(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(85)PCT國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段日(86)PCT國(guó)際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/IB2023/061593202(87)PCT國(guó)際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)WO2024/105610EN2024.05.23(71)申請(qǐng)人諾華股份有限公司地址瑞士L·拉博德H·莫彼茨J·舍普費(fèi)爾R·斯特朗M·莫斯凱塔(74)專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu)北京市中咨律師事務(wù)所專(zhuān)利代理師張朔黃革生A61K31/495(2006.01)A61K31/522(2006.01)A61K31/4745(2006.01)A61K31/519(2006.01)A61K31/555(2006.01)A61K31/704(2006.01)A61K31/7048(2006.01)(54)發(fā)明名稱(chēng)藥物組合及其用途本發(fā)明提供了一種藥物組合，其包含WRN抑制劑與至少一種另外的治療活性劑的組合。本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的方法，該方法涉及向有需要的受試者施用該WRN抑制劑與該至少一種另外的治療活性劑的組合。例如，該WRN抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式(I):其中R?、如本文所述。CN120225197A權(quán)利要求書(shū)1/10頁(yè)21.一種用于在癌癥治療中使用的WRN抑0引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，并且任選地，其中所述治療進(jìn)一步包括施用：ii.化學(xué)療法，例如伊立替康。2.用于如權(quán)利要求1所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥是MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)癌癥。3.用于如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述使用的WRN抑制劑，其中所述藥劑i.選自替莫唑胺、順鉑和6-硫代鳥(niǎo)嘌呤，或者所述藥劑i.是選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和ii)放射性藥物的基于電離輻射的療法。4.用于如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述藥劑i.是替莫唑胺。5.用于如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述治療進(jìn)一步包括施用i.替莫唑胺和ii.伊立替康。(1g)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：Ra°Ra---R?5是H或F;R??是H或F;一CN120225197A權(quán)利要求書(shū)2/10頁(yè)3y是0、1或2;形成稠合環(huán)丁基環(huán)：4并且*表示附接點(diǎn)。7.用于如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述WRN抑制劑是化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.用于如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌是結(jié)直腸癌或小細(xì)胞肺癌。9.用于如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥選自MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)MGMT缺陷型癌癥、或MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)MGMT缺乏型癌癥、或MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)10.用于如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中將所述藥劑i.作為以下進(jìn)行施用：11.用于如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述使用的WRN抑制劑，其中所述藥劑i.是替莫唑胺，并且將替莫唑胺按以下進(jìn)行施用：·在施用所述WRN抑制劑之前，作為預(yù)治療施用，隨后進(jìn)行包括替莫唑胺和所述WRN抑制劑的組合治療，并且所述治療優(yōu)選地進(jìn)一步包括施用伊立替康。514.如權(quán)利要求12所述的組合，其用于如權(quán)利要求13所述使用，其中所述癌癥選自結(jié)直宮體子宮內(nèi)膜癌和子宮癌肉瘤；食管癌癥，例如食管癌；乳腺癌癥，例如乳腺癌或三陰性乳腺癌；腎癌，例如腎透明細(xì)胞癌；卵巢癌，例如卵巢漿液性囊腺癌；膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；神15.如權(quán)利要求12所述的組合，其用于如權(quán)利要求13或14所述使用，其中所述癌癥選自星穩(wěn)定性)MGMT沉默型癌癥、或MGMT甲基化的MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)癌癥。16.如權(quán)利要求12所述的組合，其用于如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述使用，其中所述WRN抑制劑是具有式(1g)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中一一CN120225197A權(quán)利要求書(shū)5/10頁(yè)6y是0、1或2;R?是CH?;或可替代地，相鄰碳原子上的兩個(gè)R?基團(tuán)連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環(huán)丁基環(huán)：17.如權(quán)利要求12或16所述的組合，其用于如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述使用，其中7或其藥學(xué)上可接受的鹽。18.如權(quán)利要求12、16或17所述的組合，其用于如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述使用，其中將替莫唑胺按以下進(jìn)行施用：立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，不進(jìn)行包括替莫唑胺立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，隨后進(jìn)行包括替莫唑胺的組合治療。19.一種在有需要的受試者中治療癌癥，特別是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，所述治療活性劑選自由以下組成的組：Wee1抑制20.一種用于在癌癥，特別是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥治療中使用的WRN抑制劑，其中所述治療進(jìn)一步包括施用至少一種治療活性劑，所述治療活近距離放射治療和iii)放射性藥物的基于電離輻射的療法，MEK抑制劑，MDM2抑制劑，21.一種組合，其包含i)WRN抑制劑、和ii)至少一種治療活性劑，所述治療活性劑選自22.一種在有需要的受試者中治療癌癥，特別是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種化學(xué)治療劑的組合，所述化學(xué)治療劑選自：吉西他濱、喜樹(shù)堿、伊立替(Adriamycin?、Rubex?)、5-氟尿嘧啶(Adrucil⑧、Efudex?)、卡培他濱8(Xeloda?)、依托泊苷(Vepesid?)、表阿霉素(Ellence?