藥理學(xué)第四章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第二篇外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理第四章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第五章膽堿能系統(tǒng)激動藥和阻斷藥第六章作用于腎上腺受體得藥物第七章局麻藥第四章

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)得結(jié)構(gòu)與功能第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)得遞質(zhì)第三節(jié)

傳出神經(jīng)受體得受體第四節(jié)作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)得藥物一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)得解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)（內(nèi)臟神經(jīng)）（植物神經(jīng)）Autonomicnerve非自主神經(jīng)（運(yùn)動神經(jīng)）Somaticmotornerve交感神經(jīng)Sympatheticnerve副交感神經(jīng)Parasympatheticnerve第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)得結(jié)構(gòu)與功能(一)自主神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器(effector)以及影響能量代謝。她們從中樞發(fā)出后,都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)(ganglion),更換神經(jīng)元,然后才到達(dá)效應(yīng)器。所以自主神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)得結(jié)構(gòu)與功能1、自主神經(jīng)得結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(1)交感神經(jīng)起源于脊髓胸腰段灰質(zhì)側(cè)角,交感神經(jīng)節(jié)多數(shù)離效應(yīng)器較遠(yuǎn);副交感神經(jīng)起源于腦干內(nèi)第Ⅲ(動眼N)、Ⅶ(面N)、Ⅸ(舌咽N)、Ⅹ(迷走)對腦神經(jīng)得神經(jīng)核以及脊髓骶段,副交感神經(jīng)節(jié)多在效應(yīng)器官附近或在其內(nèi)。自主神經(jīng)分布示意圖1、自主神經(jīng)得結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(2)交感神經(jīng)在全身分布廣泛,而副交感神經(jīng)相對較為局限。例如汗腺、豎毛肌、腎上腺髓質(zhì)、皮膚和肌肉血管只有交感神經(jīng)支配。交感神經(jīng)興奮時(shí),反應(yīng)彌散,而副交感神經(jīng)興奮時(shí),反應(yīng)局限?？赡苡捎诮桓猩窠?jīng)節(jié)前纖維可與神經(jīng)節(jié)內(nèi)多個(gè)節(jié)后纖維接替,副交感神經(jīng)卻相對較少。1、自主神經(jīng)得生理功能支配器官交感神經(jīng)作用副交感神經(jīng)作用循環(huán)器官心率加快,心收縮力增強(qiáng),冠狀血管血流量增多,內(nèi)臟和皮膚血管收縮,肝血管收縮,骨骼肌血管舒張,血壓升高心率減慢,心收縮力減弱,冠狀血管血流量減少,血壓下降呼吸器官支氣管舒張支氣管收縮,粘膜分泌增多消化器官抑制胃腸運(yùn)動,括約肌收縮,抑制膽囊收縮唾液分泌增加,促進(jìn)胃液和胰液得分泌,促進(jìn)胃腸運(yùn)動,促進(jìn)括約肌舒張及膽囊收縮支配器官交感神經(jīng)作用副交感神經(jīng)作用泌尿、生殖器官腎血管收縮,膀胱逼尿肌舒張,括約肌收縮,外生殖器官血管收縮,有孕子宮收縮,無孕子宮松弛膀胱逼尿肌收縮,括約肌舒張,外生殖器官血管舒張眼瞳孔輻射肌收縮,瞳孔擴(kuò)大瞳孔括約肌收縮,瞳孔縮小皮膚豎毛肌收縮,汗腺分泌代謝腎上腺素分泌;促進(jìn)糖原分解促進(jìn)胰島素分泌大部分內(nèi)臟器官及其組織一般都接受交感與副交感神經(jīng)纖維得雙重支配,而交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)得作用往往呈現(xiàn)生理性拮抗效應(yīng),但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)得調(diào)節(jié)下,她們得作用既對立又統(tǒng)一,對內(nèi)臟活動得調(diào)節(jié)表現(xiàn)為協(xié)調(diào)一致。12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流(二)運(yùn)動神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)支配骨骼肌,運(yùn)動神經(jīng)自中樞發(fā)出后,中途不換N元,直接到達(dá)骨骼肌。運(yùn)動神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。一、神經(jīng)信號傳遞得基本概念神經(jīng)得信號傳遞過程:神經(jīng)沖動→突觸→突觸前膜興奮→釋放遞質(zhì)→突觸間隙→突觸后膜→后膜興奮→完成信號傳導(dǎo)。傳導(dǎo)得核心就是神經(jīng)遞質(zhì)(neuro-transmitter)。第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)得遞質(zhì)什么就是突觸(synapse)突觸就是指神經(jīng)元與次一級神經(jīng)元之間得銜接處或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器之間得接頭。神經(jīng)肌肉接頭:運(yùn)動神經(jīng)末梢和骨骼肌連接處稱為神經(jīng)肌肉接頭,即運(yùn)動終板。？突觸由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜三部分。神經(jīng)細(xì)胞膜構(gòu)成突觸前膜;效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元鄰近部分得細(xì)胞膜構(gòu)成突觸后膜;突觸前后膜之間有一間隙,稱為突觸間隙。自主神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微得神經(jīng)纖維。交感神經(jīng)末梢部分含有稀疏串珠狀得膨脹部分,稱為膨體。膨體與效應(yīng)器細(xì)胞膜之間形成突觸,其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)主要含線粒體和囊泡等。遞質(zhì)(transmitter)

