醫(yī)藥制造過程質量控制預案1總則1.1目的為規(guī)范醫(yī)藥制造全過程質量控制，保證藥品安全性、有效性和質量均一性，預防質量偏差與質量，降低產品風險，保障患者用藥安全，特制定本預案。1.2依據《_________藥品管理法》（2019年修訂）《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂附錄）《化學藥物原料藥和制劑生產技術指導原則》《生物制品生產質量管理規(guī)范》等法規(guī)及技術指南企業(yè)質量管理體系文件（質量手冊、標準操作規(guī)程SOP、驗證方案等）1.3適用范圍本預案適用于企業(yè)所有化學藥、生物藥、中藥制劑的制造全過程，涵蓋原料采購、儲存、生產、包裝、放行、儲存及運輸?shù)拳h(huán)節(jié)，涉及生產部門、質量部門、倉儲部門、設備部門等相關部門及人員。1.4工作原則預防為主：通過風險評估、過程控制、驗證管理等手段，提前識別并消除質量隱患。全程覆蓋：從原料到成品的每個環(huán)節(jié)均建立明確的質量控制標準及操作流程。責任到人：明確各部門及崗位的質量責任，實行“誰操作、誰負責，誰審核、誰擔責”。數(shù)據支撐：所有質量控制活動均需有真實、完整、可追溯的記錄，保證數(shù)據可靠性。持續(xù)改進：通過偏差處理、變更控制、內部審核等機制，不斷完善質量管理體系。2組織架構與職責2.1質量管理組織架構企業(yè)設立質量管理委員會，由企業(yè)負責人任主任，生產負責人、質量負責人、質量受權人任副主任，成員包括生產部門、質量部門、倉儲部門、設備部門、研發(fā)部門負責人。質量管理委員會下設質量管理部（QA）、質量控制部（QC），負責日常質量管理工作。2.2關鍵崗位職責2.2.1企業(yè)負責人對藥品質量負總責，保證質量管理體系有效運行；提供必要的資源（人員、設備、資金等）支持質量管理工作。2.2.2質量負責人全面負責質量管理工作，保證藥品符合注冊標準及GMP要求；參與重大質量偏差、質量的調查與處理；批準年度質量目標、質量回顧報告及CAPA計劃。2.2.3質量受權人負責最終產品的審核與放行，保證每批藥品生產、檢驗均符合法規(guī)要求；參與關鍵偏差的評估與處理，必要時暫停產品放行；保證批生產記錄、檢驗記錄完整、準確。2.2.4生產部門負責人組織實施生產過程質量控制，保證生產操作符合SOP要求；及時報告生產過程中的偏差，配合調查與整改；負責本部門人員的質量意識培訓與考核。2.2.5質量控制部（QC）負責人負責原料、中間產品、成品的檢驗，保證檢驗結果準確可靠；制定檢驗SOP及檢驗周期，監(jiān)控檢驗數(shù)據趨勢；參與驗證方案的審核與驗證報告的評估。2.2.6倉儲部門負責人負責原料、成品的儲存與養(yǎng)護，保證儲存條件（溫濕度、光照等）符合要求；實施先進先出（FIFO）管理，防止物料過期、變質；配合質量部門進行取樣與復驗工作。3關鍵過程質量控制3.1原料質量控制3.1.1供應商審計與評估供應商準入：新供應商需提交資質文件（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證、GMP證書、質量標準、檢驗報告等），由QA進行文件審核；對關鍵物料供應商（如原料藥、輔料、包材），需進行現(xiàn)場審計，審計內容包括質量體系、生產能力、檢驗能力、歷史質量表現(xiàn)等。動態(tài)評估：每年對所有供應商進行一次年度審計，對出現(xiàn)質量問題的供應商（如檢驗超標、投訴反饋）增加審計頻次（每半年一次）；建立供應商質量檔案，記錄審計結果、檢驗數(shù)據、投訴處理等信息，定期評估供應商等級（A級、B級、C級、D級），D級供應商暫停采購。