、或絲裂霉素C,特別是絲裂霉素C)、順鉑(Platinol⑧)、卡鉑(ParaplatinB)和紫杉醇(Taxol?),特別地，所述化學(xué)治療劑選自伊立替康(CamptosarB)、5-氟尿嘧啶(AdrucilR、EfudexR)、表阿霉23.如權(quán)利要求19或22所述的方法，或用于如權(quán)利要求20所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥。24.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是WEE1抑制劑，25.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是ATR抑制劑艾利色替(也稱(chēng)為BAY-1895344)。26.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是DNA-PK抑制劑27.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的基于電離輻射的療法。28.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的29.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是MEK抑制美替尼。30.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是MDM2抑制劑HDM201(也稱(chēng)為西瑞馬林),或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是G4-四鏈體穩(wěn)定劑吡啶并他汀。32.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是ATM抑制劑KU-33.如權(quán)利要求19、22或23中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要求21所述的組合，其中所述(至少一種)治療活性劑是CHK1和CHK2雙CN120225197A權(quán)利要求書(shū)8/10頁(yè)934.如權(quán)利要求19或22至33中任一項(xiàng)所述的方法，或用于如權(quán)利要求20或23至33所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥選自結(jié)直腸癌(CRC),例如結(jié)腸腺癌或直腸腺癌；胃癌癥，宮頸鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸腺癌；子宮癌，例如子宮體子宮內(nèi)膜癌和子宮癌肉瘤；食管癌癥，例卵巢漿液性囊腺癌；膠質(zhì)瘤；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；黑色素瘤；小細(xì)胞肺癌和肉瘤。35.如權(quán)利要求34所述的方法，或用于如權(quán)利要求34所述使用的WRN抑制劑，其中所述癌癥是結(jié)直腸癌(CRC)或胃癌癥，特別是結(jié)直腸癌(CRC)。36.一種治療結(jié)直腸癌，特別是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是QAP1、依托泊苷、伊立替38.如權(quán)利要求19或22至35中任一項(xiàng)所述的方法，或如權(quán)利要求36或37所述的方法，或合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R?5是H或F;y是0、1或2;R?是CH?;或可替代地，相鄰碳原子上的兩個(gè)R?基團(tuán)連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環(huán)丁基環(huán)：10/10頁(yè)10/10頁(yè)11*表示附接點(diǎn)。39.如權(quán)利要求38所述的方法，用于如權(quán)利要求38所述使用的WRN抑制劑，或如權(quán)利要或其藥學(xué)上可接受的鹽。技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合，其包含WRN抑制劑與至少一種另外的治療活性劑的組合。本發(fā)明還涉及治療癌癥的方法，這些方法涉及向有需要的受試者施用該WRN抑制劑與該至少一種另外的治療活性劑的組合。背景技術(shù)[0002]癌癥的靶向療法的出現(xiàn)延長(zhǎng)了各種惡性腫瘤患者的壽命，并且通過(guò)研究抗藥性機(jī)制幫助了解腫瘤的復(fù)雜性。對(duì)靶向藥劑的臨床響應(yīng)通常是不完全和/或短暫的，這一事實(shí)由多種因素導(dǎo)致，這些因素可以大致分為兩類(lèi)：阻止藥物的最佳給藥并且因此限制靶標(biāo)接合的毒性(Brana和Siu2012;Chapman,Solit等人2014),以及癌癥針對(duì)擾動(dòng)適應(yīng)和維持其增殖潛力的能力(Druker2008;Chandarlapaty2012;Doebele,Pilling等人2012;Duncan,Whittle等人2012;Katayama,Shaw等人2012;Lito,Rosen等人2013;Sullivan和Flaherty2013;Solit和Rosen2014)。藥物的組合可以通過(guò)改善總體療效并且同時(shí)靶向腫瘤穩(wěn)健性和復(fù)雜性以抵消抗藥性來(lái)解決這些因素(Robert,Karaszewska等人2015;Turner,Ro等人2015)。尚不清楚需要多少種藥物以及需要聯(lián)合靶向哪些過(guò)程來(lái)克服特定類(lèi)型的癌癥。但幾乎確定的是，需要抑制不同的通路或驅(qū)動(dòng)因素，很可能需要兩種或更多種藥物(Bozic,Reiter等人2013)。[0003]盡管針對(duì)患有特定類(lèi)型癌癥的患者有多種治療選擇，但是仍需要可被施用以治療癌癥的有效且安全的組合療法。發(fā)明內(nèi)容[0004]本發(fā)明的目的是提供一種藥物，以改善癌癥的治療，特別是通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)(增殖)和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)來(lái)改善癌癥的治療。本發(fā)明的另一目的是找到新的組合療法，例如，選擇性地協(xié)同增強(qiáng)對(duì)增殖的抑制和/或?qū)?xì)胞凋亡的誘導(dǎo)的那些組合療法。[0005]因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該P(yáng)K抑制劑，選自i)外部束輻射(externalbeamradiation)、ii)近距離放射治療和iii)放[0006]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二方面，特此提供了一種用于在癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成的組：PD-1抑制劑，化[0007]因此，根據(jù)本發(fā)明的第三方面，特此提供了一種用于在癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)治療中使用的治療活性劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用WRN抑制劑，并且其中該治療活性劑選自由以下組成的組：PD-1抑制劑，化[0008]因此，根據(jù)本發(fā)明的第四方面，特此提供了一種組合，其包含i)WRN抑制抑制劑，選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的電離輻射，MEK抑制[0009]因此，根據(jù)本發(fā)明的第五方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(colorectalcancer)(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的G4-四鏈體穩(wěn)定劑的組合。[0010]因此，根據(jù)本發(fā)明的第六方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MEK抑制劑的組合。[0011]因此，根據(jù)本發(fā)明的第七方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合。