藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定原則 （征求意見稿）本原則規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險進行分類，列舉了部分缺陷項目及其分類情況，旨在統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范檢查認(rèn)證行為。本原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。一、缺陷項目的分類缺陷項目分為“嚴(yán)重缺陷項目”、“主要缺陷項目”和“一般缺陷項目”，其風(fēng)險等級依次降低。（一）嚴(yán)重缺陷項目嚴(yán)重缺陷項目是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷項目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項目：1、對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；2、與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；4、存在多項主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。（二）主要缺陷項目主要缺陷項目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項目：1、與藥品GMP要求有較大偏離；2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；3、存在多項一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。（三）一般缺陷項目一般缺陷項目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。二、產(chǎn)品風(fēng)險分類企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風(fēng)險分為高風(fēng)險產(chǎn)品和一般風(fēng)險產(chǎn)品。（一）高風(fēng)險產(chǎn)品以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險產(chǎn)品：1、治療窗窄的藥品；2、高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險的產(chǎn)品，如青霉素類、細(xì)胞毒性產(chǎn)品、性激素類）；3、無菌藥品；4、生物制品；5、血液制品；6、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如：長效或緩釋產(chǎn)品，無菌藥品）（二）一般風(fēng)險產(chǎn)品指高風(fēng)險產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。三、風(fēng)險評定原則對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險分類，綜合判定其風(fēng)險高低。風(fēng)險評定應(yīng)遵循以下原則：（一）所評定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。 （二）所評定的風(fēng)險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險產(chǎn)品時，缺陷項目一般不會被評定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。（三）所評定的風(fēng)險與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項目再次發(fā)生，風(fēng)險等級可根據(jù)具體情況上升一級。四、檢查結(jié)果判定檢查結(jié)果判定按關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知（國食藥監(jiān)安2011365號）第24條有關(guān)規(guī)定處理。附件1：嚴(yán)重缺陷項目舉例本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。人員高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。廠房無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時容易產(chǎn)生的空氣污染。有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障。生產(chǎn)區(qū)或檢驗區(qū)未與其它用于高風(fēng)險產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚有清潔不充分導(dǎo)致的異物。蟲害嚴(yán)重。設(shè)備用于高風(fēng)險產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。生產(chǎn)管理無書面的生產(chǎn)處方。生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。質(zhì)量管理質(zhì)量管理部門不是明確的獨立機構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。原輔料檢驗偽造或篡改分析結(jié)果。成品檢驗批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對成品的檢驗。偽造或篡改檢驗結(jié)果偽造檢驗報告。記錄偽造或篡改記錄。穩(wěn)定性無確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)偽造檢驗報告。無菌產(chǎn)品關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)驗證。注射用水（WFI）系統(tǒng)未經(jīng)驗證，有證據(jù)表明存在微生物內(nèi)毒素超標(biāo)的情況。未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制未監(jiān)控微生物。培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。未對首次無菌檢查不合格進行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。附件2： 主要缺陷舉例本附件列舉了部分主要缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。人員生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。委托無足夠資質(zhì)的的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致差錯率高。與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。 健康要求內(nèi)容不完整。廠房存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的通風(fēng)系統(tǒng)故障。未對空氣過濾器的更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認(rèn)。輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮氣、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求?？照{(diào)凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)符合要求。未根據(jù)需要控制或監(jiān)測溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。因管道或固定設(shè)備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的上方。表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。未經(jīng)授權(quán)的人員可進入物理和電子分隔的待驗區(qū)域物理分隔的待驗區(qū)域無良好標(biāo)志，且或未按規(guī)程使用。原輔料取樣無獨立區(qū)域沒有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。無微生物環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。設(shè)備設(shè)備未在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運行。用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。在線清潔（CIP）設(shè)備未經(jīng)驗證。液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。未對存放的設(shè)備采取防止污染的措施。設(shè)備不適用于生產(chǎn)：表面多孔且無法清潔材質(zhì)有顆粒物脫落。有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒有蓋子。設(shè)備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產(chǎn)品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當(dāng)。在共用區(qū)域內(nèi)，設(shè)備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。未維護或運行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質(zhì)量合格的生產(chǎn)用水。墊圈不密封。無自動化設(shè)備、機械設(shè)備、電子設(shè)備或測量設(shè)備的校驗計劃未保存校驗記錄。無設(shè)備使用記錄。生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗證。