3.1.2原料接收與取樣接收檢查：原料到貨后，倉儲部門核對送貨單與采購訂單信息（名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、生產廠家等），檢查外包裝完整性、密封性，確認運輸條件（如冷鏈原料的溫濕度記錄）是否符合要求。取樣操作：由QA取樣員按《原料取樣SOP》進行取樣，取樣環(huán)境需符合潔凈級別要求（無菌原料在A級背景下B級取樣間取樣）；取樣工具需清潔、干燥，防止交叉污染；取樣量需滿足檢驗、留樣及復驗需求；取樣后立即貼標簽，標注“待檢”狀態(tài)，及時送QC檢驗。3.1.3原料檢驗與放行檢驗項目：QC根據原料質量標準及注冊要求，進行全項檢驗（如原料藥的鑒別、含量、有關物質、重金屬、微生物限度；輔料的鑒別、性狀、酸堿度、熾灼殘渣等）。檢驗周期：一般原料需在收到后5個工作日內完成檢驗；對易變質或需加速穩(wěn)定性考察的原料（如某些維生素類），需縮短檢驗周期至3個工作日。放行流程：檢驗合格后，QC出具《原料檢驗報告單》，標注“合格”狀態(tài)；生產部門憑檢驗報告單辦理入庫手續(xù)；不合格原料由QA貼“不合格”標簽，隔離存放，按《不合格品管理SOP》進行處理（退貨、銷毀或降級使用）。3.1.4原料儲存與養(yǎng)護儲存條件：根據原料特性設定儲存條件（如陰涼處≤20℃、涼暗處≤20℃避光、冷庫2-8℃、常溫10-30℃）；需冷藏的原料需安裝溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，實時監(jiān)控并記錄，報警裝置在超限后15分鐘內通知相關人員。養(yǎng)護管理：倉儲人員每日上、下午各記錄一次溫濕度，發(fā)覺異常及時采取措施（如啟動備用制冷設備、調整倉庫通風）；每季度對所有原料進行一次循環(huán)質量檢查，檢查內容包括外觀、包裝、有效期等，臨近有效期6個月的原料需轉為“近效期物料”管理，每月檢查一次。3.2生產過程質量控制3.2.1生產前準備文件檢查：生產操作人員需核對《批生產指令》《標準操作規(guī)程》（SOP）是否為現(xiàn)行版本，確認生產處方、工藝參數(shù)（如溫度、壓力、時間、轉速等）是否正確。設備確認：設備操作人員檢查設備狀態(tài)標識（“已清潔”“待用”“維修中”），確認設備已清潔并取得《設備清潔合格證》；檢查關鍵參數(shù)（如壓片機壓力、灌裝機裝量）是否在驗證范圍內，設備運行記錄是否齊全。物料核對：領料員按《批生產指令》領取物料，核對物料名稱、批號、數(shù)量、質量狀態(tài)（“合格”），確認無誤后方可投入生產；剩余物料需及時退回倉庫，辦理退庫手續(xù)。3.2.2關鍵工藝環(huán)節(jié)控制配料工序：采用雙人復核制度，一人稱量，一人復核，稱量量需在規(guī)定范圍內（如±2%），電子秤需定期校準（每班次使用前校零）；對毒性、刺激性物料（如某些原料藥），需在專用稱量間操作，配備個人防護裝備（口罩、手套），稱量后及時清潔現(xiàn)場。制粒工序（濕法制粒為例）：粘合劑配制：按SOP規(guī)定濃度、溫度配制，記錄配制時間、操作人；制粒：監(jiān)控制粒機轉速（如2000rpm±50rpm）、粘合劑加入量（如5%±0.5%）、制粒時間（如5分鐘±30秒），每30分鐘記錄一次參數(shù)；濕顆粒干燥：采用流化床干燥，監(jiān)控進風溫度（如80℃±5℃）、物料溫度（如45℃±3℃）、干燥時間（如60分鐘±10分鐘），干燥后檢測顆粒水分（如2.0%±0.5%），不合格顆粒按《不合格品SOP》處理。