[0012]因此，根據(jù)本發(fā)明的第八方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌或胃癌癥(gastriccancer)(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌或胃癌癥)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATR抑制劑的組合。[0013]因此，根據(jù)本發(fā)明的第九方面，特此提供了一種治療胃癌癥或結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的胃癌癥、或特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的基于電離輻射的療法的組合，該基于電離輻射的療法選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和ii)放射性藥物。[0014]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的化學(xué)治療劑的組合。[0015]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十一方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MDM2抑制劑的組合。[0016]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十二方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者[0017]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十三方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA-PK抑制劑的組合。[0018]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十四方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的WEE1抑制劑的組合。[0019]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十五方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的結(jié)直腸癌)的方法，該方法包括向受試者雙重抑制劑)的組合。[0020]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十六方面，特此提供了一種組合，其包含i)WRN抑制劑和ii)替莫唑胺(temozolomide),以及任選地，iii)伊立替康(irinotecan)。[0021]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十七方面，特此提供了用于在癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，特別是MSS癌替莫唑胺，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0024]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十八方面，特此提供了一種用于在癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR[0027]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十九方面，特此提供了用于在癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，特別是MSS癌伊立替康，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0030]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十方面，特此提供了用于如本發(fā)明的第十六至第十九方面中的任一方面所述使用的替莫唑胺、WRN抑制劑或伊立替康，其中將替莫唑胺按以下進(jìn)行施用：立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，不進(jìn)行包括替莫唑胺立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，隨后進(jìn)行包括替莫唑胺的組合治療，[0034]其中所述組合或組合治療描述于第十六至十九方面中，并且所述用途是用于治療[0035]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十一方面，特此提供了一種用于在dMMR或MSS癌癥(特別[0036]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十二方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，特別是MSS癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的替莫唑胺，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0038]·治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的伊立替康的組合。[0039]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十三方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，特別步包括施用：[0041]·治療有效量的替莫唑胺和治療有效量的伊立替康。[0042]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十四方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(例如高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，特別是MSS癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的伊立替康，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0044]·治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的替莫唑胺。[0045]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十五方面，特此提供了一種用于在癌癥治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用烷化劑(特別是替莫唑胺),并且該癌癥是：[0051]并且任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0052]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十六方面，特此提供了一種用于在癌癥治療中使用的烷[0058]并且任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0059]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十七方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑(例如，阿非迪霉素(aphidicolin))的組合，例如用于治療結(jié)直腸癌。