原則，2，質量部門的職責，3，生產活動的職責，4，內部自查，5，產品質量回顧，12/11/202210Q7Q7第二章，質量管理1，原則，12/9/2022101，質量管理的原則質量應該是每個參與藥品制造人員的職責。每個藥品制造廠必須建立一套有效可行的質量管理體系，并以書面形式規(guī)定生產和管理人員積極參與，所有與質量有關的活動都應該有書面規(guī)定并加以記錄，必須有獨立于生產部門的質量管理部門，并包括QC和QA兩個職能，所有偏差都應加以解釋或調查并記錄，物料的特殊放行和質量事件的報告。12/11/202211Q71，質量管理的原則質量應該是每個參與藥品制造人員的職責。12，質量部門的職責Q7規(guī)定了質量部門的職責：參與所有與質量有關的工作，審閱和批準所有與質量有關的文件，質量部門的職責不能委派給其他部門，質量部門的職責應以書面形式加以規(guī)定，12/11/202212Q72，質量部門的職責Q7規(guī)定了質量部門的職責：12/92，質量部門的職責

具體的有以下15個方面：1,判定API的合格與否，2,建立一個對原料，中間體，包裝材料，標簽放行與否的系統(tǒng)，3,對完成的產品批記錄和檢驗記錄進行審閱并決定產品的放行與否，4,保證對重大的偏差進行調查和解決，5,批準所有的質量標準和基準生產指導書，12/11/202213Q72，質量部門的職責

具體的有以下15個方面：1,判定A2，質量部門的職責6，批準所有可能影響中間體或API質量的 程序，7，保證內部審計的進行，8，批準中間體和API的合同制造廠，9，批準可能影響中間體或API質量的變 動，10，審閱和批準驗證方案和報告，11，保證質量投訴均得到調查和解決，12/11/202214Q72，質量部門的職責6，批準所有可能影響中間體或API質量2，質量部門的職責12，保證關鍵設備能夠得到有效系統(tǒng)的維 護保養(yǎng)和校驗，13，保證物料均經過適當的檢驗，檢驗結 果有書面報告，14，保證有足夠的穩(wěn)定性試驗數據，在需 要時，對API和中間體的儲藏條件， 復驗期和有效期有支持作用，15，進行產品質量回顧。12/11/202215Q72，質量部門的職責12，保證關鍵設備能夠得到有效系統(tǒng)的維3，生產活動的職責生產活動的職責應該有書面規(guī)定，有以下十個內容：1,按照書面程序，起草，審閱，批準和分發(fā)API和中間體的生產指導書，2,按照經批準的指導書，生產中間體和API，3,審閱所有完成的生產批記錄，保證他們的完整和全部是簽了名的，12/11/202216Q73，生產活動的職責生產活動的職責應該有書面規(guī)定，有以下十個內3，生產活動的職責4，保證所有生產偏差都被報告和評估了；重大偏差得到調查，作了結論和記錄，5，保證生產設施的清潔，如果需要，進行消毒，6，保證進行必要的校驗，并保存所有的原始記錄，7，保證廠房設施和設備的維護保養(yǎng)，并保存記錄，12/11/202217Q73，生產活動的職責4，保證所有生產偏差都被報告和評估了；重大3，生產活動的職責8，保證所有驗證的方案和報告均經審閱和批準，9，如提議對產品，工藝或設備作出變動，必須對提議進行評估，10，保證新的，更改過的廠房和設備均經過確認。12/11/202218Q73，生產活動的職責8，保證所有驗證的方案和報告均經審閱和4，內部審計應該有SOP，規(guī)定內部審計的具體內容，比如：時間的規(guī)定，責任人，審計內容，審計報告，整改必須及時和有效，審計跟蹤，12/11/202219Q74，內部審計應該有SOP，規(guī)定內部審計的具體內容，比如：15，年度產品質量回顧關鍵中控和關鍵API測試項目結果，不合格批號的產品，重大的偏差或不符合項及有關的調查，工藝和分析方法的變更，穩(wěn)定性監(jiān)控試驗的結果，與質量有關的退貨，投訴和產品收回，整改措施的落實12/11/202220Q75，年度產品質量回顧關鍵中控和關鍵API測試項目結果，12/5，年度產品質量回顧對年度產品的質量回顧，應該進行評估，并做出決定，決定的內容包括：還需要進行的整改措施，需要進行的重新驗證，需要進行整改措施的原因必須加以記錄，一致同意的整改措施必須以及時和有效的方式加以完成。12/11/202221Q75，年度產品質量回顧對年度產品的質量回顧，應該進行評估，并做Q7第六章，文件和記錄文件體系和質量標準，設備清潔和使用記錄，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄，基準生產指導書，產品批記錄和監(jiān)控記錄，實驗室控制記錄，產品批記錄審閱12/11/202222Q7Q7第六章，文件和記錄文件體系和質量標準，12/9/20221，文件體系和質量標準1,所有與中間體，API生產有關的文件，必須有文件規(guī)定他們的起草，審核，批準和分發(fā)。2,文件的分發(fā)，修改，收回必須控制和保持文件修改的記錄，3,必須建立書面程序，規(guī)定需要保留的文件和保留的時間。文件的種類有：發(fā)展歷史報告，擴產報告，技術轉讓報告，工藝驗證報告，培訓記錄，生產記錄，控制記錄，銷售記錄等，12/11/202223Q71，文件體系和質量標準1,所有與中間體，API生產有1，文件體系和質量標準4，所有生產，控制，銷售記錄必須保存到產品有效期后1年，對有負責期的產品，需要保留到產品銷售完以后3年，5，原始記錄的及時性：操作完成以后，立即記錄并簽名，修改原始記錄必須保持原來的記錄仍然可以辨認，修改人必須簽名和簽署修改日期，6，原料，中間體和過程控制（包括可能影響產品質量的其他物料）必須有書面質量標準。12/11/202224Q71，文件體系和質量標準4，所有生產，控制，銷售記錄必須保存到2，設備清潔和使用記錄主要設備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，維護保養(yǎng)記錄應該包含以下信息：日期，時間（如需要），產品，批號，清潔人員，維護保養(yǎng)人員簽名，如果設備是某一種產品專用的，產品批號又是按順序排列并可追溯的，單一設備使用記錄就不必要了。但是清潔，維護保養(yǎng)和使用記錄應該作為批記錄中的一部分，或者分別存放歸檔。