壓片工序：首片檢查：壓片開始后，連續(xù)壓10片檢測片重差異、硬度、脆碎度，確認合格后開始批量生產；過程監(jiān)控：每小時檢測一次片重差異（如±5%）、硬度（如50N±10N）、脆碎度（<1.0%），監(jiān)控壓片機運行狀態(tài)（如壓力穩(wěn)定、無卡塞）；異常處理：若片重差異連續(xù)3次超標，需停機檢查喂料裝置、模具磨損情況，調整參數(shù)后重新驗證，合格后方可繼續(xù)生產。包衣工序：包衣液配制：按處方比例配制，過濾（如0.45μm濾膜）后使用，記錄配制時間、溫度；包衣過程：監(jiān)控包衣機進風溫度（如70℃±5℃）、噴槍壓力（如0.3MPa±0.05MPa）、轉速（如15rpm±1rpm），每小時檢測片增重（如3.0%±0.5%），觀察包衣外觀（光滑、無色差、無粘連）。灌裝工序（無菌制劑為例）：環(huán)境監(jiān)控：灌裝間需達到A級背景下的B級，沉降菌、浮游菌、塵埃粒子需符合標準（如A級沉降菌≤1個/皿·4h，浮游菌≤1個/立方米）；灌裝過程：監(jiān)控灌裝機裝量（如10ml±0.1ml）、灌裝速度（如300瓶/分鐘±20瓶/分鐘），每30分鐘抽取5瓶檢測裝量，不合格時調整泵速；無菌保障：灌裝用膠塞、鋁箔需滅菌（如濕熱滅菌121℃、30分鐘），滅菌后進行無菌檢查；灌裝人員需更衣（A級更衣程序），操作中避免動作幅度過大，減少產塵。3.2.3中間產品控制檢驗項目：中間產品需按《中間產品質量標準》進行檢驗，如片劑的顆粒流動性（休止角<30°）、含量均勻度（A+2.2s≤15.0）、水分；無菌制劑的中間品需進行無菌檢查、細菌內毒素檢查。放行要求：中間產品檢驗合格后，QC出具《中間產品檢驗報告單》，標注“合格”狀態(tài)，方可轉入下一工序；不合格中間品由QA隔離，組織生產、質量部門評估，確定返工、報廢或降級處理方案。3.3包裝過程質量控制3.3.1包裝材料控制包材驗收：包材（如說明書、標簽、紙箱、鋁塑泡罩包裝）到貨后，倉儲部門核對信息，QA取樣檢驗，檢驗項目包括外觀、印刷內容（與注冊批準一致）、尺寸、材質等；對直接接觸藥品的包材（如泡罩PVC、鋁箔），需進行遷移性、吸附性測試。包材管理：包材需專庫儲存，按“待檢”“合格”“不合格”分區(qū)存放；印刷性包材（如標簽、說明書）需專人管理，領用、使用、剩余量需核對，防止流失或混用。3.3.2標簽與說明書管理核對與使用：操作人員領取標簽、說明書時，需核對《批包裝指令》中的信息（產品名稱、規(guī)格、批號、有效期等），與實物一致后方可使用；印刷機需設置計數(shù)器，記錄使用數(shù)量，剩余標簽需及時銷毀，由QA監(jiān)督并記錄。防混措施：不同規(guī)格、批號的標簽、說明書需分開放置，有明顯標識；更換品種時，需清潔印刷機、輸送帶，清理現(xiàn)場殘留標簽，經QA檢查確認后方可生產。3.3.3包裝過程監(jiān)控外觀檢查：采用人工燈檢或自動檢視設備，檢查藥品外觀（如無裂片、松片、變色）、包裝密封性（如泡罩無破損、封口牢固）；每30分鐘抽取10盒檢查，外觀不合格率需≤0.5%。信息核對：每包裝單元（如盒、箱）需標注完整信息（產品名稱、批號、生產日期、有效期、批準文號、生產企業(yè)等），與《批包裝指令》一致；操作人員需每1小時核對一次打印信息（如噴碼），保證清晰、準確。3.4儲存與運輸質量控制3.4.1成品儲存庫區(qū)管理：成品庫需按常溫庫（10-30℃）、陰涼庫（≤20℃）、冷庫（2-8℃）劃分，并有明顯標識；庫內安裝溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，實時監(jiān)控并記錄數(shù)據，保存期限至少3年。