1、毒 理 學(xué) 基 礎(chǔ) TOXICOLOGY 毒 理 學(xué) 基 礎(chǔ) TOXICOLOGY 第一章 緒 論重點(diǎn)、難點(diǎn)1.毒理學(xué)及現(xiàn)代毒理學(xué)定義2.毒理學(xué)研究領(lǐng)域3. 3RS原則第一章 緒 論重點(diǎn)、難點(diǎn)1.毒理學(xué)及現(xiàn)代毒理學(xué)定義10/7/20223第一節(jié) 毒理學(xué)概述 什么是毒理學(xué)？毒理學(xué)(toxicology)研究外源化學(xué)物(xenobiotics)對(duì)生物體的損害作用（adverse effects）及其生物學(xué)機(jī)制的學(xué)科。10/3/20223第一節(jié) 毒理學(xué)概述 什么是毒理學(xué)？毒理學(xué)基礎(chǔ)第1章緒論-課件毒理學(xué)基礎(chǔ)第1章緒論-課件10/7/20226*描述毒理學(xué)(Descriptive toxicology

2、)*機(jī)制毒理學(xué)(Mechanistic toxicology)*管理毒理學(xué)(Regulatory toxicology)毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域管理毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)描述毒理學(xué)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)10/3/20226*描述毒理學(xué)毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域管理毒 一、描述毒理學(xué)（descriptive toxicology）： 通過(guò)觀察（人體及其他生物）和動(dòng)物毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并鑒定外源化學(xué)物毒性大小、危險(xiǎn)程度等信息，為化學(xué)物的毒作用機(jī)制研究提供重要線索，是毒理學(xué)研究的基礎(chǔ)。 一、描述毒理學(xué)10/7/20228 研究毒物對(duì)生物體產(chǎn)生毒性作用（包括與人體有關(guān)或無(wú)關(guān)的有害作用）的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制，是毒理學(xué)研究的深入。

3、 毒物作為研究工具，可進(jìn)一步加深對(duì)生命科學(xué)如生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等的了解。 二、機(jī)制毒理學(xué)（mechanistic toxicology）10/3/20228 研究毒物對(duì)生物體產(chǎn)生毒性作用10/7/20229機(jī)制毒理學(xué)研究資料在應(yīng)用毒理學(xué)領(lǐng)域中的主要用途：證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。如有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑（OPI）驗(yàn)證可能與人類無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。如糖精。設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。如反應(yīng)停。進(jìn)一步加深對(duì)基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。如河豚毒素。10/3/20229機(jī)制毒理學(xué)研究資

4、料在應(yīng)用毒理學(xué)領(lǐng)域中的主三、管理毒理學(xué)（regulatory toxicology）： 根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府有關(guān)部門(mén)制定相關(guān)法律法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。是毒理學(xué)的主要目的。三、管理毒理學(xué)10/7/202211毒理學(xué)的學(xué)科領(lǐng)域及其地位：法醫(yī)毒理學(xué)（forensic toxicology）：三級(jí)臨床毒理學(xué)（clinical toxicology）：三級(jí)環(huán)境毒理學(xué)（environmental toxicology）：生態(tài)毒理學(xué)（ecotoxicology）（二級(jí)）10/3/2022

5、11毒理學(xué)的學(xué)科領(lǐng)域及其地位：法醫(yī)毒理學(xué)（10/7/2022毒理學(xué)在醫(yī)學(xué)中處于何種地位？國(guó)家基金學(xué)科代碼（ C生命科學(xué)部 ）C01基礎(chǔ)生物學(xué) C0111生態(tài)學(xué)（一級(jí)） C011107毒理生態(tài)學(xué)（二級(jí)）C03醫(yī)學(xué)與藥學(xué) C030101環(huán)境衛(wèi)生學(xué)（二級(jí)） C03010103環(huán)境毒理學(xué)（三級(jí)） C030105毒理學(xué)（二級(jí)） C03010501分子遺傳毒理學(xué)（三級(jí)） C03010502神經(jīng)毒理學(xué)（三級(jí)） C0304藥物學(xué)（一級(jí)） C030406藥物毒理學(xué)（二級(jí)）10/3/2022毒理學(xué)在醫(yī)學(xué)中處于何種地位？國(guó)家基金學(xué)科代10/7/202213授予博士、碩士學(xué)位和培養(yǎng)研究生的學(xué)科、專業(yè)目錄 學(xué)科門(mén)類：醫(yī)