12/11/202225Q72，設備清潔和使用記錄主要設備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，3，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄記錄應該包括以下信息：生產廠名，識別號，每批及每次裝運的原料，中間體，標簽和包裝材料的數量，供應商的名稱，供應商的控制號或者其他識別號，接受數量和日期，對原輔料測試或檢查的結果，跟蹤原材料使用情況的記錄，檢查API標簽和包裝材料的記錄，保證它們符合質量標準，對不合格的原料，中間體，或API標簽和包裝材料做出的最終決定12/11/202226Q73，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄記錄應該包括以下4，基準生產指導書基準生產指導書應該由有關人員設計，簽名，簽署日期，然后由獨立的質量部門進行審核簽名和簽署日期，基準生產指導書應該包括以下內容：生產的產品名稱，參考文件號，完整的清單，列出所需的原料，中間體的名稱，代號，應該使用的原材料和中間體準確的數量或比例，包括計量單位。如果數量不是固定的話，按照批量進行計算的公式應該列出來，當需要對數量進行調整時，應該指出，12/11/202227Q74，基準生產指導書基準生產指導書應該由有關人員設計，簽名，簽4，基準生產指導書生產場地和需使用的主要設備，詳細的生產指令應該包括以下內容：生產順序，工藝參數控制的的范圍，取樣指令，中間控制的要求，如需要，標明物料合格的質量標準，單一生產過程或完整的生產過程必須完成的時間限制，在適當的工藝階段或時間，計算可接受的收率，注意事項或特別注意的地方，保證中間體和API，包括標簽和包裝材料的質量，應該規(guī)定儲藏條件和時間限制，12/11/202228Q74，基準生產指導書生產場地和需使用的主要設備，12/9/25，產品批記錄和監(jiān)控記錄每一種產品必須有產品批記錄，并包含了完整的生產信息和控制信息，產品批記錄在發(fā)放前應該檢查，保證發(fā)放的原始記錄版本的正確和原始記錄的清晰可執(zhí)行，批生產記錄發(fā)放時應規(guī)定產品批號，發(fā)放人簽名并簽署發(fā)放日期，12/11/202229Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄每一種產品必須有產品批記錄，并包含了5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包含以下內容：日期，如果需要，還應該記錄時間，所使用設備的編號（如：反應鍋，干燥器，粉碎器等），產品批號，生產中使用的原料，中間體或重新加工,返工物料的編號，重量，計量單位，重要工藝參數的真實記錄，取樣記錄，12/11/202230Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包含以下內容5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容：操作的人員的簽名，指導，復核關鍵操作的人員的簽名，中間控制和化驗室測試結果，適當階段和時間的收率計算，中間體和API包裝材料和標簽的描述,API或中間體標簽的樣張，12/11/202231Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容：偏差的評估，所進行的調查，如果偏差調查報告存放在別處，還應注名存放的地點和文件名稱或代號，應該有文件規(guī)定：偏差調查，不合格調查，調查應該擴大到可能受偏差或不合格產品影響的其他批號。12/11/202232Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容6，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：接受樣品的描述，包括：樣品名稱，來源，批號或其他識別號，取樣日期，樣品接受的數量和日期，測試方法的代號或敘述，每項測試所用樣品的數量和單位，標準品，試劑和標準溶液制備的相關信息，完整的測試原始數據的記錄，圖譜，打印記錄，儀器打印的圖表，上面應該標明被測試原料的名稱批號12/11/202233Q76，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：12/96，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：測試中進行的所有計算，包括計量單位，換算因子等，測試結果及與標準比較后得出的結論，進行化驗的人員簽名和化驗日期，第二個人員必須對化驗數據的準確性，完整性進行審閱和核對，然后簽名和寫日期，12/11/202234Q76，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：12/96，實驗室控制記錄下列完整的記錄應該加以保存：對任何化驗方法的修改，化驗室儀器，設備，表具和記錄裝置定期校驗的記錄，所有API的穩(wěn)定性測試數據，OOS調查報告。12/11/202235Q76，實驗室控制記錄下列完整的記錄應該加以保存：12/9/207，產品批記錄審閱應該有產品放行的文件，規(guī)定產品生產批記錄和化驗室控制記錄的審閱和產品的放行，完整的批記錄應該包括：包裝記錄和標簽，任何批號的產品，沒有質量部門對批記錄的審核和批準，不能被放行市場上去。非關鍵工序和化驗結果可以經其他稱職人員的審核，但必須按照質量部門批準的程序進行審核，偏差，調查，OOS報告應該被作為批記錄的一部分進行審核，在產品放行前進行，

12/11/202236Q77，產品批記錄審閱應該有產品放行的文件，規(guī)定產品生產批記錄和Q7A第七章，物料管理必須有文件規(guī)定物料的接收，標識，待驗，取樣，儲藏，合格，發(fā)料，和不合格物料的處理，記錄等，對重要原料的供應商進行評估，原料必須從QA批準的合格供應商處采購，原料采購前必須與供應商在原料標準上達成書面上的一致，比如簽定合同，協議等，必須了解原料的生產廠家，主要原料供應商的改變，一定要經過QA的批準，12/11/202237Q7Q7A第七章，物料管理必須有文件規(guī)定物料的接收，標識，待驗，Q7A第七章，物料管理接收和待驗：物料進倉接受前，應該對外觀進行檢查，比如：標簽上物料的名稱對不對，包裝是否有破損，封口是否遭破壞，有否受污染等，物料經QA，QC取樣，化驗，下合格結論以前，不能發(fā)料到車間，液體原料從槽車里放進儲罐以前，每個容器都應該有明顯的標識，槽車中的原料應該經過化驗，如果有可能，合格以后才能放料，應該防止液體原料錯誤的放到庫存的原料中去，有關的管道應該作好標記，防止放錯料，12/11/202238Q7Q7A第七章，物料管理接收和待驗：12/9/202238Q7Q7A第七章，物料管理物料的標識：每一個容器，或每一組容器的原料，必須有標簽，標簽上應該至少有以下信息：原料的代號，原料的編號，原料的名稱，供應商的名稱，供應商的批號原料的分發(fā)和處理都必須記錄，包括以上信息，這些應該有SOP來規(guī)定，物料的狀態(tài)和標識也應該有SOP作出規(guī)定，12/11/202239Q7Q7A第七章，物料管理物料的標識：12/9/202239Q7Q7A第七章，物料管理物料的儲藏：防止降解，污染和交叉污染，桶裝，袋裝或箱裝的原料都應該離地堆放，不同批號之間留有一定的間距，這樣便于清潔和檢查，按照規(guī)定條件儲存原料，并做到先進先出，有的原料可以存放在室外，但是必須標識清楚，使用前必須加以清潔，不合格物料必須有明顯的標記，嚴格管理，防止未經批準就發(fā)放到車間去錯誤的使用，物料必須按照規(guī)定的時間進行重新評估，如果經受了異常條件的影響，比如：高溫高濕，也必須進行重新評估。