[0060]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十八方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為MSS或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)(特別是MSS)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與以下治療劑的組合，該治療劑可以(或能夠):[0061]·使癌細(xì)胞敏感，例如用于改善對(duì)該WRN抑制劑的響應(yīng)，[0062]·引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，[0064]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0066]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生對(duì)替莫唑胺的抗性或提高癌細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性，[0069]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0070]并且任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0071]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十九方面，提供了一種用于在癌癥(特別是特征為MSS或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)(特別是MSS)的癌癥)治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用以下治療劑，該治療劑可以(或能夠):[0072]·使癌細(xì)胞敏感，例如用于改善對(duì)WRN抑制劑的響應(yīng)，[0073]·引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，[0075]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0077]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生對(duì)替莫唑胺的抗性或提高癌細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性，[0078]特別是[0080]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0081]并且任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0082]因此，根據(jù)本發(fā)明的第三十方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，其中該受試者患有微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)癌癥，并且其中向該患者施用：[0083]a)藥劑，該藥劑：[0084]o使癌細(xì)胞敏感，例如用于改善對(duì)WRN抑制劑治療的響應(yīng)，[0085]0引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，[0086]o在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MMR缺陷，[0087]o在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，或者[0090]b)或其藥學(xué)上可接受的鹽，[0091]以及任選地，[0092]c)伊立替康。附圖說(shuō)明[0093]圖1:將SW48CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A、伊立替康的單一療法或化合物A與伊立替康的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司(Sartorius))監(jiān)測(cè)增殖。[0094]圖2:將SW48CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A、ATRi(BAY1895344)的單一療法或化合物A與ATRi的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0095]圖3:將SW48CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A、DNA-PKi(AZD7648)的單一療法或化合物A與DNA-PKi的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0096]圖4:將HCT116CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A、阿達(dá)色替(Adavosertib)(AZD1775)的單一療法或化合物A與阿達(dá)色替的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0097]圖5:將SW48CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A、HDM201的單一療法或化合物A與HDM201的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0098]圖6和7:將SW48CRC高M(jìn)SI細(xì)胞系用化合物A或電離輻射(IR)的單一療法或化合物A與IR的組合以指定的濃度處理。在第7天對(duì)細(xì)胞進(jìn)行照射并更新化合物，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。圖6:使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0104]圖12:圖示出了在施用i)媒介物5ml/kg(p.o.,qd),ii)曲美替尼0.3mg/kg(p.o,qd),iii)化合物A40mg/kg(p.o.,qd),以及iv)曲美替尼0.3mg/kg(p.o,qd)和化合物A[0107]圖15:圖示出了在施用i)媒介物5ml/kg(p.o.,qd),ii)BAY-189534450mg/kgiv)BAY-189534450mg/kg(p.o,在施用日每天兩次，3個(gè)施用日隨后休息4天)和化合物A20mg/kg(p.o.,qd)的組合之后，裸小鼠(德國(guó)查爾斯河公司)中SW48結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的增[0108]圖16:圖示出了在施用i)媒介物5ml/kg(p.o.,qd),ii)BAY-189534425mg/kgiv)BAY-189534425mg/kg(p.o,在施用日每天兩次，3個(gè)施用日隨后休息4天)和化合物A[0109]圖17:圖示出了在施用i)媒介物5ml/kg(p.o.,qd),ii)使用來(lái)自精密X射線公司(PrecisionX-Ray)的XRad320和可調(diào)節(jié)X射線準(zhǔn)直器(#XD1601-0000,精密X射線公司)進(jìn)行的5Gy照射，iii)化合物A30mg/kg(p.o.,qd),以及iv)使用來(lái)自精密X射線公司的30mg/kg的組合之后，SCID-BEIGE小鼠(德國(guó)查爾斯河公司)中IM95胃癌(gastric[0110]圖18:圖示出了在施用i)媒介物5ml/kg(p.o.,qd),ii)伊立替康60mg/kg(i.v.qw),iii)化合物A20mg/kg(p.o.,qd),以及iv)伊立替康60mg/kg(i.v.qw)和化合物AWRN抑制劑與G4穩(wěn)定劑吡啶并他汀(pyridostatin)的組合的潛在效果。圖19和20描繪了經(jīng)移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。直腸癌細(xì)胞系HCT116的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0114]圖23:在用WRN抑制劑化合物B組合5-氟尿嘧啶(5-FU)處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0119]圖28:在用WRN抑制劑化合物B組合阿霉素處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0120]圖29:在用WRN抑制劑化合物B組合吉西他濱處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0121]圖30:在用WRN抑制劑化合物B組合HDM201處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0122]圖31:在用WRN抑制劑化合物B組合喜樹(shù)堿處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0123]圖32:在用WRN抑制劑化合物B組合KU-60019處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0124]圖33:在用WRN抑制劑化合物B組合NU7441(KU-57788)處理4天之后，使用CellTiterGlo評(píng)估結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW48的體外活力。