6、學(xué)（10） 1001 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（一級(jí)學(xué)科） 1002 臨床醫(yī)學(xué)（一級(jí)學(xué)科） 1003 口腔醫(yī)學(xué)（一級(jí)學(xué)科） 1004 公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)（一級(jí)學(xué)科） 100405 衛(wèi)生毒理學(xué)（二級(jí)學(xué)科） 1007 藥學(xué)（一級(jí)學(xué)科）10/3/202213授予博士、碩士學(xué)位和培養(yǎng)研究生的學(xué)科10/7/202214如何理解“毒理學(xué)既是一門(mén)科學(xué)，又是一門(mén)藝術(shù)”？科學(xué)性：觀察與收集各種毒理學(xué)信息 形成各種猜測(cè)、觀點(diǎn)、推測(cè)、假設(shè)和理論 藝術(shù)性：預(yù)測(cè)對(duì)于人群或其他生物的毒性（二者相互聯(lián)系，但有時(shí)很難把握）同學(xué)們能否舉例說(shuō)明之。10/3/202214如何理解“毒理學(xué)既是一門(mén)科學(xué)，又是一門(mén)10/7/202215第二節(jié) 毒理學(xué)簡(jiǎn)

7、史一、學(xué)科萌芽期中毒解毒 在古代的中國(guó)、埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等均有大量史料。 “神農(nóng)嘗百草”；飲鴆止渴；煉丹術(shù)與汞中毒；箭毒；砒霜， 。10/3/202215第二節(jié) 毒理學(xué)簡(jiǎn)史一、學(xué)科萌芽期中毒10/7/202216神農(nóng)氏（炎帝）及其功績(jī)10/3/202216神農(nóng)氏（炎帝）及其功績(jī)10/7/202217箭毒木（見(jiàn)血封喉）10/3/202217箭毒木（見(jiàn)血封喉）10/7/202218埃伯斯紙草文稿( Ebers Papyrus ) 10/3/202218埃伯斯紙草文稿( Ebers Pa10/7/202219Hippocrates（460-377BC）希波克拉底現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父 我不得 將

8、危險(xiǎn)藥品給予他人， 并不作該項(xiàng)指導(dǎo)，雖 有人請(qǐng)求亦必不與之。 10/3/202219Hippocrates（460-37710/7/202220Mithridates VI（120-63BC）臨床毒理學(xué)之父10/3/202220Mithridates VI（120-10/7/202221二、學(xué)科形成期(16世紀(jì)-20世紀(jì)初)帕拉切爾蘇斯的至理名言： All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.10/3/2

9、02221二、學(xué)科形成期(16世紀(jì)-20世紀(jì)初) 天下無(wú)一物，敢稱沒(méi)有毒； 良藥或毒藥，劑量最清楚。萬(wàn)物，皆毒也，適病之量是為藥，濫用之?dāng)?shù)則成毒。大千世界兮，何物無(wú)毒也；適之救命丹，過(guò)量追魂散。大家還可以貢獻(xiàn)好的譯文！ 天下無(wú)一物，敢稱沒(méi)有毒；10/7/202223化學(xué)物物 種LD50（mg/kg)乙醇小 鼠10,000 氯化鈉小 鼠 4,000硫酸亞鐵大 鼠 1,500硫酸嗎啡大 鼠 900苯巴比妥鈉鹽大 鼠 150DDT大 鼠 100木印防已苦毒素大 鼠 5硫酸士的寧大 鼠 2煙堿大 鼠 1d-筒劍毒堿大 鼠 0.5河豚毒素大 鼠 0.1二惡英豚 鼠 0.001肉毒桿菌毒素大 鼠 0.00

10、001 某些化學(xué)物的半數(shù)致死量（LD50）10/3/202223化學(xué)物物 種LD50（mg/kg10/7/202224瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541) 意大利內(nèi)科醫(yī)生Ramazzini(1633-1714)：鉛中毒英國(guó)外科醫(yī)生Pott(1714-1788)：化學(xué)致癌 意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1853)：進(jìn)一步發(fā)展了靶器官毒性概念。西班牙醫(yī)生Orfila（1878-1853）：現(xiàn)代毒理學(xué)和法醫(yī)毒理學(xué)的奠基人，系統(tǒng)利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的首位科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學(xué)分析方法。Megendie、Bernard：對(duì)依米丁、士的寧和箭毒、 CO中毒的作用機(jī)制進(jìn)