12/11/202240Q7Q7A第七章，物料管理物料的儲藏：12/9/202240Q7Q7第八章，生產和過程控制生產操作，時間限度，生產過程控制和取樣，中間體和API的混合，污染的控制，12/11/202241Q7Q7第八章，生產和過程控制生產操作，12/9/202241，生產操作用于生產中間體和API的原料，必須在適當的，不影響它們使用的條件下稱量，稱量或計量器具必須具有合適的精度，如果原料需要先進行分包稱量，小包裝的容器必須是合適的，重新稱量出來的小包裝物料，必須有以下信息在標簽上表明：12/11/202242Q71，生產操作用于生產中間體和API的原料，必須在適當的，小包裝原料包裝上應有的信息原料的名稱和代號，原料的接受號或編號，在該新容器中物料的重量或體積，如果需要的話，表明原料的含量等，如果需要的話，標明物料的復驗期，原料使用前，生產人員應該復核標簽上物料的信息與相應的生產指令單上規(guī)定使用的原料相一致，12/11/202243Q7小包裝原料包裝上應有的信息原料的名稱和代號，12/9/2021，生產操作對稱量，計量和生產操作的控制應該是同等的，規(guī)定計算收率的步驟，應該有收率的合格范圍，如果關鍵工藝的收率不合格，應該進行調查，并評估它對產品質量的影響或潛在影響，任何偏差均應該進行記錄和說明，重大的偏差需要進行調查，生產中的設備必須表明狀態(tài)，待返工或待重新加工的物料應該嚴格控制，不能未經批準就擅自返工或加工，12/11/202244Q71，生產操作對稱量，計量和生產操作的控制應該是同等的，12/3，生產過程控制和取樣生產過程控制，取樣和質量標準應該根據中間體和API的特性，工藝和反應對產品質量帶來影響的程度等來制定，在早期的工藝過程中，可以進行不很嚴格的控制，對后道工藝過程，必須進行較嚴格的控制，比如：分離，純化等，過程控制必須有書面程序加以規(guī)定，并經質量部門批準，包括：控制點，控制方法，標準，12/11/202245Q73，生產過程控制和取樣生產過程控制，取樣和質量標準應該根據中3，生產過程控制和取樣中間控制可以由有資質的生產人員按照經質量部門批準的要求進行，所有的控制必須加以記錄，并成為批記錄的一部分，中間體和API要有書面程序規(guī)定取樣方法，取樣操作應該避免中間體和API的交叉污染，并保證樣品的完整性，過程控制的樣品測試，它們是起對工藝過程進行監(jiān)控或者調節(jié)的作用，所以一般就不需要進行OOS的調查了，12/11/202246Q73，生產過程控制和取樣中間控制可以由有資質的生產人員按照經質4，中間體和API的混合Q7將《混合》定義為：把相同的質量標準的物料混合為一批均勻的中間體或API，有些工藝過程包含了將中間體的幾個部分合并在一起（比如：一個結晶鍋中的結晶，分幾個離心機離心，然后將幾個離心機中的結晶收集合并在一起），就不算混合，不能企圖為了符合產品的質量標準，而將不合格批號的產品與其他合格批號的產品混在一起，每一批待混合的產品必須單獨的經過化驗，并符合預先制定的質量標準，然后才能加以混合，12/11/202247Q74，中間體和API的混合Q7將《混合》定義為：把相同的質量標4，中間體和API的混合可以接受的混合操作包括以下幾種：將小批號混合，增大批量，將相同的中間體（或API），不同批號的尾料混合在一起，成為一個批號，混合過程應該加以記錄和控制，做到能夠追蹤到每一個小批號，混合批號應該進行分析和判斷是否合格，混合過程必須經過驗證，證明混合物的均勻，可能受混合過程影響的項目，如：粒徑分布，松密度，緊密度，12/11/202248Q74，中間體和API的混合可以接受的混合操作包括以下幾種：124，中間體和API的混合如果混合可能負面的影響產品的穩(wěn)定性，那么，混合物的穩(wěn)定性試驗必須加以考慮，混合批號產品的有效期：應該根據產品中最早生產的零頭批號或尾料批號的生產日期而規(guī)定，12/11/202249Q74，中間體和API的混合如果混合可能負面的影響產品的穩(wěn)定性，5，污染的控制生產操作必須防止中間體和API受其他物料的污染，API在純化以后的工序中，必須特別注意防止污染，殘留的物料可以投入相同中間體或API的后續(xù)批號中，比如：微粉化器表面沾附的料，離心機出料后轉鼓上殘留濕的料，放料不完全而殘留在設備中的流體或結晶，這些操作不應該引起物料的降解和微生物的污染，也不應該造成產品雜質狀況的改變，12/11/202250Q75，污染的控制生產操作必須防止中間體和API受其他物料的污染第十一章，實驗室控制所有物料都應該有質量標準，包括：原輔料，中間體，API，標簽，包裝材料，只有經化驗合格的物料，才能在生產上使用，質量標準的改變，一定要經過QA的批準，才能實施，API的質量標準必須符合相關的藥典標準，同時包括：有機雜質，無機雜質和殘留溶劑，如有需要，還應該制定微生物標準，比如：細菌總數和致病菌，內毒素等，12/11/202251Q7第十一章，實驗室控制所有物料都應該有質量標準，包括：原輔料，第十一章，實驗室控制試劑和標準溶液應該按照規(guī)定配制和貼有標簽，并表明使用期限，標準品的管理應該有SOP，記錄：標準品的來源，儲藏條件和環(huán)境，使用情況等，官方標準品可以直接使用，如果沒有官方標準品，可以制備內部標準品，但是必須經過適當的測試，合格后方能使用，所有的測試必須加以記錄，第二標準品可以制備，但必須測試和定期復測，12/11/202252Q7第十一章，實驗室控制試劑和標準溶液應該按照規(guī)定配制和貼有標簽第十一章，實驗室控制化驗報告：每一批中間體或API必須有化驗報告，化驗報告中應該包括的內容有：產品名稱，級別，批號，報告日期，有效期，所有化驗項目，標準，化驗結果（如果是數字，就應該填寫具體數據），結論，化驗報告審閱，批準人員的簽名，日期，生產廠家的名稱，地址，電話號碼，12/11/202253Q7第十一章，實驗室控制化驗報告：每一批中間體或API必須有化驗Q7第十二章，驗證驗證政策，驗證文件，確認，工藝驗證工藝驗證程序，驗證體系的定期回顧，清潔驗證，分析方法驗證。