生長(zhǎng)抑制%:0-99=增殖延遲，100=生長(zhǎng)驟停/停滯，101-200=細(xì)胞數(shù)量減少/細(xì)胞死亡。[0125]圖34:將HCT116CRCMSI細(xì)胞系用化合物A、絲裂霉素C的單一療法或化合物A與絲裂霉素C的組合以指定的濃度處理。在第7天更新化合物處理，并在第15天左右將處理移除。在剩余的實(shí)驗(yàn)日里，不再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，并在第21天左右更新培養(yǎng)基。使用IncucyteRS3活細(xì)胞分析儀器(賽多利斯公司)監(jiān)測(cè)增殖。[0126]圖35:圖示出了在用單獨(dú)的伊立替康、或伊立替康和化合物A治療后，攜帶SW620(CCL-227,ATCC)[MSS結(jié)腸直腸癌(CRC)]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。[0127]圖36:圖示出了在用替莫唑胺預(yù)治療，隨后用替莫唑胺、伊立替康和化合物A治療后，攜帶SW620(CCL-227,ATCC)[MSS結(jié)腸直腸癌(CRC)]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。[0128]圖37:圖示出了在用替莫唑胺預(yù)治療，隨后用單獨(dú)的伊立替康，或伊立替康和化合物A治療后，攜帶SW620(CCL-227,ATCC)[MSS結(jié)腸直腸癌(CRC]異種移植物的裸小鼠中的平均腫瘤體積。[0129]圖38:圖示出了伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合對(duì)親代SW620腫瘤的治療功效。[0130]圖39:圖示出了伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合對(duì)親代SW620腫瘤的治療功效。[0131]圖40:圖示出了在用伊立替康、化合物A和替莫唑胺組合治療SW620腫瘤后的體重變化。[0132]圖41:圖示出了化合物A、伊立替康和替莫唑胺(TMZ)組合對(duì)親代T84腫瘤的治療功[0133]圖42:圖示出了化合物A、伊立替康和替莫唑胺(TMZ)組合對(duì)親代T84腫瘤的治療功[0134]圖43:圖示出了用化合物A、伊立替康和替莫唑胺(TMZ)組合進(jìn)行治療的體重變化。[0135]圖44:圖示出了伊立替康和替莫唑胺(TMZ)對(duì)親代SHP77腫瘤的治療功效。[0136]圖45:圖示出了伊立替康、TMZ和化合物A組合對(duì)親代SHP77腫瘤的治療功效。[0137]圖46:圖示出了用替莫唑胺和伊立替康進(jìn)行治療的體重變化。[0138]圖47:圖示出了用替莫唑胺、伊立替康和化合物A進(jìn)行治療的體重變化。具體實(shí)施方式[0139]如上文所提及的，本發(fā)明的目的是找到用于治療癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)的新的組合療法。在另一目的中，組合療法協(xié)同增強(qiáng)增殖的抑制和/或細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。[0140]本發(fā)明的另一目的是找到用于治療特征為微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)的癌癥的新療法。[0141]因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該P(yáng)K抑制劑，選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的基于電離輻射的療PARP抑制劑。[0142]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二方面，特此提供了一種用于在癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用至少一種治療活性劑，該治療活性劑選自由以下組成的組：PD-1抑制劑，化[0143]因此，根據(jù)本發(fā)明的第三方面，特此提供了一種用于在癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)治療中使用的治療活性劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用WRN抑制劑，并且其中該治療活性劑選自由以下組成的組：PD-1抑[0144]因此，根據(jù)本發(fā)明的第四方面，特此提供了一種組合，其包含i)WRN抑制抑制劑，選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的電離輻射，MEK抑制[0145]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑是具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：CN120225197A說(shuō)明書(shū)11/122頁(yè)接頭；Y--意指當(dāng)Y是CH時(shí)，Y經(jīng)由單鍵連接到相鄰碳原子，或當(dāng)Y是C時(shí)，Y經(jīng)由雙鍵連接至相鄰原子，并且當(dāng)Y--是單鍵時(shí)，Y是未被取代的或被OH或F取代的碳；K==意指KJ是N,并且A是選的接頭；[0166]·并且其中同一環(huán)碳原子上的兩個(gè)R?取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(C?C?)環(huán)烷基螺環(huán)或3元或4元雜環(huán)基螺環(huán)，其中所述雜環(huán)基螺環(huán)含有環(huán)碳環(huán)原子[0169]其中環(huán)C是稠合(C?-C?)環(huán)烷基環(huán)、稠合(C?-C?)雜環(huán)基環(huán)或稠合苯基環(huán)，其中所述稠合(C?-C?)雜環(huán)基環(huán)含有環(huán)碳原子和選自0、N和S的一個(gè)環(huán)雜原子，和的接頭，K上的和相鄰碳原子上的R?取代基可以連接形成環(huán)C:[0172]·并且其中當(dāng)K是-CH?-并且J是N時(shí)，兩個(gè)R?取代基可以連接形成(C?-C?)亞烷基橋或雜亞烷基橋，其中所述雜亞烷基橋是選自N和0的一個(gè)雜原子或是-CH?-0-CH?-;[0175]上的一個(gè)或多個(gè)H原子可以被氘替代；[0177]環(huán)烯基，其中所述環(huán)烯基是含有5或6個(gè)環(huán)碳原子的部分不飽和單環(huán)，并且所述環(huán)烯基未被取代或被1、2、3或4個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)R??取代，其中R?3是鹵代，并且其中所述環(huán)烯基或鹵代取代的環(huán)烯基被0、1或2個(gè)R?5取代基取代，[0178]或者R?是雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是包含環(huán)碳原子和獨(dú)立地選自N、0和S的1或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元完全飽和或部分不飽和基團(tuán)，并且其中所述雜環(huán)基是未橋接的或橋接的，并且所述橋是1或2個(gè)碳原子，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)R?3取代，其中R??