特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）

治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科張齊武1PPT課件特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）

治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第21尼達(dá)尼布簡介尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)。2PPT課件尼達(dá)尼布簡介尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)3PPT課件尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)3PPT課件尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)徇_(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明:在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi),尼達(dá)尼布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。RothGJ.JMedChem.2015;58(3):1053-63.4PPT課件尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)RothGJ.JMed尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化Hilberg

F,etal.CancerRes2008;68:4774–4782;WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209–220.5PPT課件尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：尼達(dá)尼布用于IPF的主要

臨床試驗(yàn)TOMORROW研究INPULSIS?-1研究INPULSIS?-2研究真實(shí)世界研究6PPT課件尼達(dá)尼布用于IPF的主要

臨床試驗(yàn)TOMORROW研究6PPTOMORROW研究II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究合適的藥物劑量。其研究設(shè)計(jì)如下：50mgqd:50mg一次,每日一次。50mgbid:50mg一次，每日兩次。100mgbid:100mg一次，每日兩次。150mgbid:150mg一次，每日兩次。n=隨機(jī)患者例數(shù)7PPT課件TOMORROW研究II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布150mgbid與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗(yàn)]);p=0.014vs安慰劑(預(yù)設(shè)的分級檢驗(yàn))結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降8PPT課件TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布150mTOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vs安慰劑結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以減少IPF患者急性加重次數(shù)9PPT課件TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vsINPULSIS研究

2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和/或降低劑量至100mgbid，要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。研究設(shè)計(jì)如下：10PPT課件INPULSIS研究2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥40歲隨機(jī)前5年內(nèi)被診斷為IPF篩選距接受胸部HRCT檢查時(shí)間少于12個(gè)月由閱片中心專家（一位放射科專家和一位病理科專家）評估HRCT和肺手術(shù)活檢病理形態(tài)（如可獲得）符合IPF的診斷FVC≥50%預(yù)測值DLCO30-79%預(yù)測值FEV1/FVC≥0.711PPT課件主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥40歲11PPT課件基于HRCT的入組標(biāo)準(zhǔn)

入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿足標(biāo)準(zhǔn)A+B+C;或A+C;或B+C12PPT課件基于HRCT的入組標(biāo)準(zhǔn)入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿終點(diǎn)13PPT課件終點(diǎn)13PPT課件基線特征(1)14PPT課件基線特征(1)14PPT課件基線特征(2)INPULSIS-1：尼達(dá)尼布組n=298和安慰劑組n=202;INPULSIS-2：尼達(dá)尼布組n=326和安慰劑組n=21715PPT課件基線特征(2)INPULSIS-1：尼達(dá)尼布組n=298和INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降16PPT課件INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降17PPT課件INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、INPULSIS-1中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布不能阻止IPF患者急性加重18PPT課件INPULSIS-1中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)INPULSIS-2中首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（62%）19PPT課件INPULSIS-2中首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（36%）20PPT課件匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后

更多患者FVC穩(wěn)定或改善

*穩(wěn)定定義為治療開始12個(gè)月后FVC變化<5%預(yù)測值ToellnerH,etal.Clinical&TranslationalMedicine.2017;6(1):41.結(jié)論：接受尼達(dá)尼布治療6或12個(gè)月后，F(xiàn)VC穩(wěn)定或改善的患者數(shù)量顯著增加，F(xiàn)VC下降>5%的患者數(shù)量減少21PPT課件真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后

更多患者FVC穩(wěn)定或改善尼達(dá)尼布最常見的不良事件*數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后28天內(nèi)所觀察到的不良事件*在任意治療組中發(fā)生率大于10%.?指MedDRA術(shù)語“IPF”，包括疾病的惡化和IPF的急性加重22PPT課件尼達(dá)尼布最常見的不良事件*數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后尼達(dá)尼布獲優(yōu)先審查權(quán)

并相繼在多國獲批23PPT課件尼達(dá)尼布獲優(yōu)先審查權(quán)

并相繼在多國獲批23PPT課件2015版ATS/ERS/JRS/ALAT

IPF指南更新的治療推薦RaghuG,etal.AJRCCM2011;183(6):788-824.RaghuG,etal.AJRCCM.2015;192(2):e3-1924PPT課件2015版ATS/ERS/JRS/ALAT

IPF指南更新的結(jié)合最新證據(jù)及國外指南

中國共識（2016）對IPF治療進(jìn)行更新?非藥物治療包括戒煙、氧療、機(jī)械通氣、肺康復(fù)、肺移植?姑息治療的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身，包括對癥治療，合并癥治療等中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(6):427-432.25PPT課件結(jié)合最新證據(jù)及國外指南