12/11/202254Q7Q7第十二章，驗證驗證政策，12/9/202254Q71，驗證政策明確可能影響API質量特性的工藝參數，決定日常生產和過程控制中關鍵工藝參數的范圍，驗證范圍應該覆蓋到對產品質量和雜質起關鍵作用的操作步驟，12/11/202255Q71，驗證政策明確可能影響API質量特性的工藝參數，12/92，驗證文件驗證方案規(guī)定特定工藝過程的驗證是如何進行的，可接受的標準，驗證的類型，進行的次數，驗證報告對驗證過程中獲得的數據進行匯總，對偏差進行評估，得出結論，包括需要進行的變更的建議，等。12/11/202256Q72，驗證文件驗證方案規(guī)定特定工藝過程的驗證是如何進行的，可接3，確認驗證前，一系列的確認應該進行完畢，包括：DQ，IQ，OQ，PQ，12/11/202257Q73，確認驗證前，一系列的確認應該進行完畢，12/9/20224，工藝驗證前期驗證：所有的產品工藝均需進行驗證，否則，產品不能予以銷售，同步驗證：用于以下情況產品不經常進行生產，很少有連續(xù)3批產品生產，經驗證的工藝，需要進行變化，同步驗證的產品可以用于下道工序或放行銷售，但是一定要嚴格控制和測試，12/11/202258Q74，工藝驗證前期驗證：所有的產品工藝均需進行驗證，否則，產品4，工藝驗證回顧性驗證可以用于以下的情況：工藝成熟，沒有大的變化，包括原料，設備，系統(tǒng)，設施，工藝均無大變化，比如用于以下工藝：主要質量特性和關鍵工藝參數已確定，生產過程控制，標準已確定，沒有重大的工藝事故或產品不合格，雜質標準已確定，12/11/202259Q74，工藝驗證回顧性驗證可以用于以下的情況：工藝成熟，沒有大的4，工藝驗證進行回顧性驗證時，應該選定回顧的一個時間段，回顧的產品應該包括這一階段中所有的產品批號，包括不合格的產品批號，批數應該足夠多，能夠說明問題，12/11/202260Q74，工藝驗證進行回顧性驗證時，應該選定回顧的一個時間段，回顧5，工藝驗證程序前期驗證和同步驗證：至少3批，回顧性驗證：10-30批，驗證中對關鍵工藝參數進行監(jiān)控，但是與質量無關的參數，比如：用來控制能耗的參數，不要包括在驗證中工藝驗證應該證明API的雜質在合格限度內，與歷史數據比較，應該更好。12/11/202261Q75，工藝驗證程序前期驗證和同步驗證：至少3批，12/9/207，清潔驗證一般來講，清潔驗證應該應用在污染和物料的堆積對API質量有重大的風險的工藝和情況下，比如：生產早期階段設備的清潔驗證可能是不必要的，因為殘留物將被后續(xù)的提純工藝去除。12/11/202262Q77，清潔驗證一般來講，清潔驗證應該應用在污染和物料的堆積對A7，清潔驗證設備的清潔驗證應該反映出設備的實際使用情況，特別是多種產品公用的設備，應該挑選一種有代表性原料作為驗證的對象，選擇的根據是：溶解度，被清潔的難易程度，計算殘留物的限度：根據含量，毒性等數據來計算，12/11/202263Q77，清潔驗證設備的清潔驗證應該反映出設備的實際使用情況，特別7，清潔驗證驗證方案：被清潔的設備，清潔程序，所用的材料，可接受的標準，清潔中應該加以監(jiān)控的參數，分析方法，樣品的種類，采集的方法，樣品標簽等，12/11/202264Q77，清潔驗證驗證方案：12/9/202264Q77，清潔驗證取樣方法：棉簽法，淋洗水法，或其他方法（如：直接接觸法），應能檢測不溶性和可溶性的殘留，應能使分析得出定量的結果12/11/202265Q77，清潔驗證取樣方法：棉簽法，淋洗水法，或其他方法（如：直接7，清潔驗證分析方法：應有足夠的靈敏度，殘留物的限度制定：應該具可操作性，是可以達到的，殘留物限度制定的根據：藥典，原料的毒性等參數，清潔驗證還應該考慮到微生物的污染，清潔程序還應該進行日常監(jiān)控，以保證清潔程序的有效，特別是手工清潔程序。12/11/202266Q77，清潔驗證分析方法：12/9/202266Q7Q7第十三章，變動的控制對變動的控制必須有文件的規(guī)定：1,有一個系統(tǒng)對變動實施控制，因為變動有可能對產品造成不良影響，2,由書面程序對變動進行鑒定，審核和批準，變動的內容包括：原料，質量標準，分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設備（包括計算機硬件），工藝步驟，標簽和包裝材料，計算機軟件12/11/202267Q7Q7第十三章，變動的控制對變動的控制必須有文件的規(guī)定：12/變動的控制3，任何與GMP有關的變動提議，必須按以下過程進行：有關部門的起草，審閱，批準，然后經質量部門的審閱和批準，4，提議的變動可能對中間體或API造成潛在的影響，必須進行評估，5，按照變動的性質和大小程度決定是否需要進行附加的化驗項目，穩(wěn)定性試驗和驗證，6，變動實施后，有關的文件應隨之而變，7，對使用API的用戶，應加以通知。12/11/202268Q7變動的控制3，任何與GMP有關的變動提議，必須按以下過程進行Q7第十四章，物料的拒絕和重新利用不符合標準的中間體API應該有明顯的標識，并處于待處理狀態(tài)，可以進行返工或重新加工，12/11/202269Q7Q7第十四章，物料的拒絕和重新利用不符合標準的中間體API應2，返工回到原工藝過程中重結晶，或其他物理或化學過程的處理:如蒸餾，過濾，層析，粉碎等，這些工藝規(guī)程已經批準，按照規(guī)定的程序進行重復處理，是可以接受的，未反應的物料，返回原工藝中重復進行化學反應，也是返工，但是應該考慮是否產生副產品或過度反應的產物，對產品造成負面影響，12/11/202270Q72，返工回到原工藝過程中重結晶，或其他物理或化學過程的處理:2，返工對連續(xù)反應過程而言，如果過程控制顯示過程進行得不完全，繼續(xù)進行這一過程，應該考慮是正常生產的一部分，而不是返工。12/11/202271Q72，返工對連續(xù)反應過程而言，如果過程控制顯示過程進行得不完全3，重新加工對不合格品的加工不是按照現有的工藝規(guī)程進行，對重新加工的物料，應該進行評估，測試，穩(wěn)定性試驗，證明它與原工藝生產的產品質量上的等同性，需要進行同步驗證，先寫驗證方案，如果只有一批不合格品，當驗證報告完成，審核，批準后，產品即可放行，12/11/202272Q73，重新加工對不合格品的加工不是按照現有的工藝規(guī)程進行，124，物料和溶劑的回收回收物料符合標準，符合操作文件要求，可以接受，回收溶劑可以用于原工藝或不同工藝中，只要回收工藝受到監(jiān)控，保證回收物料符合要求，合格后可以使用，新鮮及回收溶劑，經測試證明符合要求，合適使用的，可以混合使用。