1、精品文檔銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組銅綠假單胞菌假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa ， P. aeruginosa ，PA )是一種革蘭 陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表 面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的 條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是院內(nèi)感染最常見的發(fā)生部 ，主要包括支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并感染和肺炎，由多重耐藥PA(multidrug resista nt P aerug in osa，MDR

2、-PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難， 因此規(guī)范PA 肺部感染的診斷和治療具有重要意義。一、微生物學特點 假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢、無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動桿菌屬、黃桿菌 屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等共同構成非發(fā)酵糖( Nonfermenters )革蘭陰性 桿菌，是常見的條件致病菌，特別是醫(yī)院感染的主要病原之一。PA 是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的 70% 以上。PA 呈球桿狀或長絲狀，寬約 0.5-1.0 m 長約 1.5-3.0 m。一端有單鞭毛，無芽抱，成 雙或短鏈排列。PA 能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭

3、氧條件下生長。二、流行病學(一) 流行狀況近年來，PA 感染的流行病學特點突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染尤其是肺部感染 的發(fā)病率不斷增加。國內(nèi)已有多項大型流行病學調(diào)查顯示我國 PA 感染的嚴重性，其中最有代 表性的“中國CHINEP 田菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示 2005 年 8 家成人綜合性教學醫(yī)院 PA 的分離 率占革蘭陰性菌的11.6%，居第 2(大腸埃菌居第 1)。從 2006 年起參加監(jiān)測的醫(yī)院不斷增加，2009 年達到 14 家醫(yī)院，資料顯示從 2006 至 20 11 年, PA 的分離率分別占革蘭陰性菌的 14.1%、16.9%、16.4% 、15.8%、14.8%和 14.2

4、% ， 居第 24位。 2009年有 13家教學醫(yī)院參與的中國 醫(yī)院內(nèi)感染抗生素耐藥監(jiān)測計劃 (ChineseAnti-microbial Resistance Surveillance ofNosocomial infections， CARE)中 PA 在所有分離細菌中也是居第 4 位，分離率為 10.8%。這一點在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，根據(jù)美國疾病控制中心(CDC 的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，PA 肺炎的發(fā)生率在逐年升高，從 1975 年到 2003 年醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital-acquiredpneumonia, HAP )中 PA 比例從 9.6%上升至 18.1%,幾乎翻了

5、一倍。在一項大規(guī)模 ICU 感 染病原學的流調(diào)中 PA 是最常見的革蘭陰性需氧菌，占23% (8 244/35 790 )，也是最常見的從呼吸道分離出的細菌 (31.6%)2。 美國一項關于呼吸機相關肺炎 (Ventilator-associated pneumonia，VAP )的回顧性研究顯示 PA 分離率達 9.3%，尤其是上機 4 天以后。即便得到有效地治療，PA 導致的感染總病死率達 42.1%87.0%直接病死率為 32%42.8%。2005 年胡必等10報告 562 例 HAP 中 PA 的分離率為 18.6%,列第一位；我國近期進行的 13 家大型教學PA 的分離率為 20.9

6、%,居第 2 位 A 。 二是 PA 的耐藥率居高 (SENTRY顯示 PA 在 HAP 致病原中居前幾，同時伴隨著對常4。中國 CHINET2005 年2011 年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA 對常 置，但略有下降趨勢。醫(yī)院 HAP 臨床調(diào)查結果顯示,不下。全球細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)用抗菌藥物耐藥率的逐年提高用抗生素的耐藥率保持在較高如亞胺培南的耐藥率分別為 31.0%、1歡。迎下載精品文檔42.8%、35.8%、 30.5%、30.5%、30.8%和 29.1%，對美羅培南的耐藥率分別為 32.0%、34.1%、 28.5%、24.5%、25.2%、25.8%和 25.0%,但其中全（泛）耐藥（PDR