當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放得一種傳遞神經(jīng)沖動得化學(xué)物質(zhì)稱為遞質(zhì)。

遞質(zhì)就是在神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放,釋放得遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),或被酶所滅活。

什么就是遞質(zhì)(transmitter)？傳出神經(jīng)系統(tǒng)得主要遞質(zhì):乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)。其她:多巴胺(dopamine,DA),三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)二、傳出神經(jīng)按所釋放神經(jīng)遞質(zhì)分類(一)膽堿能神經(jīng)Cholinergicnerve1、全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維2、全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3、運(yùn)動神經(jīng)4、極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維(sweatglands)如支配汗腺分泌得神經(jīng)和骨骼肌血管舒張得神經(jīng)。當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí),其末梢主要釋放乙酰膽堿(二)去甲腎上腺素能神經(jīng)Adrenergicnerve大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維(幾乎全部)注:腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)支配,但支配神經(jīng)屬于膽堿能神經(jīng),興奮時(shí)末梢釋放乙酰膽堿,促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和少量去甲腎上腺素。當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí),其末梢主要釋放去甲腎上腺素(三)多巴胺能神經(jīng)(dopaminergicnerve)支配腎血管得交感神經(jīng)節(jié)后纖維,神經(jīng)末梢釋放多巴胺(Dopamine),使腎血管擴(kuò)張。(四)非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)(nonadrenergicnoncholinergicneurons,NANC):屬腸神經(jīng)系統(tǒng),末梢釋放肽類和嘌呤類,如ATP、5-羥色胺、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、γ-氨基丁酸、P物質(zhì)和NO等。這些遞質(zhì)又稱共遞質(zhì)(cotransmitters)(一)乙酰膽堿合成部位:膽堿能神經(jīng)末梢胞質(zhì)中

膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿

貯存:Ach生成后即轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡,以高濃度貯存于囊泡內(nèi)釋放:胞裂外排(需Ca2+參與)消失:Ach膽堿+乙酸