12/11/202273Q74，物料和溶劑的回收回收物料符合標準，符合操作文件要求，可以總結一下Q7的內容凡是與產品質量有關的事情，都必須制定SOP，這主要是質量管理人員和各級管理人員的職責，管理人員是制定SOP的主要力量，SOP的制定，應該注意以下幾點：科學，實事求是，考慮整個流程的暢通，不要好高務遠，應該使規(guī)定能夠確實地操作，特別是，記錄表格應該便于記錄，不能認為制定的標準越高越好，12/11/202274Q7總結一下Q7的內容凡是與產品質量有關的事情，都必須制定SO總結一下Q7的內容SOP的培訓：是管理人員和操作人員的共同責任，管理人員有責任讓操作人員充分理解SOP的要求和重要性，使操作人員能自覺地執(zhí)行SOP，操作人員有責任努力學習和掌握SOP，自覺的按照SOP的要求去操作，12/11/202275Q7總結一下Q7的內容SOP的培訓：12/9/202275Q7總結一下Q7的內容SOP的實施，操作人員有責任按SOP要求操作，操作人員有責任，作好原始記錄，原始記錄的要求是：真實的記錄，及時的記錄，凡是有偏差發(fā)生，都必須記錄，12/11/202276Q7總結一下Q7的內容SOP的實施，12/9/202276Q7總結一下Q7的內容三句話：凡事都應該有SOP，每一項操作都應該按照SOP的要求去做，每一項操作都應該及時記錄，12/11/202277Q7總結一下Q7的內容三句話：12/9/202277Q7

謝謝大家！

張則敬2007,12.12/11/202278Q7謝謝大家！

張則敬12思考一下，如何在

與產品質量有關的方方面面

把自己的工作做正確談談Q7（2001，8）中的有關內容2007年12月12/11/202279Q7思考一下，如何在

與產品質量有關的方方面面

把自己的工作做什么是Q7FDA:美國食品藥品管理局。CDER：藥物評估和研究中心，是FDA里面的一個部門。GuidanceDocuments:指南性的文件。CDER的指南分很多方面，比如：廣告，化學藥物，臨床藥物，質量，等等。12/11/202280Q7什么是Q7FDA:美國食品藥品管理局。12/9/2022什么是Q7質量方面的指南也分成多方面內容，凡是質量方面的指南，文件的開頭都以字母Q打頭，然后分類,比如：穩(wěn)定性試驗，Q1A,Q1B,Q1C,Q1D,……分析過程的驗證，Q2A,Q2B,……雜質和殘留溶媒，Q3A,Q3B,……生物藥品的安全性評估，Q5A,Q5B,……GMPforAPI,Q7……12/11/202281Q7什么是Q7質量方面的指南也分成多方面內容，12/9/202什么是Q7CDER指南性的文件Q7就是：API生產的GMP指南，名稱就是：GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients12/11/202282Q7什么是Q7CDER指南性的文件Q7就是：12/9/202Q7中的主要章節(jié)共有19個章節(jié)，1-15章是有關化學合成藥物方面的，16章是關于委托加工方面的，17章是關于代理銷售方面的，18章是細胞培養(yǎng)和發(fā)酵方面的，19章是API的臨床使用方面的.12/11/202283Q7Q7中的主要章節(jié)共有19個章節(jié)，12/9/20225Q7Q7的導言Q7的第一章“導言”中，一開始就對藥品制造中的“制造”一詞做出了明確的解釋，Q7的解釋是：“制造”一詞的含義包括了所有的操作，比如：物料的接收，生產，包裝，重新包裝，貼簽，重新貼簽，質量控制，產品放行，產品儲藏，產品分發(fā)及其他有關的控制。12/11/202284Q7Q7的導言Q7的第一章“導言”中，一開始就對藥品制造中的Q7的應用Q7應用于人用活性藥物的制造，包括：化學合成，提純，細胞培養(yǎng)，發(fā)酵，提取天然資源的提取，對無菌活性藥物，應用到成為無菌藥物的前一點，12/11/202285Q7Q7的應用Q7應用于人用活性藥物的制造，包括：12/9Q7的主要章節(jié)第一章，導言，第二章，質量管理，第三章，人員，第四章，廠房與設施，第五章，生產設備，第六章，文件和記錄，第七章，物料管理，第八章，生產和過程控制，12/11/202286Q7Q7的主要章節(jié)第一章，導言，12/9/20228Q7Q7的主要章節(jié)第九章，API和中間體包裝和標簽，第十章，儲藏和分發(fā)，第十一章，實驗室控制，第十二章，驗證，第十三章，變動控制，第十四章，物料的拒絕和重新使用第十五章，投訴和召回，12/11/202287Q7Q7的主要章節(jié)第九章，API和中間體包裝和標簽，12Q7第二章，質量管理1，原則，2，質量部門的職責，3，生產活動的職責，4，內部自查，5，產品質量回顧，12/11/202288Q7Q7第二章，質量管理1，原則，12/9/2022101，質量管理的原則質量應該是每個參與藥品制造人員的職責。每個藥品制造廠必須建立一套有效可行的質量管理體系，并以書面形式規(guī)定生產和管理人員積極參與，所有與質量有關的活動都應該有書面規(guī)定并加以記錄，必須有獨立于生產部門的質量管理部門，并包括QC和QA兩個職能，所有偏差都應加以解釋或調查并記錄，物料的特殊放行和質量事件的報告。12/11/202289Q71，質量管理的原則質量應該是每個參與藥品制造人員的職責。12，質量部門的職責Q7規(guī)定了質量部門的職責：參與所有與質量有關的工作，審閱和批準所有與質量有關的文件，質量部門的職責不能委派給其他部門，質量部門的職責應以書面形式加以規(guī)定，12/11/202290Q72，質量部門的職責Q7規(guī)定了質量部門的職責：12/92，質量部門的職責

具體的有以下15個方面：1,判定API的合格與否，2,建立一個對原料，中間體，包裝材料，標簽放行與否的系統(tǒng)，3,對完成的產品批記錄和檢驗記錄進行審閱并決定產品的放行與否，4,保證對重大的偏差進行調查和解決，5,批準所有的質量標準和基準生產指導書，12/11/202291Q72，質量部門的職責