堆放要求：成品堆放高度需符合規(guī)定（如紙箱堆放不超過10層，托盤堆放不超過1.5米），與墻壁、地面、頂棚保持一定距離（≥30cm），便于通風和檢查；實行“先進先出”原則，按批號順序發(fā)放。3.4.2成品運輸運輸條件：根據藥品特性選擇運輸工具（如常溫藥品用廂式貨車，冷藏藥品用冷藏車）；冷藏車需配備溫度記錄儀和報警裝置，保證運輸過程中溫度控制在規(guī)定范圍內（如2-8℃，波動范圍≤2℃）。交接管理：運輸前，物流部門檢查車輛清潔度、溫度設置情況，確認無誤后裝貨；裝貨需輕拿輕放，避免劇烈震動；運輸過程中，司機需每2小時記錄一次溫度，異常情況及時報告質量部門；到貨后，收貨方需核對藥品數(shù)量、外觀、溫度，并簽字確認。4質量風險管理體系4.1風險評估評估方法：采用失效模式與影響分析（FMEA）對生產全過程進行風險評估，計算風險優(yōu)先數(shù)（RPN=嚴重度S×發(fā)生度O×探測度D），RPN≥100或S≥9為高風險項，需采取控制措施；50≤RPN＜100為中風險項，需關注；RPN＜50為低風險項，可接受。評估范圍：包括原料質量偏差、設備故障、工藝參數(shù)偏離、人為操作失誤、環(huán)境污染等風險點，例如“原料藥含量超標”的S=9（直接影響藥品有效性）、O=3（供應商控制較好）、D=2（檢驗可檢出），RPN=54，為中風險項，需加強供應商審計和原料檢驗頻次。4.2風險控制控制措施：針對高風險項制定控制措施，如“制粒水分超標”風險，可采取的措施包括：增加水分在線檢測設備（提高探測度D）、制定制粒參數(shù)SOP（降低發(fā)生度O）、增加干燥后中間品檢驗（降低嚴重度S）。措施驗證：風險控制措施實施后，需進行效果驗證，如通過3批生產數(shù)據驗證在線檢測設備的準確性，通過偏差處理記錄驗證SOP的執(zhí)行情況，保證RPN值降低至可接受范圍。4.3風險溝通內部溝通：質量部門每月召開風險溝通會，向生產、設備、倉儲等部門通報上月風險事件（如偏差、投訴）、風險評估結果及控制措施落實情況，各部門反饋執(zhí)行中的問題。外部溝通：對涉及供應商、客戶的風險（如原料質量異常、客戶投訴），質量負責人需及時與供應商溝通整改要求，向客戶反饋處理進展，保證信息透明。4.4風險回顧回顧頻率：每季度進行一次風險回顧，每年進行一次全面風險評審。回顧內容：包括風險評估報告的適用性、風險控制措施的有效性、新增風險點的識別（如新設備、新工藝引入），根據回顧結果調整風險管理計劃。5質量檢驗與放行管理5.1檢驗管理檢驗方法：QC需采用經確認的檢驗方法（如藥典方法、注冊標準方法、企業(yè)內控方法），檢驗儀器需定期校準（如高效液相色譜儀每年校準一次，天平每半年校準一次），保證檢驗數(shù)據準確可靠。檢驗記錄：檢驗記錄需完整、規(guī)范，包括樣品信息、檢驗項目、檢驗方法、原始數(shù)據、計算過程、檢驗結果、檢驗人、復核人、日期等，保存期限至少藥品有效期后一年。檢驗偏差處理：檢驗過程中出現(xiàn)異常（如標準曲線相關系數(shù)<0.999、平行樣相對偏差>2%），需立即停止檢驗，檢查原因（如試劑配制錯誤、儀器故障），重新檢驗并記錄偏差處理過程。5.2放行管理放行審核：質量受權人需審核以下文件后方可放行產品：《批生產記錄》：確認生產過程符合SOP，偏差已處理；《批檢驗記錄》：確認QC檢驗結果符合質量標準；《驗證報告》：確認關鍵設備、工藝、清潔驗證已完成并通過；《穩(wěn)定性考察報告》：確認產品在有效期內質量穩(wěn)定。