7、 菌株數(shù)量顯著增多， 達到 1.8%5。這一點同樣在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，我國HAP 臨床調(diào)查結果顯示，PA 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率高達 70.7%和 48.8%，遠高于 CHINES 測分離菌中 PA 對碳青 酶烯類的耐藥率。PA 對于其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感性也不容樂觀，2011 年 CHINET資料顯示 PA 對阿米卡星、頭抱哌酮-舒巴坦、頭抱他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐 藥率分別為 14.3%、 19.8%、 19.5%、 20.8%和 21.7%5。PA 導致的社區(qū)獲得性肺炎 （ Community-acquired pneumonia ， CAP ）非常少見

8、，在美 國 CAP中 PA 的分離率僅有 0.9%1.9%中國的流行病學調(diào)查資料結果類似，只有 1.0%5。一項包括 127 個研究、涉及 33 148 例患者的 meta 分析結果提示，由 PA 引起的 CAP 患者只有 18 例，但是總病死率高達61.1% （11/18 ）。說明需要入住 ICU 的重癥 CAP 中 PA 也是不可忽視的致病原6。二）耐藥機制1. 定義：一般認為 MDR 是指細菌對于常見抗生素（包括頭抱菌素類、碳青霉烯類、B -內(nèi) 酰胺酶抑制劑復方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中三類及三類以上的藥物耐藥，嚴重耐藥（XDR）是指細菌僅對 1-2 種抗生素敏感（通常指粘菌素和替

9、加環(huán)素），而 PDR 則是指對 目前所有的抗菌藥物都耐藥的菌株。2. PA 是臨床最常見的 MDR 和 PDR 致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面 。（1） 產(chǎn)生滅活酶：PA 可產(chǎn)生 B -內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等， 其中B -內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶具有重要臨床價值。1產(chǎn)生 B -內(nèi)酰胺酶：這是 PA 對 B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制， 水解酶的種類繁 多，主要包括 AmpC 酶、超廣譜 B -內(nèi)酰胺酶（ESBLs ）及金屬酶（MBL 和其他酶，如 KPC 酶。2產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶：該酶能將氨基糖苷類抗菌藥物的游離氨基乙酰化，將游離羥 基磷酸化、核苷化，從而

10、使氨基糖苷類抗菌藥物發(fā)生鈍化而耐藥。（2）膜通透性下降：主動外排系統(tǒng)過度表達： PA 細胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細胞外的作用，并與細胞外膜的低通透性對耐藥起協(xié)同作用，在致 PA 多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在 PA 細胞膜上常見的七種外排系統(tǒng)包括MexAB-oprM、 MexXY-oprM、 MexCD-oprJ、MexEF-oprN MexJk-OprM MexGHI-Opm、MexVW-OprM。外排系統(tǒng)能有效地清除除多粘菌 素外所有的抗生素，從而導致多耐藥。目前研究表明，MexAB-OprM!惟一的確定存在于野生型 PA 中的外排蛋白，具有最廣的底物特異性，包括 B-

11、內(nèi)酰胺類、B -內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類、新生霉素類、磺胺類及甲氧芐氨嘧 啶，可導致野生型 PA 對上述藥物耐藥。如果該泵表達增多，使得藥物排出增多，菌體內(nèi)藥 物難以達到有效濃度，細菌就會產(chǎn)生耐藥。膜孔蛋白丟失或表達下降： 中國碳青霉烯耐藥 PA 的主要耐藥機制是外膜孔蛋白 OprD2 缺失及表達量下降，導致藥物難以進入細菌細胞內(nèi)。（ 3）靶位改變：拓撲異構酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶 是細菌 DNA 拓撲異構酶 II 和拓撲異構酶 W。PA 對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓撲異構酶的基因突變，導致酶結構改變，使藥物不能與酶-DNA 復合物