具體的有以下15個方面：1,判定A2，質量部門的職責6，批準所有可能影響中間體或API質量的 程序，7，保證內部審計的進行，8，批準中間體和API的合同制造廠，9，批準可能影響中間體或API質量的變 動，10，審閱和批準驗證方案和報告，11，保證質量投訴均得到調查和解決，12/11/202292Q72，質量部門的職責6，批準所有可能影響中間體或API質量2，質量部門的職責12，保證關鍵設備能夠得到有效系統(tǒng)的維 護保養(yǎng)和校驗，13，保證物料均經過適當的檢驗，檢驗結 果有書面報告，14，保證有足夠的穩(wěn)定性試驗數據，在需 要時，對API和中間體的儲藏條件， 復驗期和有效期有支持作用，15，進行產品質量回顧。12/11/202293Q72，質量部門的職責12，保證關鍵設備能夠得到有效系統(tǒng)的維3，生產活動的職責生產活動的職責應該有書面規(guī)定，有以下十個內容：1,按照書面程序，起草，審閱，批準和分發(fā)API和中間體的生產指導書，2,按照經批準的指導書，生產中間體和API，3,審閱所有完成的生產批記錄，保證他們的完整和全部是簽了名的，12/11/202294Q73，生產活動的職責生產活動的職責應該有書面規(guī)定，有以下十個內3，生產活動的職責4，保證所有生產偏差都被報告和評估了；重大偏差得到調查，作了結論和記錄，5，保證生產設施的清潔，如果需要，進行消毒，6，保證進行必要的校驗，并保存所有的原始記錄，7，保證廠房設施和設備的維護保養(yǎng)，并保存記錄，12/11/202295Q73，生產活動的職責4，保證所有生產偏差都被報告和評估了；重大3，生產活動的職責8，保證所有驗證的方案和報告均經審閱和批準，9，如提議對產品，工藝或設備作出變動，必須對提議進行評估，10，保證新的，更改過的廠房和設備均經過確認。12/11/202296Q73，生產活動的職責8，保證所有驗證的方案和報告均經審閱和4，內部審計應該有SOP，規(guī)定內部審計的具體內容，比如：時間的規(guī)定，責任人，審計內容，審計報告，整改必須及時和有效，審計跟蹤，12/11/202297Q74，內部審計應該有SOP，規(guī)定內部審計的具體內容，比如：15，年度產品質量回顧關鍵中控和關鍵API測試項目結果，不合格批號的產品，重大的偏差或不符合項及有關的調查，工藝和分析方法的變更，穩(wěn)定性監(jiān)控試驗的結果，與質量有關的退貨，投訴和產品收回，整改措施的落實12/11/202298Q75，年度產品質量回顧關鍵中控和關鍵API測試項目結果，12/5，年度產品質量回顧對年度產品的質量回顧，應該進行評估，并做出決定，決定的內容包括：還需要進行的整改措施，需要進行的重新驗證，需要進行整改措施的原因必須加以記錄，一致同意的整改措施必須以及時和有效的方式加以完成。12/11/202299Q75，年度產品質量回顧對年度產品的質量回顧，應該進行評估，并做Q7第六章，文件和記錄文件體系和質量標準，設備清潔和使用記錄，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄，基準生產指導書，產品批記錄和監(jiān)控記錄，實驗室控制記錄，產品批記錄審閱12/11/2022100Q7Q7第六章，文件和記錄文件體系和質量標準，12/9/20221，文件體系和質量標準1,所有與中間體，API生產有關的文件，必須有文件規(guī)定他們的起草，審核，批準和分發(fā)。2,文件的分發(fā)，修改，收回必須控制和保持文件修改的記錄，3,必須建立書面程序，規(guī)定需要保留的文件和保留的時間。文件的種類有：發(fā)展歷史報告，擴產報告，技術轉讓報告，工藝驗證報告，培訓記錄，生產記錄，控制記錄，銷售記錄等，12/11/2022101Q71，文件體系和質量標準1,所有與中間體，API生產有1，文件體系和質量標準4，所有生產，控制，銷售記錄必須保存到產品有效期后1年，對有負責期的產品，需要保留到產品銷售完以后3年，5，原始記錄的及時性：操作完成以后，立即記錄并簽名，修改原始記錄必須保持原來的記錄仍然可以辨認，修改人必須簽名和簽署修改日期，6，原料，中間體和過程控制（包括可能影響產品質量的其他物料）必須有書面質量標準。12/11/2022102Q71，文件體系和質量標準4，所有生產，控制，銷售記錄必須保存到2，設備清潔和使用記錄主要設備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，維護保養(yǎng)記錄應該包含以下信息：日期，時間（如需要），產品，批號，清潔人員，維護保養(yǎng)人員簽名，如果設備是某一種產品專用的，產品批號又是按順序排列并可追溯的，單一設備使用記錄就不必要了。但是清潔，維護保養(yǎng)和使用記錄應該作為批記錄中的一部分，或者分別存放歸檔。12/11/2022103Q72，設備清潔和使用記錄主要設備的使用，清潔，消毒或/和滅菌，3，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄記錄應該包括以下信息：生產廠名，識別號，每批及每次裝運的原料，中間體，標簽和包裝材料的數量，供應商的名稱，供應商的控制號或者其他識別號，接受數量和日期，對原輔料測試或檢查的結果，跟蹤原材料使用情況的記錄，檢查API標簽和包裝材料的記錄，保證它們符合質量標準，對不合格的原料，中間體，或API標簽和包裝材料做出的最終決定12/11/2022104Q73，原料，中間體，API標簽和包裝材料的記錄記錄應該包括以下4，基準生產指導書基準生產指導書應該由有關人員設計，簽名，簽署日期，然后由獨立的質量部門進行審核簽名和簽署日期，基準生產指導書應該包括以下內容：生產的產品名稱，參考文件號，完整的清單，列出所需的原料，中間體的名稱，代號，應該使用的原材料和中間體準確的數量或比例，包括計量單位。如果數量不是固定的話，按照批量進行計算的公式應該列出來，當需要對數量進行調整時，應該指出，12/11/2022105Q74，基準生產指導書基準生產指導書應該由有關人員設計，簽名，簽4，基準生產指導書生產場地和需使用的主要設備，詳細的生產指令應該包括以下內容：生產順序，工藝參數控制的的范圍，取樣指令，中間控制的要求，如需要，標明物料合格的質量標準，單一生產過程或完整的生產過程必須完成的時間限制，在適當的工藝階段或時間，計算可接受的收率，注意事項或特別注意的地方，保證中間體和API，包括標簽和包裝材料的質量，應該規(guī)定儲藏條件和時間限制，12/11/2022106Q74，基準生產指導書生產場地和需使用的主要設備，12/9/25，產品批記錄和監(jiān)控記錄每一種產品必須有產品批記錄，并包含了完整的生產信息和控制信息，產品批記錄在發(fā)放前應該檢查，保證發(fā)放的原始記錄版本的正確和原始記錄的清晰可執(zhí)行，批生產記錄發(fā)放時應規(guī)定產品批號，發(fā)放人簽名并簽署發(fā)放日期，12/11/2022107Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄每一種產品必須有產品批記錄，并包含了5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包含以下內容：日期，如果需要，還應該記錄時間，所使用設備的編號（如：反