膽堿乙酰化酶乙酰膽堿酯酶三、傳出神經(jīng)遞質(zhì)得代謝膽堿被重新攝取利用Ach釋放胞裂外排(exocytosis):N沖動→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→Ach、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。膽堿由鈉依賴性載體主動攝入胞質(zhì)中,此攝取過程就是Ach合成得限速因素。合成部位:主要在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢膨體內(nèi)N末梢:酪氨酸多巴多巴胺NA1酪氨酸羥化酶(活性較低,催化反應(yīng)速度較慢,底物要求專一,就是兒茶酚胺遞質(zhì)生物合成過程中得限速酶。)2多巴脫羧酶3多巴胺β羥化酶(多巴胺在囊泡內(nèi)合成NA)123(二)去甲腎上腺素腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中：苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶NAAdrNA得貯存與釋放NA貯存于囊泡中,大囊泡含量高,小囊泡含量低,生理狀態(tài)下,NA得釋放就是以小囊泡為主,而應(yīng)急狀態(tài)時(shí)以大囊泡為主。胞裂外排(exocytosis):N沖動→N末梢→膜去極化→Ca2+內(nèi)流→胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高→囊泡與突觸前膜融合→NA、ATP、肽類等外排→突觸后膜受體→發(fā)揮生理作用。NA得消除攝取1(uptake1):突觸前膜將NA重?cái)z取進(jìn)入神經(jīng)末梢內(nèi),終止NA得作用。攝取1就是一種稱為胺泵(aminepump)得主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,能逆濃度梯度而攝取遞質(zhì)。其攝取量為釋放量得75%~95%,攝取入得NA還可以被攝取入囊泡,貯存起來以供下次釋放。未進(jìn)入囊泡得NA可被胞質(zhì)中線粒體膜上得MAO(monoamineoxidase)破壞。NA得消除攝取2(uptake2):非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌及肝臟等攝取NA。被細(xì)胞內(nèi)得兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,T)和MAO所破壞。尚有小部分NA釋放后從突觸間隙擴(kuò)散到血液中,而被肝、腎等處得T和MAO所破壞。第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)得受體根據(jù)受體分布得部位分:突觸前膜受體和突觸后膜受體;根據(jù)受體選擇性結(jié)合得遞質(zhì)和激動劑分:膽堿受體(acetylcholinereceptor):能選擇性與Ach相結(jié)合得受體。

腎上腺素受體(adrenoceptor)

:能選擇性與NA、AD相結(jié)合得受體。

根據(jù)阻斷劑對受體得選擇作用又分為:不同得亞型受體。一、膽堿受體

M膽堿受體(毒蕈堿受體,Muscarinereceptor)

用藥理學(xué)方法,以配體對不同組織M受體相對親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型,分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體得分布、效應(yīng)基本相對應(yīng)。

M膽堿受體N膽堿受體M1:自主神經(jīng)節(jié):神經(jīng)節(jié)去極化

中樞皮質(zhì)、海馬:中樞興奮

突觸前膜:激動時(shí)抑制Ach釋放

胃粘膜壁細(xì)胞:胃酸分泌;胃腸活動。

瞳孔括約肌收縮、睫狀肌收縮。M2:心臟:激動時(shí)心臟抑制

竇房結(jié):減慢自發(fā)性除極,竇性心率減慢

心房:縮短動作電位時(shí)程,降低收縮強(qiáng)度

房室結(jié):減慢傳導(dǎo)速度

心室:降低收縮力M3:外分泌腺:汗腺、唾液腺分泌增加

平滑肌:胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。

血管平滑肌:血管擴(kuò)張

M4:外分泌腺、平滑肌

M5:中樞神經(jīng)N膽堿受體(煙堿受體,Nicotinereceptor)

N1(NN)受體:自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2(NM)受體:骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭

二、腎上腺素受體能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合得受體稱為腎上腺素受體,分為α,β兩型。α受體又分為α1

和α2

在突觸前膜得α2興奮時(shí),抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋)

β受體又分為β1和β2在突觸前膜得β2興奮時(shí),促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋)

a受體

a1受體:皮膚、粘膜血管收縮,內(nèi)臟血管收縮,冠狀血管收縮,胃、腸平滑肌松弛,瞳孔開大肌收縮,瞳孔擴(kuò)大。

a2受體:突觸前膜(80%):激動時(shí)負(fù)反饋抑制NA得釋放;突觸后膜(20%):皮膚、粘膜血管收縮,胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。β受體