12、穩(wěn)定結合而失去抗菌效力。16s 核糖體 RNA 甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。2歡。迎下載精品文檔（ 4）生物被膜（ biofilm ）形成：生物被膜是指細菌附著于物體表面后，繁殖并分泌一 些多糖基質(zhì)、纖維蛋白等復合物，將細菌黏連包裹其中而形成的膜樣物。細菌能夠通過生物 被膜的形式生存，是細菌耐藥一個重要機制，即保護細菌逃避機體免疫和抗菌藥物的殺傷作 用。利用群感效應（quorumsensing, QS ）的細胞溝通機制在革蘭陰性桿菌，特別是 PA 的 生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前已經(jīng)知道 PA 的 QS 效應機制主要通過 2 個信號系統(tǒng)（ LasI-LasR ，RhII-Rh

13、IR ）構成的 級聯(lián)反應來實現(xiàn)調(diào)控。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自身沒有對抗PA 的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調(diào)節(jié)免疫，增強吞噬細胞的吞噬作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉 素能有效抑制生物被膜的形成， 其中以阿奇霉素抑制作用最強。 16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如 麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜無效。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由 2006 年的 37.5% 上升至2008 年 52.38% 。整合子是存在于細菌質(zhì)粒、 染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表 達的遺傳單 ，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)座等方法在細菌間轉(zhuǎn)移，成為細菌多重耐藥迅 速發(fā)展

14、的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是 PA 中更為顯著。值得注意的是，20 11 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示 PA 對碳青霉烯類的耐藥率已 經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素， 其機制尚需要進一步探討， 但應引起臨床的高度重視。三、診斷由于 PA 在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對 PA 肺部感染的最大困惑是診斷問題， 即痰或者經(jīng)氣管吸引標本 （TTA ）分離到的 PA 應該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定 植與感染對于抗生素的合理使用非常重要，否則極易導致治療不足或治療過度，但這恰恰是 呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的難題。（一） PA 感染的危險因素PA 肺部感染多有危險因

15、素，如長期入住 ICU 病房，機械通氣，氣管切開，留置中心靜 脈導管，長期使用三代頭孢菌素或者碳青霉烯類抗生素，與已感染非發(fā)酵菌的病人處于同一 病房，工作人員疏于環(huán)境和手部清潔等，這些危險因素如發(fā)生在免疫功能低下患者如中性粒 細胞缺乏、糖皮質(zhì)激素治療和實體腫瘤化療后則導致耐藥機會更多5。綜合目前罹患 PA 的危 險因素包括：皮膚粘膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置管；免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤化療、糖皮質(zhì)激素治療、AIDS ;菌群失調(diào)；慢性結構性肺病，如肺囊性纖維化、支氣管擴張、COPD;長期住院，尤其是長期住 ICU ；曾經(jīng)長期使用三代頭孢菌素或者含酶抑制劑青

16、霉素。（二） PA 感染的臨床表現(xiàn)PA 為機會致病菌， 在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄殖， 感染常繼發(fā)于免疫功能低下的患者， 尤其是在原有肺部慢性疾病，如 COPD 支氣管擴張、囊性纖維化的患者，常伴慢性咳嗽、 咳痰，有黃綠色膿痰， 慢性、反復感染者可表現(xiàn)為進行性肺功能減退。 在 HAP ，尤其是 VAP 中 PA 為最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后 PA 能夠直接侵入下呼吸 道，引起吸入性的感染有關。PA 菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各 種嚴重慢性疾病等的過程中， 病死率高， 可有高熱， 常伴休克、 急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS） 或彌散性血管內(nèi)凝血

17、（DIC ）等。在嚴重全身感染時炎癥標志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT） 可以出現(xiàn)升高。（三） 如何區(qū)別定植與感染PA-HAP 很少有血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學診斷， 而單行痰革蘭染色沒3歡。迎下載精品文檔有診斷價值。從氣管插管后氣道內(nèi)分泌物中能夠在很長時間內(nèi)持續(xù)培養(yǎng)出PA 但可以沒有癥狀或者體征。即使是膿痰或者氣管內(nèi)分泌物 PA 培養(yǎng)陽性亦不能診斷 VAP 。 文獻報道， 4%15% 的 COPD患者痰中能夠分離到 P 疋。廣譜抗生素的使用能增加 ICU 患者氣道中 PA 的定植。這是由于 PA 能增加粘液的分泌， 破壞纖毛的活力，引起上皮結構受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)

