第五章多基因病第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn)第二節(jié)多基因病的特點(diǎn)第三節(jié)對(duì)基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)第四節(jié)多基因病研究策略一、什么是多基因遺傳多基因遺傳(PolygeneticInheritance)

是指生物和人類的許多表型性狀由不同座位的較多基因協(xié)同決定，而非單一基因的作用，因而呈現(xiàn)數(shù)量變化的特征，故又稱為數(shù)量性狀遺傳。第一節(jié)多基因遺傳與數(shù)量性狀

微效基因（MinorGene)：在多基因遺傳中，每對(duì)基因?qū)π誀畹男?yīng)是微小的，故稱為微效基因；但是不同的微效基因可以通過累加作用而形成一個(gè)明顯的表型性狀，所以又稱為累加基因(AdditiveGene)。二、微效基因與累加基因多因子遺傳(multifactorialinheritance)

多基因遺傳性狀除受微效累加基因的作用外，還受環(huán)境因素的影響，因而是兩種因素共同作用形成的一種性狀，因此，這種遺傳方式又稱為多因子遺傳。質(zhì)量性狀(QuanlitiveCharactre)：性狀的變異在群體中的分是不連續(xù)的，稱為質(zhì)量性狀。例如人類的白化病、豌豆植株的高矮等。

數(shù)量性狀(QuanitativeCharacter)：性狀的變異在群體中的分是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只是量的差異，稱為數(shù)量性狀。例如人的身高、智力等。三、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

瑞典遺傳學(xué)家Nilsson-Ehle提出了多因子假說(MutilpleFactorHypothesis)或多基因假說(PolygeneHypothesis)來說明數(shù)量性狀的遺傳。其主要論點(diǎn)是：1、數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，不過不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)以上的基因；

2、這些基因之間是共顯性；

3、這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊戄^??；4、數(shù)量性狀除受多基因的遺傳基礎(chǔ)影響外，環(huán)境因素對(duì)他也有一定的影響。四、多基因假說2、兩個(gè)中間類型的子1代雜交后，子2代大部分仍然是中間類型，但是其變異范圍比子1代更為廣泛。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端類型的個(gè)體。除去環(huán)境因素的影響外，基因的自由組合對(duì)變異的產(chǎn)生有重要作用；3、在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍非常廣泛，但是大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少，這些變異的產(chǎn)生是多基因的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素作用的結(jié)果。

例如玉米的穗長(zhǎng)是多基因遺傳的，短穗品種平均長(zhǎng)約為6.6cm，長(zhǎng)穗品種約為16.8cm，子1代平均穗長(zhǎng)約為12.1cm，子2代平均穗長(zhǎng)約為12.9cm。見下表：玉米不同穗長(zhǎng)品種雜交后，子代的變異分布品種56789101112131415161718192021總計(jì)短穗42124857

長(zhǎng)穗311121526151072101子1代1121214179469子2代11019264773686839251591401

第二節(jié)多基因病一些常見的先天性畸形(CongenitalMalformation)

和常見而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并表現(xiàn)有家族性傾向，但又不是單基因遺傳，患者的同胞的發(fā)病率不遵循1/2，或者是1/4的規(guī)律，大約僅1%~10%，表明這些疾病有多基因的遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病(PolygenicDisease)。正因?yàn)樗麄兊倪z傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病(ComplexGeneticDisease)。

一個(gè)個(gè)體的易患性是難以（幾乎不可能準(zhǔn)確）測(cè)定，只能依靠其婚后所生子女的發(fā)病情況做出粗略估計(jì)。一個(gè)群體中的全部個(gè)體的易患性變異就像數(shù)量性狀一樣，呈現(xiàn)正態(tài)分布，大多數(shù)人接近平均值，見下圖。

多基因的易患性閾值與平均值的距離越近，其群體的易患性平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率越高；反之，兩者相距越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。因?yàn)閷?duì)于一種多基因病來說，發(fā)病所需要的有害基因數(shù)目是一定的。因此，可以群體的發(fā)病率的高低計(jì)算出閾值與平均值之間的距離，用以估計(jì)群體中的某一多基因遺傳病的發(fā)病率，見下圖。

二、遺傳率

遺傳率(Heritability)：多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率，也稱為遺傳度。遺傳率一般用百分率（%）來表示。它是從親屬中的發(fā)病率與一般群體的發(fā)病率或與對(duì)照者親屬的發(fā)病率的差異估計(jì)出來的。遺傳率高的可高達(dá)70%~80%遺傳率低的可低于30%~40%。一種疾病的發(fā)病如果完全由遺傳因素所決定，其遺傳率就是100%。多基因遺傳病中不存在這種情況。