是鹵代，并且其中所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基被獨(dú)立地選自R?5、R16[0179]或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基與環(huán)丙基環(huán)稠合，其中所述環(huán)丙基環(huán)未被取代或被1、2或3個(gè)F取代，[0180]或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基在連接形成環(huán)丙基螺環(huán)的同一環(huán)碳原子處具有2個(gè)取代基，[0181]或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基與(C?-C?)雜環(huán)烷基環(huán)稠合，其中所述(C?-C?)雜環(huán)烷基環(huán)含有環(huán)碳原子和1個(gè)環(huán)0原子；[0182]或者R?是雜芳基，其中所述雜芳基是包含環(huán)碳原子和獨(dú)立地選自N、0和S的1、2、3或4個(gè)環(huán)雜原子、優(yōu)選地1或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元完全不飽和單環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)1,并且環(huán)0原子的總數(shù)不超過(guò)1,其中所述雜芳基未被取代或被獨(dú)立地選自R?1和R?的1、2或3個(gè)取代基取代，其中R21和R?獨(dú)立地選自鹵代和(C?-C?)烷基，其中所述(C?-C?)烷基未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代，[0183]或者R?是苯基，其中所述苯基未被取代或被1、2、3或4個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)R?3取代，其中R?3是鹵代，并且其中所述苯基或鹵代取代的苯基被0、1或2個(gè)R?5取代基取代，[0184]或者R,是(C?-C?)炔基或(C?-C)烯基，其中所述(C?-C?)炔基和(C?-C?)烯基未被取代或被(C?-C?)烷基-0-C(O)-或嗎啉基取代；[0187]·未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代的(C?-C?)烷基-0-;[0188]·未被取代或被H,-0-(C?-C?)烷基或1、2或3個(gè)鹵代取代的(C?-C?)烷基，[0193]·氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮雜環(huán)丁烷基和吡咯烷基經(jīng)由N原子與分子的其余部分連接，并且各自未被取代或被1或2個(gè)F取代，[0194]·R??(R?)N-,其中R?4是H或者是未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代的(C?-C?)烷基，R?5是H或者是未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代的(C?-C?)烷基，[0199]或者R??和R?,連同它們所附接的碳原子一起連接形成環(huán)丙基環(huán)；[0206]·未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代的(C?-C?[0222]X選自C-R?和N,其中R,是H或鹵代，或者R?可以連同R??或R?一起以及它們所附接的原子連接形成稠合(C?-C?)環(huán)烷基環(huán)，其中所述稠合(C?-C?)環(huán)烷基環(huán)未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代，CN120225197A說(shuō)明書(shū)15/122頁(yè)[0226]其中[0237]其中[0241]·未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代基取代的(C?-C?)烷基，[0244]·未被取代或被1、2或3個(gè)鹵代取代基取代的-0-(C?-C?)烷基，[0246]·(C?-C?)環(huán)烷基，其中所述(C?-C?)環(huán)烷基未被取代或被1或2個(gè)鹵代取代，[0250]o(C?-C2)烷基，其中所述(C?-C)烷基未被取代或被0H或-0(C?-C?)烷基取代，基或哌啶環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基和哌啶未被取代或被CH?取代；CN120225197A說(shuō)明書(shū)16/122頁(yè)[0259]或者該WRN抑制劑是具有式(1g)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：一一[0275]R?6是CH?、H或氘；CN120225197A說(shuō)明書(shū)17/122頁(yè)[0294]y是0、1或2;[0295]R?是CH?;或可替代地，相鄰碳原子上的兩個(gè)R?基團(tuán)連同它們所附接的碳原子一起連接形成稠合環(huán)丁基環(huán)：[0298]*表示附接點(diǎn)?；衔铮篊N120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197ACN120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197A說(shuō)明書(shū)23/122頁(yè)CN120225197A說(shuō)明書(shū)24/122頁(yè)CN120225197A說(shuō)明書(shū)9CN120225197A說(shuō)明書(shū)26/122頁(yè)CN120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197A說(shuō)明書(shū)CN120225197A說(shuō)明書(shū)29/122頁(yè)CN120225197ACN120225197A說(shuō)明書(shū)oCN120225197A以及[0315]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑選自：CN120225197A;CN120225197A;CN120225197A說(shuō)明書(shū)[0319]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑選自：CN120225197A說(shuō)明書(shū)9CN120225197A說(shuō)明書(shū)是PD-1抑制劑。在實(shí)施例中，PD-1抑制劑是抗PD-1抗體。在實(shí)施例中，PD-1抑制劑選自PDR001(諾華股份有限公司(Novartis))、納武單抗(百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb))、派姆單抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠單抗(治療技術(shù)公司(CureTech))、MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司(Medimmune))、西米普利單抗(REGN2810,再生元公司(Regeneron))、多塔利單抗(Dostarlimab)(TSR-042,泰薩羅公司(Tesaro))、PF-06801591(輝瑞公司(Pfizer))、替雷利珠單抗(BGB-A317,百濟(jì)神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟(jì)神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司(Incyte))、巴替利單抗(AGEN2035,艾吉納斯公司(Agenus))、信迪利單抗(信達(dá)生物公司(InnoVent))、特瑞普利單抗(上海君實(shí)生物公司辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、比卡魯胺(Casodex?)、博來(lái)霉素(例如，硫酸博萊霉素)(calactin)、卡培他濱(Xeloda?)、N4-戊氧基羰基-5-脫氧-5-氟胞苷、卡鉑(Leustatin?)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan?或NeosarR)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷西他賽(Taxotere?)、阿霉素(例如，鹽酸阿霉素)(Adriamycin?