11、行了研究。學(xué)科形成期的部分代表人物10/3/202224學(xué)科形成期的部分代表人物10/7/202225三、學(xué)科發(fā)展期第二次世界大戰(zhàn)對(duì)毒理學(xué)的推動(dòng)：藥品、農(nóng)藥、軍需品、合成纖維等。多種中毒事件促進(jìn)毒理學(xué)的發(fā)展： 砷中毒（梅毒治療藥物胂凡納明，六0六） 鉛中毒（含鉛汽油，油漆等）：玩具召回 磺胺醑劑事件： 反應(yīng)停（Thalidomide ）事件：海豹樣畸形 “水俁病”（甲基汞中毒）， 10/3/202225三、學(xué)科發(fā)展期第二次世界大戰(zhàn)對(duì)毒理學(xué)的10/7/202226歷史上的重大二甘醇中毒事件磺胺酏劑事件，1937年美國(guó)一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，

12、未做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，358人中毒，107人死亡。退熱凈酏劑事件， 1990-1992年，孟加拉國(guó)339名兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。海地有毒退燒藥事件，1995-1997年，80多名兒童死亡。印度毒糖漿事件，1998年， 36名兒童腎功能?chē)?yán)重衰竭，33名死亡。服用了含有17.5二甘醇的止咳糖漿。巴拿馬毒糖漿事件：2006年，死亡過(guò)百。中國(guó)產(chǎn)TD甘油。“齊二藥”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。10/3/202226歷史上的重大二甘醇中毒事件磺胺酏劑事10/7/202227反應(yīng)停事件10/3/202227反應(yīng)停事件10/7/202228尤金史密斯 智子入浴（水俁

13、?。?0/3/202228尤金史密斯 智子入?。ㄋ畟R?。?0/7/202229管理毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生美國(guó)食品與藥品法（1906）食品與藥品管理局（FDA，1906）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH，1930）食品、藥品和化妝品法（1938）多種毒理學(xué)法律法規(guī) 國(guó)際毒理學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Union of Toxicology，IUTOX，1965）10/3/202229管理毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生美國(guó)食品與藥品法第三節(jié) 毒理學(xué)方法體內(nèi)試驗(yàn) 急性毒性試驗(yàn) 皮膚、眼和黏膜刺激試驗(yàn) 皮膚致敏試驗(yàn) 代謝試驗(yàn) 亞慢性和慢性毒性試驗(yàn) 致癌試驗(yàn) 染色體畸變?cè)囼?yàn) 微核試驗(yàn) SCE 第三節(jié) 毒理學(xué)方法體內(nèi)試驗(yàn)體外

14、試驗(yàn) 離體器官 培養(yǎng)的細(xì)胞 細(xì)胞器人體觀察 臨床毒理學(xué)研究流行病學(xué)研究體外試驗(yàn)第四節(jié) 毒理學(xué)應(yīng)用安全性評(píng)價(jià) 主要通過(guò)體內(nèi)、外試驗(yàn)，結(jié)合人群暴露資料、闡明受試物的毒性和潛在危害，決定其能否進(jìn)入試場(chǎng)，達(dá)到確定人群健康的目的。第四節(jié) 毒理學(xué)應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)受試物識(shí)別化學(xué)表征文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)構(gòu)-活性評(píng)價(jià)急性毒性試驗(yàn)短期重復(fù)劑量試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)局部毒性致敏試驗(yàn)光毒性試驗(yàn)代謝和藥/毒動(dòng)學(xué)亞慢性毒性試驗(yàn)生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)受試物識(shí)別化學(xué)表征文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)構(gòu)-活性評(píng)價(jià)急性毒性試驗(yàn)遺傳毒性危險(xiǎn)度評(píng)定 通過(guò)毒理學(xué)研究和毒性試驗(yàn)，結(jié)合流行病學(xué)調(diào)查資料，系統(tǒng)、科學(xué)地表征外源有害物質(zhì)暴露對(duì)人類和生態(tài)的潛在損害作用