18、中分離的 PA 相比，氣道寄植的 PA 雖然毒力較弱，但耐藥性更強、更易產(chǎn)生生物被膜9。即使經(jīng)過有效地抗生 素治療， PA 仍可從 VAP 發(fā)生后 8 天的肺內(nèi)分離到。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、 氣管吸引標本 （TTA ）、保護性毛刷標本 （PBS ）支氣管肺泡灌洗液（ BALF ）等 PA 培養(yǎng) 陽性，必須認真評估其臨床意義。應嚴格掌握痰標本的正確留取方法，并通過鏡檢確認是否 真正為來自下呼吸道的標本，據(jù)此進行培養(yǎng)才有價值。TTA、PBS 和 BALF 標本要比痰標本更可靠更有價值，應盡可能采用。痰培養(yǎng)應盡量采用定量培養(yǎng)，至少應做半定量培養(yǎng)，而目前國內(nèi)許多醫(yī)院采用的定性培 養(yǎng)價值非

19、常有限。當呼吸道標本 PA 培養(yǎng)陽性時，應結合臨床情況進行仔細分析。首先是患 者是否存在肺部感染的臨床與實驗室表現(xiàn)，是否有PA 感染的危險因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險因素， PA 培養(yǎng)陽性多考慮污染或定植，沒有臨床意義，可以觀察，暫不做 抗感染處理，更多地采取感染控制措施。但如果患者有肺部感染的臨床表現(xiàn)，又存在高危因 素，應高度警惕感染的可能，再充分參考其他臨床指標如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結 果，CRP 和 PCT 等綜合判斷。患者在出現(xiàn)肺部感染時第一次呼吸道標本 PA 培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應結合臨床危 險因素進行分析是否為感染責任菌；而在初始治療采用不 對非發(fā)酵菌的抗菌藥

20、物治療過程 中，治療有效又反復培養(yǎng)出 PA 則應考慮為抗生素篩選的結果。臨床 一困難之處是在那些 具有 PA 感染危險因素的患者，呼吸道分泌物 PA 與其他病原體同時培養(yǎng)陽性時責任菌的判 斷，需要謹慎確定。未經(jīng)治療患者如果與抗生素敏感菌如大腸埃希菌、腸桿菌屬細菌等同時 培養(yǎng)陽性，則 PA 為定植菌的可能性大；如果與耐藥菌如 MRSA 鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽 性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結果，如果 PA 為低濃度培養(yǎng)陽性則 考慮為定植菌的可能性大。就目前的認知水平，可以從以下兩個方面著手解決 PA 定植與感染的鑒別診斷問題。首 先，臨床采集呼吸道標本時，應對患者進行充分培訓

21、，必要時采用氣管鏡下防污染毛刷采樣， 盡量提高呼吸道分泌物標本的質(zhì)量。 臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量， 痰標本接 種前應進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格，同時注意有無白細胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細 菌的染色和形態(tài)。呼吸道標本的半定量、定量細菌培養(yǎng)能夠為臨床提供有幫助的參考價值。如有研究根據(jù)細菌定量培養(yǎng)結果氣管內(nèi)吸引物（P心105cfu/mL ）、肺泡灌洗液（PA 10cfu/mL ）、防污染保護性氣管鏡毛刷（PA 103cfu/mL ）達到一定閾值可以考慮為感染。總之，與其它非發(fā)酵菌相同，在痰標本中分離出 PA 的臨床意義即使想盡辦法仍很難正 確評價。本共識建議臨床與微生物專家互通信息

22、，共同協(xié)作解決這一問題，但責任歸于臨床 而非微生物科。即使是合格痰分離到多量單一 PA 臨床首先要考慮患者是否存在肺部感染的 臨床表現(xiàn)， 是否需要 對 PA 治療。如果與其它細菌同時分離到，又有肺部感染的臨床表現(xiàn)， 則需要區(qū)別何種是真正的致病原或混合感染。 當 對單一 PA 治療后療效滿意時較易確定是 PA 感染，但當療效不滿意時也難以完全否定，因為尚有劑量、療程、聯(lián)合用藥與否、是否有混 合感染（特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，或在治療過程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治療最 為常見）。因此，在呼吸道標本分離到 PA 的患者是否需要抗生素治療應當參考以下幾點：4歡。迎下載精品文檔有與下呼吸道感染相符合