、RubexR)、依(Adrucil?、Efudex?)、氟他胺(Eulexin?)、替扎他濱、吉西他濱(二氟脫氧胞(Vumon?)、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替派、替拉扎明(Tirazone?)、注射用鹽酸拓?fù)涮婵祵W(xué)治療劑選自吉西他濱、喜樹(shù)堿、伊立替康(CamptosarB)、多西他賽[0333]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是WEE1抑制劑。在實(shí)施例中，WEE1抑制劑選自阿達(dá)色替(也稱(chēng)為AZD1775和MK-1775)和[0334]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是ATR抑制劑。在實(shí)施例中，ATR抑制劑選自RP-3500、塞拉色替(ceralasertib,也稱(chēng)為AZD6738)、貝佐塞替尼(berzosertib)、ART-0380、加蒂色替(gartisertib,也稱(chēng)為M4344)、和艾利色替(elimusertib,[0335]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑米利塞(0mipalisib)、BAY8400和M3814.在實(shí)施例中，DNA-PK抑制劑是AZD-7648(KU-57788),特別是AZD-7648。[0336]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的基于電離輻射的療法。在實(shí)[0337]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑賽替尼(pimasertib)、司美替尼、曲美替尼、貝美替尼和考比替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0338]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是MDM2抑制劑。在實(shí)施例中，MDM2抑制劑選自由以下組成的組：nutlin-3a、依達(dá)奴林(也稱(chēng)美坦(milademetan))、BI-907828和HDM201(也稱(chēng)為西瑞馬林(siremadlin))或其藥學(xué)上可[0339]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是G4-四鏈體穩(wěn)定劑。在實(shí)施例中，G4-四鏈體穩(wěn)定劑是吡啶并他汀。[0340]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是ATM抑制劑。在實(shí)施例中，ATM抑制劑選自KU-55933、KU-60019、KU-59403、M3541、CP-[0341]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑[0342]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑是化學(xué)治療劑，并且化學(xué)治療劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在實(shí)施例中，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑選自依托泊苷和伊立替康。[0343]在本發(fā)明的第一至第四方面中的任一方面的實(shí)施例中，該(至少一種)治療活性劑替(也稱(chēng)為L(zhǎng)Y2606368)、SCH900776(也稱(chēng)為MK-8776)、SRA737、PF477736、LY2606368和[0344]在本發(fā)明的第一至第四方面的任一方面的實(shí)施例中，癌癥選自結(jié)直腸癌(CRC)、胃例如選自以下的癌癥：子宮體子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸腺癌、胃部腺癌(stomachadenocarcinoma)、直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocorticalcarcinoma)、子宮癌肉瘤、宮在實(shí)施例中，癌癥是結(jié)直腸癌(CRC)或胃癌癥，特別是結(jié)直腸癌(CRC)。[0345]因此，根據(jù)本發(fā)明的第五方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的G4-四鏈體穩(wěn)定劑的組合。在實(shí)施例[0346]因此，根據(jù)本發(fā)明的第六方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括抑制劑是曲美替尼。[0347]因此，根據(jù)本發(fā)明的第七方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的組合。在實(shí)施[0348]因此，根據(jù)本發(fā)明的第八方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌或胃癌癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATR抑制劑的組合。在實(shí)施[0349]因此，根據(jù)本發(fā)明的第九方面，特此提供了一種治療胃癌癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的基于電離輻射的療法的組合，該基于電離輻射的療法選自i)外部束輻射、ii)近距離放射治療和ii)放射性藥物。在實(shí)施例中，電離輻射是外部束輻射。在實(shí)施例中，電離輻射是放射性藥物。在實(shí)施例中，放射性藥物是放[0350]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的化學(xué)治療劑的組合。在實(shí)施例中，化[0351]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十一方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的MDM2抑制劑的組合。在實(shí)施例中，[0352]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十二方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的ATM抑制劑的組合。在實(shí)施例中，ATM抑制劑是KU-60019。[0353]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十三方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA-PK抑制劑的組合。在實(shí)施例[0354]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十四方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的WEE1抑制劑的組合。在實(shí)施例中，WEE1抑制劑是阿達(dá)色替。[0355]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十五方面，特此提供了一種治療結(jié)直腸癌的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的CHK1抑制劑或CHK2抑制劑的組[0356]在本發(fā)明的第五至第十五方面中的任一方面的實(shí)施例中，結(jié)直腸癌或胃癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)。在實(shí)施例中，結(jié)直腸癌或胃癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)。[0357]在本發(fā)明的第八或第九方面的實(shí)施例中，胃癌癥是胃腺癌。[0358]在本發(fā)明的任一方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑選自或其兩性離子形式或藥學(xué)上可接受的鹽。或其兩性離子形式或藥學(xué)上可接受的鹽。