一些常見多基因病的遺傳率疾病名稱群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘480精神分裂癥180躁狂抑郁癥0.670癲癇0.3656強(qiáng)直性脊柱炎0.270冠心病365原發(fā)性高血壓662糖尿?。ㄔ绨l(fā)型）0.275消化性潰瘍435

畸形名稱群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）唇裂±腭裂0.1776先天性幽門狹窄0.375先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.0770先天性畸形足0.168脊柱裂0.160無腦畸形0.360先天性巨結(jié)腸0.0280先天性心臟病0.535

一些常見畸形的遺傳率遺傳率的計(jì)算遺傳率的計(jì)算有兩種方法應(yīng)用Falconer(1965)公式計(jì)算遺傳率應(yīng)用Holgiger(1929)公式計(jì)算遺傳率此外，所求的遺傳率的標(biāo)準(zhǔn)誤（SEh2）可以按下列公司求出：A患者親屬中觀察到的發(fā)病人數(shù)q患病率；p=1q有人對(duì)腎結(jié)石的患病情況進(jìn)行了調(diào)查，在患者的1437名一級(jí)親屬中，有36人也患有腎結(jié)石；另外，調(diào)查了年齡和性別與患者對(duì)應(yīng)的對(duì)照組的一級(jí)親屬1473人，其中有6人患腎結(jié)石。求該病的遺傳率?；颊叩囊患?jí)親屬發(fā)病率：qr=36/1437=0.025=2.5%對(duì)照組一級(jí)親屬的發(fā)病率

qc=6/1473=0.004=0.4%差表可以求的相應(yīng)的X與a的值。應(yīng)用Holgiger(1929)公式計(jì)算遺傳率Holgiger公式是根據(jù)遺傳率越高的疾病，一卵（同卵）雙生子的發(fā)病率一致性與二卵雙生子的發(fā)病率一致性的差異越大而建立的。簡(jiǎn)寫為：例如：對(duì)精神分裂癥的調(diào)查表明，在25對(duì)一卵雙生中，共同發(fā)病的20對(duì)；在20對(duì)二卵雙生中，共同發(fā)病的有2對(duì)。因此，一卵雙生的發(fā)病一致率為：CDZ=20/25=0.8=80%，二卵雙生的發(fā)病一致率為：CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：

三、多基因病的一些特點(diǎn)家族聚集性。無明顯的遺傳方式，在系譜分析中，不符合單基因遺傳方式。疾病在子代的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出家族聚集性。隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低。在發(fā)病率低的疾病中更為明顯。

某些多基因遺傳病患者不同級(jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較疾病群體名稱發(fā)病率發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)一卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2神經(jīng)管缺損0.002×8×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.5

3.近親婚配時(shí)子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高。但是不如常染色體陰性遺傳病顯著，這可能與多因子的積累有關(guān)。病情（畸形）越嚴(yán)重，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。這說明遺傳因素起這主要作用。5.當(dāng)發(fā)病率有性別差異時(shí)，發(fā)病率高的性別閾值低，發(fā)病率低的性別閾值高。

第三節(jié)多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)多基因病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雖然無法像單基因那樣很明確的予以估計(jì)，但是其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)還是有規(guī)律可循的。多基因病和畸形的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)應(yīng)該注意以下幾個(gè)問題。遺傳率較高而群體發(fā)病率為0.1%~1%的病種中，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率約為群體發(fā)病率的平方根。即：f：一級(jí)親屬發(fā)病率P：群體發(fā)病率1.遺傳率與發(fā)病率的大小在一個(gè)家庭中有兩個(gè)以上患者時(shí)，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率相應(yīng)增高。例如生出一個(gè)患兒與生出兩個(gè)患兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后者高。這表明后者夫婦具有較多的易患基因。2.家族中患者數(shù)量的多少病情嚴(yán)重的患者，其一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。這是因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者具有較多的易患基因，其父母的易患基因與病情較輕的相比也較多，遺患性更接近閾值。3.病情的嚴(yán)重程度

發(fā)病率有性別差異的多基因遺傳病中，發(fā)病率低的性別閾值高，患者一級(jí)親屬發(fā)病率高；相反，發(fā)病率高的閾值低，患者一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。4.性別差異

隨著親屬級(jí)別的降低患者親屬的發(fā)病率迅速降低，尤其是在發(fā)病率低的疾病中，這一點(diǎn)特別明顯，見下表：疾病群體名稱發(fā)病率發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)一卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2神經(jīng)管缺損0.002×8×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.002×200×25×3×2先天性幽門狹窄0.005×80×10×5×1.55.親屬級(jí)別。

第四節(jié)多基因病研究策略多基因病又稱為復(fù)雜病（complexdisease)