中國共識（2016）對IPF治療進(jìn)行小結(jié)尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于IPF的治療。多項(xiàng)臨床研究顯示，尼達(dá)尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（約50%），并減少急性加重。尼達(dá)尼布的副作用主要是腹瀉、惡心、肝酶升高等，多數(shù)可以耐受。尼達(dá)尼布治療IPF已獲CFDA批準(zhǔn)，并被國內(nèi)外多個(gè)指南或共識推薦。26PPT課件小結(jié)尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于IPF的治謝謝！27PPT課件謝謝！27PPT課件特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）

治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第210醫(yī)院呼吸內(nèi)科張齊武28PPT課件特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）

治療新藥-尼達(dá)尼布解放軍第21尼達(dá)尼布簡介尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)。29PPT課件尼達(dá)尼布簡介尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)30PPT課件尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)3PPT課件尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)徇_(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明:在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi),尼達(dá)尼布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。RothGJ.JMedChem.2015;58(3):1053-63.31PPT課件尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)RothGJ.JMed尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化Hilberg

F,etal.CancerRes2008;68:4774–4782;WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209–220.32PPT課件尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：尼達(dá)尼布用于IPF的主要

臨床試驗(yàn)TOMORROW研究INPULSIS?-1研究INPULSIS?-2研究真實(shí)世界研究33PPT課件尼達(dá)尼布用于IPF的主要

臨床試驗(yàn)TOMORROW研究6PPTOMORROW研究II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究合適的藥物劑量。其研究設(shè)計(jì)如下：50mgqd:50mg一次,每日一次。50mgbid:50mg一次，每日兩次。100mgbid:100mg一次，每日兩次。150mgbid:150mg一次，每日兩次。n=隨機(jī)患者例數(shù)34PPT課件TOMORROW研究II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布150mgbid與安慰劑的差異:p=0.064vs安慰劑(預(yù)設(shè)的主要多重校正分析[閉合檢驗(yàn)]);p=0.014vs安慰劑(預(yù)設(shè)的分級檢驗(yàn))結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降35PPT課件TOMORROW:FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布150mTOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vs安慰劑結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以減少IPF患者急性加重次數(shù)36PPT課件TOMORROW:急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02vsINPULSIS研究

2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和/或降低劑量至100mgbid，要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。研究設(shè)計(jì)如下：37PPT課件INPULSIS研究2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥40歲隨機(jī)前5年內(nèi)被診斷為IPF篩選距接受胸部HRCT檢查時(shí)間少于12個(gè)月由閱片中心專家（一位放射科專家和一位病理科專家）評估HRCT和肺手術(shù)活檢病理形態(tài)（如可獲得）符合IPF的診斷FVC≥50%預(yù)測值DLCO30-79%預(yù)測值FEV1/FVC≥0.738PPT課件主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥40歲11PPT課件基于HRCT的入組標(biāo)準(zhǔn)

入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿足標(biāo)準(zhǔn)A+B+C;或A+C;或B+C39PPT課件基于HRCT的入組標(biāo)準(zhǔn)入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿終點(diǎn)40PPT課件終點(diǎn)13PPT課件基線特征(1)41PPT課件基線特征(1)14PPT課件基線特征(2)INPULSIS-1：尼達(dá)尼布組n=298和安慰劑組n=202;INPULSIS-2：尼達(dá)尼布組n=326和安慰劑組n=21742PPT課件基線特征(2)INPULSIS-1：尼達(dá)尼布組n=298和INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降43PPT課件INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降44PPT課件INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn)隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、INPULSIS-1中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布不能阻止IPF患者急性加重45PPT課件INPULSIS-1中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)INPULSIS-2中首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（62%）46PPT課件INPULSIS-2中首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（36%）47PPT課件匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重

的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后

更多患者FVC穩(wěn)定或改善

*穩(wěn)定定義為治療開始12個(gè)月后FVC變化<5%預(yù)測值ToellnerH,etal.Clinical&TranslationalMedicine.2017;6(1):41.結(jié)論：接受尼達(dá)尼布治療6或12個(gè)月后，F(xiàn)VC穩(wěn)定或改善的患者數(shù)量顯著增加，F(xiàn)VC下降>5%的患者數(shù)量減少48PPT課件真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后

更多患者FVC穩(wěn)定或改善尼達(dá)尼布最常見的不良事件*數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后28天內(nèi)所觀察到的不良事件*在任意治療組中發(fā)生率大于10%.?指MedDRA術(shù)語“IPF”，包括疾