[0360]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十六方面，特此提供了一種組合，其包含i)[0361]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十七方面，特此提供了用于在癌癥治療中使用的替莫唑胺，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0364]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十八方面，特此提供制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0367]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十九方面，特此提供了用于在癌癥治療中使用的伊立替康，其中該治療進(jìn)一步包括施用：[0370]因此，根據(jù)本發(fā)明的第十六至第十九方面的實(shí)施例，特此提供了用于使用的替莫更特別是MSS癌癥。[0371]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十方面，特此提供了用于如本發(fā)明的第十六至第十九方面中的任一方面所述(組合)使用的替莫唑胺、WRN抑制劑或伊立替康，其中將替莫唑胺按以下進(jìn)行施用：立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，不進(jìn)行包括替莫唑胺立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，隨后進(jìn)行包括替莫唑胺的組合治療，[0375]其中所述組合或組合治療描述于第十六至十九方面中，并且所述用途是用于治療腺癌、食管癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、前列腺癌和卵巢漿液性囊腺癌，特別是結(jié)直腸癌[0378]在第十六至第二十方面的另一實(shí)施例中，所述WRN抑制劑是化合物A。[0379]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十一方面，特此提供了一種用于在dMMR或MSS癌癥(特別[0381]在第二十一方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑是如本文實(shí)施例5至11、83或84中任一項(xiàng)[0382]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十二方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的替莫唑胺，其中該治療進(jìn)一步包括施[0384]·治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的伊立替康。[0385]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十三方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施[0387]·治療有效量的替莫唑胺和治療有效量的伊立替康。[0388]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十四方面，特此提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的伊立替康，其中該治療進(jìn)一步包括施[0390]·治療有效量的WRN抑制劑和治療有效量的替莫唑胺。[0391]在第二十一至第二十四方面的實(shí)施例中，WRN抑制劑是如本文實(shí)施例5至11、83或84中任一項(xiàng)所定義的化合物。更特別地，化合物是本文的化合物A。[0392]在第二十二至第二十四方面的另一實(shí)施例中，癌癥是MSI-H、dMMR或MSS癌癥，特別[0393]在第二十二至第二十四方面的另一實(shí)施例中，將替莫唑胺按以下進(jìn)行施用：立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，不進(jìn)行包括替莫唑胺立替康二者之前，作為預(yù)治療施用，隨后進(jìn)行包括替莫唑胺的組合治療。[0397]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十五方面，特此提供了一種用于在癌癥治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用烷化劑(特別是替莫唑胺),并且該癌癥是：[0403]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十六方面，特此提供了一種用于在癌癥治療中使用的烷[0409]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十七方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的DNA聚合酶α抑制劑(例如，阿非迪霉素)的組合，例如用于治療結(jié)直腸癌。[0410]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十八方面，提供了一種在有需要的受試者中治療癌癥(特別是特征為MSS或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)(特別是MSS)的癌癥)的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與以下治療劑的組合，該治療劑可以(或能夠):[0411]·使癌細(xì)胞敏感，例如用于改善對(duì)WRN抑制劑治療的響應(yīng)，[0412]·引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，[0414]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0416]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生對(duì)替莫唑胺的抗性或提高癌細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性，[0417]特別是[0419]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)。[0420]特別地，所述治療劑是替莫唑胺。[0421]任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0422]因此，根據(jù)本發(fā)明的第二十九方面，提供了一種用于在癌癥(特別是特征為MSS或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)(特別是MSS)的癌癥)治療中使用的WRN抑制劑，其中該治療進(jìn)一步包括施用以下治療劑，該治療劑可以或能夠：[0423]·使癌細(xì)胞敏感，例如用于改善對(duì)WRN抑制劑治療的響應(yīng)，[0424]·引發(fā)癌細(xì)胞，例如，這樣的引發(fā)可以包括觸發(fā)癌細(xì)胞中的高突變性狀態(tài)，[0426]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)，[0428]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生對(duì)替莫唑胺的抗性或提高癌細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性，[0429]特別是[0431]·在癌細(xì)胞中產(chǎn)生或增加MSI-H狀態(tài)。[0432]特別地，所述治療劑是替莫唑胺。[0433]任選地，其中該治療進(jìn)一步包括施用化學(xué)療法，例如伊立替康。[0434]因此，本發(fā)明提供以下編號(hào)的實(shí)施例：[0435]實(shí)施例1.一種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的WRN抑制劑與治療有效量的至少一種治療活性劑的組合，該治療活性劑選自外部束輻射、ii)近距離放射治療和iii)放射性藥物的基于電離輻射的療法，MEK抑制劑，CTLA-4抑制劑，MDM2抑制劑，G4-四鏈體穩(wěn)定劑，ATM抑制劑，CHK1抑制劑或CHK2抑制劑和[0436]實(shí)施例2.一種用于在癌癥治