應鍋，干燥器，粉碎器等），產品批號，生產中使用的原料，中間體或重新加工,返工物料的編號，重量，計量單位，重要工藝參數的真實記錄，取樣記錄，12/11/2022108Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包含以下內容5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容：操作的人員的簽名，指導，復核關鍵操作的人員的簽名，中間控制和化驗室測試結果，適當階段和時間的收率計算，中間體和API包裝材料和標簽的描述,API或中間體標簽的樣張，12/11/2022109Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容5，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容：偏差的評估，所進行的調查，如果偏差調查報告存放在別處，還應注名存放的地點和文件名稱或代號，應該有文件規(guī)定：偏差調查，不合格調查，調查應該擴大到可能受偏差或不合格產品影響的其他批號。12/11/2022110Q75，產品批記錄和監(jiān)控記錄產品批記錄和監(jiān)控記錄應該包括以下內容6，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：接受樣品的描述，包括：樣品名稱，來源，批號或其他識別號，取樣日期，樣品接受的數量和日期，測試方法的代號或敘述，每項測試所用樣品的數量和單位，標準品，試劑和標準溶液制備的相關信息，完整的測試原始數據的記錄，圖譜，打印記錄，儀器打印的圖表，上面應該標明被測試原料的名稱批號12/11/2022111Q76，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：12/96，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：測試中進行的所有計算，包括計量單位，換算因子等，測試結果及與標準比較后得出的結論，進行化驗的人員簽名和化驗日期，第二個人員必須對化驗數據的準確性，完整性進行審閱和核對，然后簽名和寫日期，12/11/2022112Q76，實驗室控制記錄實驗室控制記錄應該包括完整的數據：12/96，實驗室控制記錄下列完整的記錄應該加以保存：對任何化驗方法的修改，化驗室儀器，設備，表具和記錄裝置定期校驗的記錄，所有API的穩(wěn)定性測試數據，OOS調查報告。12/11/2022113Q76，實驗室控制記錄下列完整的記錄應該加以保存：12/9/207，產品批記錄審閱應該有產品放行的文件，規(guī)定產品生產批記錄和化驗室控制記錄的審閱和產品的放行，完整的批記錄應該包括：包裝記錄和標簽，任何批號的產品，沒有質量部門對批記錄的審核和批準，不能被放行市場上去。非關鍵工序和化驗結果可以經其他稱職人員的審核，但必須按照質量部門批準的程序進行審核，偏差，調查，OOS報告應該被作為批記錄的一部分進行審核，在產品放行前進行，

12/11/2022114Q77，產品批記錄審閱應該有產品放行的文件，規(guī)定產品生產批記錄和Q7A第七章，物料管理必須有文件規(guī)定物料的接收，標識，待驗，取樣，儲藏，合格，發(fā)料，和不合格物料的處理，記錄等，對重要原料的供應商進行評估，原料必須從QA批準的合格供應商處采購，原料采購前必須與供應商在原料標準上達成書面上的一致，比如簽定合同，協議等，必須了解原料的生產廠家，主要原料供應商的改變，一定要經過QA的批準，12/11/2022115Q7Q7A第七章，物料管理必須有文件規(guī)定物料的接收，標識，待驗，Q7A第七章，物料管理接收和待驗：物料進倉接受前，應該對外觀進行檢查，比如：標簽上物料的名稱對不對，包裝是否有破損，封口是否遭破壞，有否受污染等，物料經QA，QC取樣，化驗，下合格結論以前，不能發(fā)料到車間，液體原料從槽車里放進儲罐以前，每個容器都應該有明顯的標識，槽車中的原料應該經過化驗，如果有可能，合格以后才能放料，應該防止液體原料錯誤的放到庫存的原料中去，有關的管道應該作好標記，防止放錯料，12/11/2022116Q7Q7A第七章，物料管理接收和待驗：12/9/202238Q7Q7A第七章，物料管理物料的標識：每一個容器，或每一組容器的原料，必須有標簽，標簽上應該至少有以下信息：原料的代號，原料的編號，原料的名稱，供應商的名稱，供應商的批號原料的分發(fā)和處理都必須記錄，包括以上信息，這些應該有SOP來規(guī)定，物料的狀態(tài)和標識也應該有SOP作出規(guī)定，12/11/2022117Q7Q7A第七章，物料管理物料的標識：12/9/202239Q7Q7A第七章，物料管理物料的儲藏：防止降解，污染和交叉污染，桶裝，袋裝或箱裝的原料都應該離地堆放，不同批號之間留有一定的間距，這樣便于清潔和檢查，按照規(guī)定條件儲存原料，并做到先進先出，有的原料可以存放在室外，但是必須標識清楚，使用前必須加以清潔，不合格物料必須有明顯的標記，嚴格管理，防止未經批準就發(fā)放到車間去錯誤的使用，物料必須按照規(guī)定的時間進行重新評估，如果經受了異常條件的影響，比如：高溫高濕，也必須進行重新評估。12/11/2022118Q7Q7A第七章，物料管理物料的儲藏：12/9/202240Q7Q7第八章，生產和過程控制生產操作，時間限度，生產過程控制和取樣，中間體和API的混合，污染的控制，12/11/2022119Q7Q7第八章，生產和過程控制生產操作，12/9/202241，生產操作用于生產中間體和API的原料，必須在適當的，不影響它們使用的條件下稱量，稱量或計量器具必須具有合適的精度，如果原料需要先進行分包稱量，小包裝的容器必須是合適的，重新稱量出來的小包裝物料，必須有以下信息在標簽上表明：12/11/2022120Q71，生產操作用于生產中間體和API的原料，必須在適當的，小包裝原料包裝上應有的信息原料的名稱和代號，原料的接受號或編號，在該新容器中物料的重量或體積，如果需要的話，表明原料的含量等，如果需要的話，標明物料的復驗期，原料使用前，生產人員應該復核標簽上物料的信息與相應的生產指令單上規(guī)定使用的原料相一致，12/11/2022121Q7小包裝原料包裝上應有的信息原料的名稱和代號，12/9/2021，生產操作對稱量，計量和生產操作的控制應該是同等的，規(guī)定計算收率的步驟，應該有收率的合格范圍，如果關鍵工藝的收率不合格，應該進行調查，并評估它對產品質量的影響或潛在影響，任何偏差均應該進行記錄和說明，重大的偏差需要進行調查，生產中的設備必須表明狀態(tài)，待返工或待