放行程序：審核無誤后，質量受權人在《藥品放行單》上簽字，加蓋“放行章”，產品方可出廠；不合格產品不得放行，由QA按《不合格品SOP》處理。6人員與培訓管理6.1人員資質關鍵崗位人員：質量受權人需具備藥學或相關專業(yè)大學本科以上學歷（或中級以上技術職稱），具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，需經省級藥品監(jiān)管部門培訓并取得合格證書。生產操作人員：需具備高中或中專以上學歷，經崗前培訓（理論+SOP實操考核）合格后方可上崗；無菌操作人員需進行無菌更衣程序考核，合格后方可進入潔凈區(qū)操作。檢驗人員：需具備藥學或相關專業(yè)大專以上學歷，經檢驗方法培訓、儀器操作培訓、實驗室安全培訓考核合格，持證上崗。6.2培訓體系培訓計劃：質量管理部每年12月制定下年度培訓計劃，內容包括GMP法規(guī)、質量管理體系、崗位SOP、應急處理等，明確培訓對象、時間、方式、考核方式。培訓實施：新員工培訓：包括公司概況、質量方針目標、GMP基礎知識、崗位SOP、實驗室安全等，培訓時間不少于40學時，考核合格后方可上崗；在職員工培訓：每年至少參加20學時培訓，包括法規(guī)更新（如新版GMP）、崗位技能提升、偏差案例分析等；特殊崗位培訓：無菌操作人員、設備驗證人員、檢驗人員需每半年參加一次專項技能培訓，保證操作能力符合要求。培訓效果評估：通過筆試、實操考核、現(xiàn)場提問等方式評估培訓效果，考核不合格者需重新培訓，直至合格；培訓檔案需記錄培訓時間、內容、考核結果，保存期限至員工離職后三年。7文件與記錄管理7.1文件體系文件分類：質量管理體系文件分為四級：質量手冊（一級）、標準管理規(guī)程（SMP，二級）、標準操作規(guī)程（SOP，三級）、記錄與憑證（四級）。文件起草與審核：SOP由使用部門起草，質量管理部審核，相關部門（生產、設備、QC）會簽，質量負責人批準；文件需明確目的、范圍、職責、操作步驟、相關文件、記錄表格等要素。文件修訂：當法規(guī)更新、工藝變更、設備改造或文件執(zhí)行中發(fā)覺問題時，需啟動文件修訂程序，修訂后的文件需重新審核批準，并注明修訂號、修訂日期、生效日期；舊文件需及時收回，防止誤用。7.2記錄管理記錄設計：記錄表格需科學、規(guī)范，涵蓋所有關鍵信息，如《批生產記錄》需包括生產日期、批號、生產指令號、物料信息、工藝參數(shù)、操作人、復核人、清場記錄等。記錄填寫：記錄需真實、及時、準確，不得撕毀、涂改，確需修改時，需在錯誤處劃線，在旁邊更正，簽名并注明日期；電子記錄需設置權限，修改后自動保留修改痕跡。記錄保存：紙質記錄需存放在專用檔案室，防火、防潮、防蟲蛀，保存期限至少藥品有效期后一年；電子記錄需定期備份（如每日備份），防止數(shù)據丟失，保存期限與紙質記錄一致。8應急預案8.1質量偏差處理偏差分級：一般偏差：對產品質量無直接影響，如設備輕微故障（不影響工藝參數(shù)）、記錄填寫不規(guī)范，由生產部門處理，24小時內報告QA；重大偏差：可能影響產品質量，如工藝參數(shù)嚴重偏離（如干燥溫度超出規(guī)定范圍10℃）、原料檢驗超標，需立即停止生產，QA組織調查，72小時內完成偏差報告；嚴重偏差：已影響產品質量，如無菌檢查不合格、含量超出標準范圍，需立即啟動召回程序，報告藥品監(jiān)管部門。處理流程：發(fā)覺偏差→立即停止相關操作→報告班組長和QA→成立偏差調查小組（生產、質量、設備）→調查根本原因（如魚骨圖分析法）→制定糾正預防措施（CAPA）→實施措施→驗證效果→關閉偏差。