非專用設(shè)備用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗證。生產(chǎn)管理生產(chǎn)處方由無資質(zhì)人員編寫核對。復(fù)雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗證。 復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗證研究報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準(zhǔn)）。無品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗證。生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)無書面記錄。生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調(diào)查。SOP未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場，且無書面記錄。未定期檢查測量器具無檢查記錄。生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，易造成混淆。不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待檢區(qū)存放。未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識不當(dāng)不正確。未按SOP由有資質(zhì)的人員對原輔料進行配料。 生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過程中顯示出生產(chǎn)處方不準(zhǔn)確。生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備審核。生產(chǎn)包裝批文件的內(nèi)容不準(zhǔn)確不完整。盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即合并批號SOP未涵蓋此內(nèi)容。無包裝操作的書面規(guī)程。包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。質(zhì)量控制設(shè)施、人員和檢驗儀器不完備。質(zhì)量控制人員無權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)域。無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即可銷售。質(zhì)量管理部門未經(jīng)正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進行重新加工返工操作。無投訴與退貨處理系統(tǒng)?？赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)未予以執(zhí)行。無變更控制系統(tǒng)。檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制（包括確認(rèn)、操作、校驗和設(shè)備維護、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。無藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無法實施完全召回（無發(fā)貨記錄或未保存記錄）。隔離和處理方式不當(dāng)，會導(dǎo)致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷售。無自檢計劃或自檢計劃不完全自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。原輔料檢驗未對銷售商供應(yīng)商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。生產(chǎn)用水的質(zhì)量不符合要求。企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗未對每個容器中的原料藥，或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。檢驗報告顯示檢驗項目不全。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。檢驗方法未經(jīng)驗證。超過復(fù)驗期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗即使用。一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準(zhǔn)放行。運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。對供應(yīng)商的審計無文件記錄。包裝材料檢驗未對供應(yīng)商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。未對包裝材料進行檢驗。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。包裝貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做鑒別試驗。對供應(yīng)商的審計無文件記錄。成品檢驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整不正確。成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。檢驗項目不全。檢驗方法未經(jīng)驗證。運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。文件記錄無生產(chǎn)工藝規(guī)程。供應(yīng)商提供文件記錄不及時。樣品未保存成品留樣。穩(wěn)定性用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，未采取措施。無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。生產(chǎn)（處方）包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。檢驗方法未經(jīng)驗證。無菌產(chǎn)品未經(jīng)恰當(dāng)評價或未經(jīng)注冊批準(zhǔn)，未對水溶性產(chǎn)品進行最終蒸汽滅菌。生產(chǎn)灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。房間潔凈度等級測試的采樣點不夠采樣方法不正確。采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制微生物監(jiān)控不充分。廠房與設(shè)備的設(shè)計或維護未將污染塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當(dāng)。純化水與注射用水系統(tǒng)在維護、改造和出現(xiàn)超標(biāo)趨勢后，未進行適當(dāng)?shù)脑衮炞C。人員培訓(xùn)不當(dāng)。潔凈區(qū)、無菌區(qū)的更衣方式不當(dāng)。清潔與消毒計劃不正確。最大限度減少污染或防止混淆的方式預(yù)防措施不當(dāng)。未對產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。未考慮滅菌前的微生物污染水平。生產(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗證。培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產(chǎn)情況。培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實。培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果判定錯誤。未做安瓿檢漏試驗。無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸氣發(fā)生器的源水。用于注射劑配制的注射用水未檢驗內(nèi)毒素。注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進行除熱原處理。附件3： 一般缺陷舉例本附件列舉了部分一般缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項目。廠房人員可通過生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達(dá)室外。地漏敞口無存水彎。液體和氣體的出口處無標(biāo)志。不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無關(guān)的活動。休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。設(shè)備設(shè)備與墻面的間距太小而無法清潔。固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。使用臨時性的方法和裝置進行維修。有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。用于非高風(fēng)險產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。清潔書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。生產(chǎn)管理原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進入生產(chǎn)區(qū)域。對接收物料的檢查不完全。質(zhì)量管理召回規(guī)程內(nèi)容不完整。原輔料檢驗用于符合性檢驗的原輔料，未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。檢驗方法的驗證內(nèi)容不完整。包裝材料檢驗運輸和儲藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。過期報廢包裝材料的處理不當(dāng)。檢驗項目不全