中國心源性卒中二級(jí)預(yù)防

現(xiàn)狀與未來山東大學(xué)齊魯醫(yī)院周盛年.卒中是由于腦內(nèi)局部血供阻斷導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙1.ThestrokeAssociation(UK,2008),availableat:.uk/information/what_is_a_stroke/index.html;

2.Foulkesetal.stroke1988.卒中的流行病學(xué)世界死亡率最高的三大疾?。耗X血管疾病、惡性腫瘤、心臟病卒中的“四高”：發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高全球每年新增1500萬卒中，其中500萬死亡1在美國，每年有80萬卒中；卒中致死占所有死亡的1/182中國卒中發(fā)病率約為120-180/10萬，死亡率約為60-120/10萬1.WHO2004availableat/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf;

2.Lloyd-Jonesetal.Circulation2009;3.NINDS2008availableat/disorders/卒中/poststrokerehab.htm#disabilities.卒中在中美兩國都是影響人民健康水平的大病美國每40秒一例卒中每年765,000例第3-4致死疾病第一致殘疾病年耗資730億ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008

LiuM,LancetNeurol,2007,6:456-64.YiLongWang,InternationalJournalofStroke,2007,2:211-213.VéroniqueL.Circulation2011,123:e18-e209.中國2004-2005年死亡率最高的五類疾病(1/100000)中國.卒中的分類及病因缺血性卒中是最常見的卒中類型，占所有卒中的75%-80％Ch.C.Eschenfelder,etal.Hamostaseologie.2006Nov;26(4):298-308缺血性卒中卒中動(dòng)脈粥樣硬化性卒中低灌注動(dòng)脈源性栓塞穿支動(dòng)脈?。ㄇ幌缎裕┬脑葱运ㄈ姆款潉?dòng)瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動(dòng)脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血卒中的TOAST分型5%30%20%25%20%85%.房顫是心源性卒中的最常見原因Wolfetal.stroke1991;2.http:///health/dci/Diseases/af/af_signs.html;3.Fusteretal.Circulation2006;4.Paciaronietal.stroke2007;5.SingerDEetal.Chest2008;33:546S–592S;6.GoAS.AmJGeriatr

Cardiol2005;14:56–61;.7.馬長生，等．中國循環(huán)雜志，1999，14(增刊)：110．房顫是卒中的重要危險(xiǎn)因素，增加危險(xiǎn)4-5倍1房顫患者，心房內(nèi)特別是左心耳部位的異常血流導(dǎo)致血液易凝集成塊2,3凝血塊可能遷移到腦部而導(dǎo)致缺血性卒中2約20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的；其中，房顫是最常見的病因，占到15%4,5,6房顫是80歲以上人群腦梗死的首要原因（36%）7.提示心源性卒中的臨床和影像表現(xiàn)突然發(fā)作卒中癥狀，尤其無TIA病史、嚴(yán)重首次卒中的房顫患者。年長嚴(yán)重卒中（NIHSSS≥10；年齡≥70歲)。既往不同動(dòng)脈分布區(qū)栓塞空間多發(fā)(前后循環(huán)同時(shí)梗死，雙側(cè)梗死)時(shí)間多發(fā)（不同年齡的梗死灶）其他系統(tǒng)性血栓栓塞的征象（腎臟和脾臟的楔形梗死、Oslersplits;Bluetoe-syndrome)梗死血管分布主要是皮層；或者皮層下大灶豆紋動(dòng)脈區(qū)梗死MCA高密度影（無同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄）閉塞大血管快速再通（反復(fù)神經(jīng)超聲評(píng)價(jià)）EuropeanJournalofEchocardiography(2010)11,461–476.STAF評(píng)分＞5：提示房顫所致卒中STAF評(píng)分ROC曲線SuissaL,etal.Stroke.2009Aug;40(8):2866-8。ScorefortheTargetingofAtrialFibrillationSTAF評(píng)分＞5時(shí)，需要考慮卒中患者是否存在房顫的可能得分年齡（歲）＞622≤620基礎(chǔ)NIHSS≥81＜80左房擴(kuò)大是2否0血管原因是0否3總分0-8STAFClinical-echographicdataClinicaldataFalsepositiverate.LADS評(píng)分：考慮房顫所致卒中可能

變量分值左心房內(nèi)徑(mm)<3535-4445+012年齡（歲）<6060-7980+012診斷TIA卒中01既往幾年吸煙是否01JournaloftheNeurologicalSciences301(2011)27–30LADS(leftatrialdiameter,age,diagnosisofstrokeorTIA,andsmokingstatus)敏感性.考慮心源性卒中時(shí)需行心臟檢查心臟節(jié)律檢查心臟結(jié)構(gòu)檢查經(jīng)胸超聲心動(dòng)（TTE）經(jīng)食道超聲心動(dòng)（TEE）.指南推薦：予房顫所致卒中患者抗凝治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫組.中華神經(jīng)科雜志.2010.43（2）:154-160..2010年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)

《卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預(yù)防指南》KarenL,etal.Stroke.2011;42:227-276RecommendationsForpatientswithischemicstrokeorTIAwithparoxysmal(intermittent)orpermanentAF,anticoagulationwithavitaminKantagonist(targetINR2.5;range,2.0to3.0)isrecommended(ClassI;LevelofEvidenceA).Forpatientsunabletotakeoralanticoagulants,aspirinalone(ClassI;LevelofEvidenceA)isrecommended.Thecombinationofclopidogrelplusaspirincarriesariskofbleedingsimilartothatofwarfarinandthereforeisnotrecommendedforpatientswithahemorrhagiccontraindicationtowarfarin(ClassIII;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)ForpatientswithAFathighriskforstroke(strokeorTIAwithin3months,CHADS2scoreof5or6,mechanicalorrheumaticvalvedisease)whorequiretemporaryinterruptionoforalanticoagulation,bridgingtherapywithanLMWHadministeredsubcutaneouslyisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceC).(Newrecommendation;Table8).臨床上華法林使用嚴(yán)重不足因急性缺血性卒中入院的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況（高風(fēng)險(xiǎn)患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房顫患者入院前抗栓藥物治療情況(極高風(fēng)險(xiǎn)患者，n=323)華法林使用率低，INR達(dá)標(biāo)率低Stroke2009;40:235-240..房顫患者急性卒中患者住院房顫患者1.Zhouetal,2004;2.Huetal,2003;3.ChinaQUESTInvestigators,2010房顫患者抗凝比例僅為2%中國資料房顫患者臨床抗凝劑使用更加不足.Huetal,2008住院華法林使用患者INR監(jiān)測--僅18％的患者INR在治療范圍內(nèi)(中國數(shù)據(jù))華法林在治療范圍內(nèi)的患者僅18%<1.5 1.6–2.0 2.0–3.0 >3.0 No 44.70% 10.60% 18.20% 9.60%16.70% .存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性優(yōu)勢(shì)比201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍INR關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用UseofINRformonitoringwarfarintreatment，besttests，2010.對(duì)新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應(yīng)該具有以下特點(diǎn):抗凝治療效果應(yīng)不劣于華法林出血并發(fā)癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監(jiān)測.新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點(diǎn)（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達(dá)比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點(diǎn)抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點(diǎn)！.抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對(duì)血小板聚集無影響血小板抑制不影響初級(jí)止血功能影響初級(jí)止血功能對(duì)APC激活無影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活無“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?——從藥理學(xué)上考量.新型口服抗凝藥物藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群靶點(diǎn)Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量(房顫卒中預(yù)防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%25%35%80%監(jiān)測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白SamamaCM.WienMedWochenschr.2011Feb;161(3-4):54-7.NCT00781391.新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成.RELYROCKETAFARISTOTLE試驗(yàn)設(shè)計(jì)開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬入組患者數(shù)18,11314,26418,206對(duì)照藥物華法林華法林華法林給藥方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項(xiàng)：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2評(píng)分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2評(píng)分平均值RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較.利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)）平均終末半衰期為7-11小時(shí)雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄不受飲食限制無需凝血功能監(jiān)測.

--利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防的臨床研究全球45個(gè)國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域與華法林進(jìn)行對(duì)照的隨機(jī)、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》.主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機(jī)雙盲/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％危險(xiǎn)因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或腦卒中,TIA或

全身性栓塞至少需要2或3項(xiàng)*.納入全球45個(gè)國家，1178家中心，14264例房顫患者加拿大:750美國:1,932墨西哥:168芬蘭:16立陶宛:245丹麥:123匈牙利:237荷蘭:161烏克蘭:1,011保加利亞:678瑞典:28挪威:49羅馬尼亞:783U.K.:159比利時(shí):96瑞士:7法國:71西班牙:250德國:530奧地利:32意大利:139希臘:29土耳其:101以色列:189波蘭:528捷克:598巴拿馬:0智利:287秘魯:84哥倫比亞:268巴西:483委內(nèi)瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄羅斯:1,292中國:496印度:269韓國:204臺(tái)灣:159香港:73泰國:87菲律賓:368馬來西亞:51新加坡:44A澳大利亞:242新西蘭:116.ROCKETAF：37個(gè)中國研究中心中國區(qū)主要研究者：胡大一參加ROCKETAF試驗(yàn)的城市海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江天津臺(tái)灣北京重慶.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)