23、的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部 滲出、浸潤、實變；宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病相 關的危險因素如機械通氣時間等；正在接受非抗PA 抗生素治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復又加重，在時間上與 PA 的出現(xiàn)相符合，并排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P感 染等；從標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義。如痰培養(yǎng)多次提示 PA 優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義1。四、治療由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床上對 PA 肺部感染的治療面臨越來越多的困難。曾經(jīng) 應用于 PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素

24、和頭孢菌素、曲南、氨基糖苷類、氟喹諾 酮類、碳青霉烯類等，尤其是碳青霉烯類曾經(jīng)是治療 PA 感染非常重要和有效的藥物。但近 年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于 PA 對其耐藥性迅速增加，且同時對其他多數(shù)抗生素耐藥，導致 XDR 甚至 PDR 菌株不斷增多，使可應用的敏感藥物非常有限，治療非常困難。（一） PA 下呼吸道感染的治療原則PA 肺部感染的治療，應該遵循以下原則：選擇有抗 PA 活性的抗生素，通常需要聯(lián)合 治療；根據(jù) PK/PD 理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； 充分的療程；消除危險因素； 重視抗感染外的綜合治療。（二） 具有抗 PA 活性的抗生素1. 抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復合制劑：哌

25、拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/ 他唑巴坦、 替卡西林 / 克拉維酸。 其中最具代表性的藥物是哌拉西林 / 他唑巴坦。20 11 年 CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示哌拉西林/他唑巴坦對 PA 的敏感性 78.1%，高于單藥哌拉西 林（70.6%），而替卡西林/克拉維酸的敏感性只有 61.3%。即使在 HAP 中的 PA 感染其敏感 率仍可達%【5】，顯示了良好的抗 PA 活性，是治療 PA 感染的基礎用藥之一。此類藥物為半 合成青霉素， 屬時間依賴性抗生素， 對于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎_到達1216g，分 34 次給藥，常用方法為（ 4:1 制劑）， 4.5g， q68h。

26、2. 抗假單胞菌頭抱菌素及其酶抑制劑合劑： 20 11 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示頭孢他定、 頭孢哌酮、 頭孢吡肟、 頭孢哌酮 / 舒巴坦對 PA 敏感性分別為 74.1%、52.4% 、71.7%、62.4%【5】。此類藥物也屬時間依賴性抗生素，每日劑量分 34 次給藥。對于腎功能正常的 成年病人來說，常用劑量如下：頭抱吡肟和頭抱他啶的充分治療劑量為2g，q8h;頭抱哌酮/ 舒巴坦（ 2:1 制劑）為 3g， q8h。3. 抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南，亞胺培南，帕尼培南、比阿培南。20 11 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示亞胺培南、美羅培南對 PA 敏感性分別

27、為 67.8% 和71.5%5。美羅培南的常用劑量為 1g，q68h,最好能使用靜脈泵給藥，每次持續(xù) 3h。亞 胺培南的常用劑量為 1g，q68h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù) 2h。其他如帕尼培南，常用劑 量為；比阿培南，常用劑量為 0.3g，q6h，或 0.6g，q12h。新的碳青霉烯類藥物如多尼培南， 據(jù)報道是目前抗 PA 較強的碳青霉烯類藥物【】，目前我國尚無產(chǎn)品供應。需要注意的是，厄他培南對 PA 無抗菌活性；國內(nèi)目前還有法羅培南供應，但為口服制劑，很少用于 PA 感染 的治療。4. 單環(huán)酰胺類：20 11 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示 曲南對 PA 敏感性只有 51.7%