重新加工的物料應該嚴格控制，不能未經批準就擅自返工或加工，12/11/2022122Q71，生產操作對稱量，計量和生產操作的控制應該是同等的，12/3，生產過程控制和取樣生產過程控制，取樣和質量標準應該根據中間體和API的特性，工藝和反應對產品質量帶來影響的程度等來制定，在早期的工藝過程中，可以進行不很嚴格的控制，對后道工藝過程，必須進行較嚴格的控制，比如：分離，純化等，過程控制必須有書面程序加以規(guī)定，并經質量部門批準，包括：控制點，控制方法，標準，12/11/2022123Q73，生產過程控制和取樣生產過程控制，取樣和質量標準應該根據中3，生產過程控制和取樣中間控制可以由有資質的生產人員按照經質量部門批準的要求進行，所有的控制必須加以記錄，并成為批記錄的一部分，中間體和API要有書面程序規(guī)定取樣方法，取樣操作應該避免中間體和API的交叉污染，并保證樣品的完整性，過程控制的樣品測試，它們是起對工藝過程進行監(jiān)控或者調節(jié)的作用，所以一般就不需要進行OOS的調查了，12/11/2022124Q73，生產過程控制和取樣中間控制可以由有資質的生產人員按照經質4，中間體和API的混合Q7將《混合》定義為：把相同的質量標準的物料混合為一批均勻的中間體或API，有些工藝過程包含了將中間體的幾個部分合并在一起（比如：一個結晶鍋中的結晶，分幾個離心機離心，然后將幾個離心機中的結晶收集合并在一起），就不算混合，不能企圖為了符合產品的質量標準，而將不合格批號的產品與其他合格批號的產品混在一起，每一批待混合的產品必須單獨的經過化驗，并符合預先制定的質量標準，然后才能加以混合，12/11/2022125Q74，中間體和API的混合Q7將《混合》定義為：把相同的質量標4，中間體和API的混合可以接受的混合操作包括以下幾種：將小批號混合，增大批量，將相同的中間體（或API），不同批號的尾料混合在一起，成為一個批號，混合過程應該加以記錄和控制，做到能夠追蹤到每一個小批號，混合批號應該進行分析和判斷是否合格，混合過程必須經過驗證，證明混合物的均勻，可能受混合過程影響的項目，如：粒徑分布，松密度，緊密度，12/11/2022126Q74，中間體和API的混合可以接受的混合操作包括以下幾種：124，中間體和API的混合如果混合可能負面的影響產品的穩(wěn)定性，那么，混合物的穩(wěn)定性試驗必須加以考慮，混合批號產品的有效期：應該根據產品中最早生產的零頭批號或尾料批號的生產日期而規(guī)定，12/11/2022127Q74，中間體和API的混合如果混合可能負面的影響產品的穩(wěn)定性，5，污染的控制生產操作必須防止中間體和API受其他物料的污染，API在純化以后的工序中，必須特別注意防止污染，殘留的物料可以投入相同中間體或API的后續(xù)批號中，比如：微粉化器表面沾附的料，離心機出料后轉鼓上殘留濕的料，放料不完全而殘留在設備中的流體或結晶，這些操作不應該引起物料的降解和微生物的污染，也不應該造成產品雜質狀況的改變，12/11/2022128Q75，污染的控制生產操作必須防止中間體和API受其他物料的污染第十一章，實驗室控制所有物料都應該有質量標準，包括：原輔料，中間體，API，標簽，包裝材料，只有經化驗合格的物料，才能在生產上使用，質量標準的改變，一定要經過QA的批準，才能實施，API的質量標準必須符合相關的藥典標準，同時包括：有機雜質，無機雜質和殘留溶劑，如有需要，還應該制定微生物標準，比如：細菌總數和致病菌，內毒素等，12/11/2022129Q7第十一章，實驗室控制所有物料都應該有質量標準，包括：原輔料，第十一章，實驗室控制試劑和標準溶液應該按照規(guī)定配制和貼有標簽，并表明使用期限，標準品的管理應該有SOP，記錄：標準品的來源，儲藏條件和環(huán)境，使用情況等，官方標準品可以直接使用，如果沒有官方標準品，可以制備內部標準品，但是必須經過適當的測試，合格后方能使用，所有的測試必須加以記錄，第二標準品可以制備，但必須測試和定期復測，12/11/2022130Q7第十一章，實驗室控制試劑和標準溶液應該按照規(guī)定配制和貼有標簽第十一章，實驗室控制化驗報告：每一批中間體或API必須有化驗報告，化驗報告中應該包括的內容有：產品名稱，級別，批號，報告日期，有效期，所有化驗項目，標準，化驗結果（如果是數字，就應該填寫具體數據），結論，化驗報告審閱，批準人員的簽名，日期，生產廠家的名稱，地址，電話號碼，12/11/2022131Q7第十一章，實驗室控制化驗報告：每一批中間體或API必須有化驗Q7第十二章，驗證驗證政策，驗證文件，確認，工藝驗證工藝驗證程序，驗證體系的定期回顧，清潔驗證，分析方法驗證。12/11/2022132Q7Q7第十二章，驗證驗證政策，12/9/202254Q71，驗證政策明確可能影響API質量特性的工藝參數，決定日常生產和過程控制中關鍵工藝參數的范圍，驗證范圍應該覆蓋到對產品質量和雜質起關鍵作用的操作步驟，12/11/2022133Q71，驗證政策明確可能影響API質量特性的工藝參數，12/92，驗證文件驗證方案規(guī)定特定工藝過程的驗證是如何進行的，可接受的標準，驗證的類型，進行的次數，驗證報告對驗證過程中獲得的數據進行匯總，對偏差進行評估，得出結論，包括需要進行的變更的建議，等。12/11/2022134Q72，驗證文件驗證方案規(guī)定特定工藝過程的驗證是如何進行的，可接3，確認驗證前，一系列的確認應該進行完畢，包括：DQ，IQ，OQ，PQ，12/11/2022135Q73，確認驗證前，一系列的確認應該進行完畢，12/9/20224，工藝驗證前期驗證：所有的產品工藝均需進行驗證，否則，產品不能予以銷售，同步驗證：用于以下情況產品不經常進行生產，很少有連續(xù)3批產品生產，經驗證的工藝，需要進行變化，同步驗證的產品可以用于下道工序或放行銷售，但是一定要嚴格控制和測試，12/11/2022136Q74，工藝驗證前期驗證：所有的產品工藝均需進行驗證，否則，產品4，工藝驗證回顧性驗證可以用于以下的情況：工藝成熟，沒有大的變化，包括原料，設備，系統(tǒng)，設施，工藝均無大變化，比如用于以下工藝：主要質量特性和關鍵工藝參數已確定，生產過程控制，標準已確定，沒有重大的工藝事故或產品不合格，雜質標準已確定，12/11/2022137Q74，工藝驗證回顧性驗證可以用于以下的情況：工藝成熟，沒有大的4，工藝驗證進行回顧性驗證時，應該選定回顧的一個時間段，回顧的產品應該包括這一階段中所有的產品批號，包括不合格的產品批號，批數應該足夠多，能夠說明問題，12/11/2022138Q74，工藝驗證進行回顧性驗證時，應該選定回顧的一個時間段，回顧5，工藝驗證程序前期驗證和同步驗證：至少3批，回顧性驗證