8.2召回管理召回分級：根據風險程度分為一級召回（使用該藥品可能引起嚴重健康危害）、二級召回（使用該藥品可能引起暫時的或可逆的健康危害）、三級召回（使用該藥品一般不會引起健康危害）。召回流程：啟動召回：質量負責人根據偏差調查結果或監(jiān)管部門要求，確定召回級別，發(fā)布《召回通知》，明確召回范圍、時限、要求；通知渠道：通過經銷商、醫(yī)療機構、官方網站、媒體等渠道通知相關單位；召回實施：物流部門負責召回產品的接收、記錄（如召回數(shù)量、批號、召回原因），質量部門監(jiān)督召回過程；產品處理：召回產品需隔離存放，由QC進行檢驗，合格產品可重新放行（需經風險評估），不合格產品銷毀，并記錄銷毀過程。8.3質量處理定義：指藥品生產過程中發(fā)生的，造成藥品污染、損壞、人員傷亡或重大社會影響的事件，如火災、爆炸、物料混淆導致患者健康損害等。處理流程：立即報告：發(fā)生后，現(xiàn)場人員立即報告班組長和部門負責人，1小時內報告企業(yè)負責人和質量負責人；應急處置：啟動應急預案（如火災啟動消防預案、人員傷亡啟動急救預案），控制事態(tài)擴大，保護現(xiàn)場；調查處理：成立調查組，查明原因、經過、損失情況，形成《質量調查報告》，明確責任部門及責任人；整改落實：制定整改措施（如設備改造、人員培訓），落實責任部門和時限，質量部門跟蹤驗證整改效果；報告監(jiān)管部門：需在24小時內向所在地藥品監(jiān)督管理部門報告情況，后續(xù)及時報告處理進展。9持續(xù)改進9.1內部審核審核計劃：質量管理部每年制定內部審核計劃，覆蓋所有生產車間、倉庫、實驗室等場所，每年至少進行兩次全面審核，必要時增加專項審核（如新設備投入使用前）。審核實施：審核員需經過培訓，具備獨立審核能力，審核前編制檢查表，審核時采用文件審查、現(xiàn)場檢查、人員訪談等方式，記錄不符合項（如“批生產記錄未記錄清場人簽名”）。不符合項整改：責任部門需在規(guī)定期限內（一般不超過15天）制定整改措施，審核員跟蹤驗證整改效果，保證不符合項關閉。9.2管理評審評審輸入：包括內部審核結果、客戶投訴、偏差處理、CAPA有效性、產品質量回顧、法規(guī)變化等信息，由質量管理部整理后提交質量管理委員會。評審輸出：質量管理委員會評審后，輸出改進方向（如優(yōu)化生產工藝、增加檢驗項目）、資源需求（如采購新設備、增加人員）、質量目標調整等，形成《管理評審報告》，由企業(yè)負責人批準后下發(fā)執(zhí)行。9.3糾正與預防措施（CAPA）措施制定：針對偏差、投訴、審核不符合項等，需分析根本原因，制定糾正措施（如立即糾正問題）和預防措施（如防止問題再次發(fā)生），明確責任部門、完成時限。措施驗證：措施完成后，由質量管理部驗證效果，如通過3批生產數(shù)據驗證工藝參數(shù)調整后質量穩(wěn)定性，通過客戶投訴跟蹤驗證服務改進效果。措施回顧：每季度對CAPA措施進行一次回顧，評估其有效性，對未達到預期效果的措施，需重新分析原因并調整措施。10供應商管理10.1供應商分類關鍵物料供應商：提供原料藥、輔料、直接接觸藥品的包材的供應商；一般物料供應商：提供設備、耗材、清潔劑等非直接接觸藥品物料的供應商。10.2供應商審計審計類型：前審計：新供應商準入前的現(xiàn)場審計，審計內容包括質量體系（ISO9001、GMP認證）、生產能力（設備規(guī)模、產能）、檢驗能力（實驗室設備、人員資質）、歷史質量表現(xiàn)（近三年無重大質量）；年度審計：對現(xiàn)有關鍵物