28、【5】，對青霉素及頭抱菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶 G-菌感染者可慎用，一般應聯(lián)合其它抗 PA 藥物。5. 抗假單胞菌喹諾酮類：此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假單胞菌活性，但5歡。迎下載精品文檔環(huán)丙沙星的抗菌活性更強，其最低抑菌濃度（MIC ）為 0.5mg/mL ，低于左氧氟沙星 （1.0m g/mL ）；左氧氟沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左 氧氟沙星通常不用于肺外感染。20 11 年 CHINET!田菌耐藥性檢測結果顯示環(huán)丙沙星和左氧氟 沙星對 PA 敏感性分別為 70.5%和 67.9%。 此類藥物為濃度依賴性抗生素， 主張 1 天 1次給藥， 如左氧

29、氟沙星 0.50.75g，靜滴，qd ;歐洲建議重癥感染可以用到 0.5g，靜滴，q12h?。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染， 400mg ，靜滴， q12h ；重癥 感染 400mg ，靜滴， q8h。6. 氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素;應用于臨床的還有異帕米星、奈替米星，依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。2011 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示阿米卡星和慶大霉素對 PA 敏感性分別為 80.2%和 68.6%5。此類藥物通常不單獨應用于肺 部感染。根據(jù) PK/PD 理論，此類藥物為濃度依賴性，主張將過去常用的一日二次給藥方法改 為二次

30、劑量集中一天一次使用，但國內(nèi)外的劑量之間有差別。通常推薦劑量阿米卡星為 15mg/kg/d ，靜滴，qd ;妥布霉素和慶大霉素為 7mg/kg/d ，靜滴， qd ;我國常用的還有 異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為 1520mg/kg/d ， ATS 推薦的 劑量為 20mg/kg/d ，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)師的注意，一方面提示， 我國在臨床實踐中可能存在治療劑量不足的情況; 一方面，歐美推薦的劑量是否適合我國的 具體國情，尚需要我們自己的高等級循證醫(yī)學證據(jù)來支持。為減少不良反應發(fā)生，此類藥物 建議療程通常不超過 1 周。7. 多粘菌素：多粘菌素 B、

31、多粘菌素 E，應用于 PA 尤其是 XDR-PA 和 PDR-PA 菌株感染。20 11 年 CHINET 細菌耐藥性檢測結果顯示多粘菌素 B 和多粘菌素 E 對 PA 敏感性分別 為 55.9%和96.2%5。 此類藥物腎毒性明顯， 劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整。 臨床上主 要應用的是多粘菌素 E，國 上推薦的常用劑量為每天2.5mg/kg5mg/kg 或每天 200 萬U400 萬 U（100 萬 U 相當于多粘菌素 E 甲磺酸鹽 80mg，分 24 次靜滴。該類藥物存在明 顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應用其他抗菌藥物，可與抗假單胞菌碳青霉烯類 /氨基糖苷類 /喹諾 酮類/其它抗假單胞菌 B

32、內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在一項VAP 對照研究中靜脈注射多黏菌素的臨床有效率達 75%，與對照組亞胺培南 72%相似13 。體外和動物實驗中多黏菌素聯(lián)合利福平或 者亞胺培南治療 PA 感染，但是臨床中如果多黏菌素聯(lián)合亞胺培南應用 13 天，可能分離出 MDR-PA 并對目前所有抗生素耐藥（包括多黏菌素）【】。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不 良反應發(fā)生率高，對于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測。國內(nèi)該類藥 物的臨床應用經(jīng)驗少。（三）聯(lián)合治療 體外抗菌研究顯示聯(lián)合治療存在不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合 阿米卡星或異帕米星體外抗 MDR-PA4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%

33、呈現(xiàn)部分協(xié)同作用。臨床研究也證實多藥聯(lián)合治療可降低 PA 肺部感染病死率。包含 5 個臨床研究的 meta 分析顯示， 比較單藥與多藥聯(lián)合治療 PA 感染的療效，聯(lián)合用藥組病死率都要低于單藥治療組 10%20% 左右10-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物體外聯(lián)合后均可提高對PA 的敏感率，但基糖苷類的增效作用略強于氟喹諾酮類。所以， PA 肺炎治療的國內(nèi)外指南 （無論2007 年 IDSA 還是 2005 年 ATS 指南）均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗假單胞菌 B -內(nèi)酰 胺類+氨基糖苷類；或抗假單胞菌 B -內(nèi)酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類；或抗假單胞菌喹諾酮 類+氨基糖苷類；或者還有