β1受體:心臟,β1受體激動時(shí)心臟興奮性增加,心收縮力加強(qiáng),傳導(dǎo)加快,心率加快,心輸出量增加;腎小球旁細(xì)胞,腎素分泌增加

β2受體:支氣管平滑肌血管、冠狀血管、骨骼肌血管得β2受體激動時(shí)均表現(xiàn)為擴(kuò)張,骨骼肌收縮,糖原分解、糖異生、脂肪分解。

β3受體:脂肪組織,脂肪分解。

突觸前膜β2受體:激動時(shí)促進(jìn)NA釋放。

中樞β受體:激動時(shí)交感神經(jīng)活性增加。三、多巴胺(DA)受體

中樞DA受體

外周DA受體:腸系膜血管、腎血管、心(冠狀血管)、腦血管擴(kuò)張。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢,平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢。四、突觸前膜受體突觸前膜與突觸后膜受體對藥物得親和力、敏感性和生理功能不同。突觸前膜可同時(shí)存在多種受體,功能就是通過反饋機(jī)制增加或減少遞質(zhì)得釋放,間接影響效應(yīng)器官得反應(yīng),調(diào)節(jié)神經(jīng)和組織得反應(yīng)。釋放得遞質(zhì)除了作用于釋放部位得突觸前膜外,還影響周圍其她突觸得突觸前膜。如:NA和Ach。交感神經(jīng)興奮引起得生理效應(yīng)除NA自身得效應(yīng)外,副交感神經(jīng)得抑制也就是一個(gè)原因,反之亦然五、同一組織多種受體得共存膽堿受體與腎上腺素受體在許多組織中共存。在胃腸道平滑肌、血管和肝細(xì)胞等組織中α和β受體共存。許多器官組織可有幾種腎上腺素受體亞型存在,但數(shù)量有主次之分。心臟:β1占80%,β2占20%;支氣管平滑肌β2占85、3%,β1占14、7%。六、傳出神經(jīng)受體得生物效應(yīng)與分子機(jī)制(一)傳出神經(jīng)得生物效應(yīng)運(yùn)動神經(jīng)→骨骼肌收縮NA能N興奮,有利于機(jī)體得運(yùn)動、觀察、應(yīng)急等,表現(xiàn)為:心臟興奮、血管收縮、血壓上升、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等。膽堿能N興奮,使機(jī)體對外界得反應(yīng)下降,進(jìn)行休整和積蓄能量,表現(xiàn)為:心臟抑制,血管擴(kuò)張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。NA能N和膽堿能N受CNS和自身得調(diào)節(jié)。

傳出神經(jīng)受體得生物效應(yīng)去甲腎上腺素能N興奮膽堿能N興奮去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮興奮心血管抑制平滑肌腺體泌稠液散瞳睫松弛多符此規(guī)律肝冠骨括異膽堿能神經(jīng)興奮抑制心血管興奮平滑肌促進(jìn)腺分泌縮瞳睫痙攣多符此規(guī)律唯有括約肌(肝臟、冠脈、骨骼肌得血管和括約肌表現(xiàn)不同)。(1)M-R:屬于G蛋白耦聯(lián)R。MR興奮后與G蛋白耦聯(lián),激活磷酯酶C,增加第二信使,即1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)、二?；视?DAG),從而產(chǎn)生效應(yīng)。(二)傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)得分子機(jī)制

(2)N-R:屬于配體門控陽離子通道型受體。每個(gè)N受體由二個(gè)α亞基和β,γ,δ亞基組成五聚體,形成中間帶孔得跨細(xì)胞膜通道,即為N受體離子通道。

Ach與α亞基結(jié)合,可使離子通道開放,Na+、Ca2+內(nèi)流,產(chǎn)生肌肉收縮。(3)AD-R:屬于G蛋白耦聯(lián)R。