15、，并對(duì)產(chǎn)生這種損害作的證據(jù)的強(qiáng)度或充分性進(jìn)行評(píng)定，對(duì)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的不確定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。危險(xiǎn)度評(píng)定10/7/202235危險(xiǎn)度評(píng)定有哪4大步驟？1、危害識(shí)別：通過(guò)人群調(diào)查、分析和各種試驗(yàn)定性分析毒物的危害性。2、劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（危害表征）：在前一基礎(chǔ)上定量評(píng)價(jià)毒物的危險(xiǎn)度。10/3/202235危險(xiǎn)度評(píng)定有哪4大步驟？1、危害識(shí)別：10/7/2022363、暴露/接觸評(píng)定：明確毒物的接觸劑量、程度、類型和時(shí)程。4、危險(xiǎn)度特征分析（危險(xiǎn)度表征）：綜合上述信息，闡明該毒物的危險(xiǎn)度特征，預(yù)測(cè)其損害作用在接觸人群的發(fā)生率等。10/3/2022363、暴露/接觸評(píng)定：明確毒物的接觸劑量10/7/202

16、23710/3/202237危險(xiǎn)性管理與交流 通過(guò)安生性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)定，依據(jù)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治、文化等各方面因素進(jìn)行利弊分析和綜合評(píng)價(jià)，提出或發(fā)展適宜的外源物質(zhì)危險(xiǎn)性管理措施，包括制定相應(yīng)的法令、法規(guī)和條例等。 危險(xiǎn)性管理與交流10/7/202239危險(xiǎn)度管理的部分法規(guī)條例美國(guó)：有毒物質(zhì)管理法聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法我國(guó)：食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范其他： 10/3/202239危險(xiǎn)度管理的部分法規(guī)條例美國(guó)：10/7/202240一、系統(tǒng)毒理學(xué) 傳統(tǒng)毒理學(xué)：形態(tài)、表型的描述 系統(tǒng)生物學(xué)及系統(tǒng)毒理學(xué)： 系統(tǒng)生物學(xué)：是在分子水平上整體研究生物系統(tǒng)

17、的一門(mén)學(xué)科； 系統(tǒng)毒理學(xué): 是系統(tǒng)生物學(xué)在毒理學(xué)的應(yīng)用。第五節(jié) 毒理學(xué)展望10/3/202240一、系統(tǒng)毒理學(xué) 傳統(tǒng)毒理學(xué)：形態(tài)、10/7/202241進(jìn)展：各種“組學(xué)”用于毒理學(xué)研究 基因組學(xué)（genomics）； 轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）；蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）； 代謝組學(xué)（metabonomics）； 表型組學(xué)（phenomics）；生物信息學(xué)（bioinformatics）。10/3/202241進(jìn)展：各種“組學(xué)”用于毒理學(xué)研究 二、計(jì)算毒理學(xué)是以計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)或生物信息學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)，運(yùn)用先進(jìn)的高通量測(cè)試方法，結(jié)合多種技術(shù)，研究和發(fā)展多種計(jì)算

18、模型，高效、快速篩檢和預(yù)測(cè)外源化學(xué)物的毒性和有害健康效應(yīng)，確定并定量表征有毒物質(zhì)暴露的危險(xiǎn)度。二、計(jì)算毒理學(xué)是以計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)或生物信息學(xué)及系統(tǒng)生物三、表觀遺傳毒理學(xué)重點(diǎn)研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及DNA序列變化的、可遺傳的（通過(guò)有絲分裂、減數(shù)分裂在體細(xì)胞間及代際間傳遞）基因表達(dá)改變，主要涉及DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA。三、表觀遺傳毒理學(xué)重點(diǎn)研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及DNA序四、毒理學(xué)替代法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“3R”原則Refinement；Reduction；Replacemen 優(yōu)化； 減少； 取代體內(nèi)試驗(yàn)：in vivo； 體外試驗(yàn)：in vitro四、毒理學(xué)替代法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“3R”原則10/7/20224510/3/202245五、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)是研究如何將毒理學(xué)的基礎(chǔ)研究成果發(fā)展轉(zhuǎn)化為能應(yīng)用于環(huán)境與人群監(jiān)測(cè)、環(huán)境相關(guān)疾病的早期診斷治療和預(yù)防、安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)定和危險(xiǎn)性管理的理論、方法、技術(shù)、產(chǎn)品和防控措施的一門(mén)新興的毒理學(xué)分支學(xué)科，是“組學(xué)”、計(jì)算生物學(xué)、遺傳-表觀遺傳學(xué)等創(chuàng)新的時(shí)代產(chǎn)物。五、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)是研究如何將毒理學(xué)的基礎(chǔ)研究成果發(fā)展轉(zhuǎn)化為能應(yīng)10/7/202247為什么需要學(xué)習(xí)毒理學(xué)？化學(xué)物種類繁多，毒性各異，多未鑒定?；瘜W(xué)毒物也是引起