34、雙 B-內(nèi)酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。而對碳青霉 烯類耐藥尤其是 PDR-PA 肺部感染，推薦上述聯(lián)合的基礎上再加多粘菌素的治療。6歡。迎下載精品文檔(四)PK/PD 理論的應用 應用抗假單胞菌的碳青霉烯類抗生素特別是美羅培南和多尼培南也需要緩慢持續(xù)靜脈輸 注 14 小時，目標就是保證給藥間隔時的血藥濃度仍然維持在 MIC 以上。多尼培南是在體外抗 PA 活性最強的碳青霉烯類，在一項前瞻性隨機試驗中，對 531 例 VAP 患者的治療，多尼 培南的臨床緩解率和 PA 清除率在數(shù)字上高于亞胺培南，但無統(tǒng)計學意義11。多黏菌素表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，在體外實驗中以濃度 - 時間曲

35、線下面積為最佳抗 菌活性指標。但是多粘菌素幾乎沒有抗生素后效應，一旦血藥濃度低于 MIC 26 小時后， PA 會迅速生長。異質(zhì)性耐藥的結果導致耐藥菌株取代原有的敏感菌株。因此，從藥效學角度盡 可能的抑制耐藥菌，多粘菌素每 68h 給藥一次最為理想12。(五)療程對于 PA 感染的診斷不確定或者臨床癥狀在 3 天內(nèi)穩(wěn)定，推薦 8 天療程。如果 PA 為 MDR 或 PDR，或者重癥 HAP，則推薦 1014 天療程。(六)局部抗生素的霧化治療 用于霧化的抗生素主要是氨基糖苷類和多黏菌素類，主要用于有結構性肺病的 PA 感染，如支氣管擴張癥、COPD 囊性肺纖維化和肺移植后?？股仂F化后局部肺內(nèi)

36、藥物濃度高而血 漿濃度低，但通常建議局部抗生素應在全身應用的基礎上應用，及作為靜脈治療的補充，如 多粘菌素和妥布霉素霧化作為靜脈治療的補充用于MDR-PA 隹治性肺炎的治療。曲南也可用于局部霧化治療 14 。此類藥物國外正在積極開發(fā)，也有臨床應用，但國內(nèi)尚待獲得批準。五.MDR-PA 播散的控制措施15需要注意的是，如果僅僅是呼吸道分泌物 PA 分離培養(yǎng)陽性而沒有臨床癥狀或者影像學依 據(jù)，可以暫時不需要抗感染治療。機械通氣患者如果病情允許應該盡早拔除氣管插管，必要 時可以用無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸。 一方面，臨床容易忽視的是預防，要控制 PA 肺炎最重要的 措施是防止 PA 在醫(yī)療機構中暴發(fā)流行。

37、例如防止?jié)窕鳌?吸引器和家具、 血壓袖帶的污染， 注意醫(yī)療工作人員手部清潔，對易感染病人行床邊隔離消毒，口腔清潔，醫(yī)療侵襲性操作時 注意清潔等 。同樣重要的是抗生素管理，包括：縮短抗生素療程。限制或防止細菌耐藥性產(chǎn)生： 制定抗生素治療指南，采用抗生素輪換使用策略；在醫(yī)院中對某些抗生素的使用加以限制； 對輕、中度感染盡可能采用窄譜抗生素，嚴重感染患者經(jīng)驗治療往往需用廣譜抗生素；對 MDR-PA 感染者采用聯(lián)合治療，尤其是粒細胞減低和血流感染患者。主動監(jiān)測和隔離醫(yī)院內(nèi) MDR-PA 感染的患者。參考文獻1.Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Inf

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