2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評(píng)分為3.5必須抗凝.達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)

利伐沙班預(yù)防房顫患者

卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件療效不劣于華法林隨機(jī)分組后天數(shù).利伐沙班治療期間的療效顯著優(yōu)于華法林.關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR(95%CI)P-值血管性死亡,

腦卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034腦卒中類型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心肌梗塞0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相關(guān)

非血管相關(guān)

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件發(fā)生率為每100患者每年基于治療期的安全性人群.與華法林相比，利伐沙班組的

心肌梗死和全因死亡率呈降低趨勢(shì).利伐沙班組大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當(dāng).顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血

發(fā)生率顯著低于華法林.不良事件及肝酶監(jiān)測數(shù)據(jù)數(shù)值為N(%)，基于安全性分析人群利伐沙班組(%)N=7111華法林組(%)N=7125所有不良事件所有嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致研究藥物中斷的不良事件82.437.315.7鼻衄外周水腫眩暈鼻咽炎心衰支氣管炎呼吸困難腹瀉5.6ALT升高>3xULN>5xULN>3xULN及TBili>2xULN2.91.00.5.ROCKETAF研究療效利伐沙班預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林心肌梗死和全因死亡發(fā)生率有降低趨勢(shì)安全性利伐沙班組出血事發(fā)生率與華法林相當(dāng)顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林胃腸道不適未見增加結(jié)論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優(yōu)于華法林.ROCKETAF研究中納入了最多

具有卒中史或TIA史的房顫患者RELY1-3ROCKETAF4ARISTOTLE5具有卒中或TIA史的患者比例約20％#約55％約19％具有卒中或TIA史的患者例數(shù)362274683540#RELY研究中達(dá)比加群酯分為150mg,bid組和110mg,

bid組1.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,2010.

ROCKETAF二級(jí)預(yù)防隊(duì)列

迄今為止規(guī)模最大的房顫患者卒中二級(jí)預(yù)防研究在ROCKETAF研究入組的患者中約有55％具有卒中、TIA或全身性栓塞史大部分的患者具有TIA(~22%)和卒中史(~34%)試驗(yàn)方案中定義了ROCKETAF的療效及安全性終點(diǎn)將在二級(jí)預(yù)防隊(duì)列(既往卒中/TIA史)中進(jìn)行分析基本原理:具有卒中或TIA史的房顫患者是卒中再次發(fā)作的高危人群，同時(shí)也可能是發(fā)生顱內(nèi)出血的高危人群目標(biāo):比較利伐沙班和華法林用于具有卒中或TIA史的房顫患者卒中二級(jí)預(yù)防的療效和安全性隊(duì)列:既往卒中/TIA史(卒中隊(duì)列)無既往卒中/TIA史(非卒中隊(duì)列).利伐沙班華法林既往卒中史*(N=3,754)無既往卒中*(N=3,377)既往卒中史*(N=3,714)無既往卒中*(N=3,419)年齡(年)#69.7±9.4672.9±9.1569.7±9.3372.8±9.20TTR中位數(shù)(IQR)57.1(42.6–70.1)58.6(43.6–71.0)CHADS2

評(píng)分#3.93±0.912.97±0.663.93±0.932.96±0.67之前用藥ASA37.5%34.9%37.7%35.7%維生素K拮抗劑59.2%65.8%59.4%65.9%臨床危險(xiǎn)因素高血壓84.8%96.3%85.1%97.0%充血性心臟衰竭50.7%75.9%50.6%74.9%糖尿病24.6%57.9%23.8%56.5%心肌梗塞14.3%19.1%16.0%20.2%*‘既往卒中’包括TIA,缺血性卒中,不明原因的卒中和出血性卒中.

#Mean±SD.IQR,interquartilerange;TTR,timeintherapeuticINRrange主要人口學(xué)特征.治療期間的按方案分析人群Kaplan–Meier生存曲線反映到達(dá)主要終點(diǎn)的時(shí)間(卒中或全身性栓塞)隨機(jī)分組后月份累計(jì)事件發(fā)生率–卒中或全身性栓塞(%)012304567無既往卒中/TIA,華法林30既往卒中/TIA,

華法林6121824無既往卒中/TIA,利伐沙班既往卒中/TIA,

利伐沙班主要療效終點(diǎn).利伐沙班事件/100患者-年華法林事件/100患者-年Interactionp-值卒中或全身性栓塞1.092.261.692.600.15所有卒中1.062.211.532.370.16出血性卒中0.170.350.410.470.22缺血性或不明原因的卒中0.891.861.111.920.41致殘或致死性卒中0.451.150.881.310.07非CNS全身性栓塞0.040.09全因死