臨床試驗設(shè)計中的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系9/26/20251

1.概念2.臨床試驗分期3.臨床試驗方案4.臨床試驗受試對象的選擇5.受試者權(quán)益與安全性保障6.臨床試驗中的對照組7.雙盲臨床試驗8.多中心臨床試驗9.數(shù)據(jù)管理10.統(tǒng)計分析9/26/20252臨床試驗設(shè)計以人體為研究對象的生物醫(yī)學(xué)研究必須符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準(zhǔn)，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人的知情同意。9/26/20253一、概念新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認(rèn)新藥的安全性和有效性。

GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPractice)

1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗管理規(guī)范》、《藥品臨床試驗的若干規(guī)定》等一系列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗安全有效的進行。

GO369/26/20255二、新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)?！?0人。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量?！?00人。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進一步評價有效性，安全性?！?00人。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。≥2000人。GO369/26/20256三、臨床試驗方案臨床試驗設(shè)計的三個核心文件1.試驗方案：指導(dǎo)整個臨床試驗的研究計劃書（protocol)2.病例報告表:受試者在試驗過程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃:根據(jù)ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計學(xué)家擬定，SAP是結(jié)果分析的依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴(yán)格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改GO369/26/20257四、臨床試驗受試對象的選擇除按統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)選取試驗對象外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。目的：①確保研究對象的同質(zhì)性②從倫理上充分考慮受試對象的安全，I期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。9/26/20258五、受試者權(quán)益與安全性保障1.倫理委員會：①試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能實施。②試驗方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員會的同意。③受試者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)及時向倫理委員會報告2.知情同意：①受試者參加試驗應(yīng)是自愿的，且有權(quán)在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復(fù)；②受試者有權(quán)隨時了解其有關(guān)的信息資料；③如果發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可獲得及時治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU補償。3.申辦者：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生的與試驗相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟補償及法律責(zé)任。GO369/26/2025102.空白對照(no-treatmentcontrol)

未加任何對照藥物的對照組。與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結(jié)果的正確評價。適用情況：(a)安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外科手術(shù)。(b)安慰劑對照沒有意義：不良反應(yīng)非常特殊，無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。9/26/2025124.劑量—反應(yīng)對照(dose-responsecontrol)

將試驗藥設(shè)計成幾個劑量組，各劑量組互為對照安慰劑對照可作為零劑量組。用途：①觀察采用的劑量是否合適②研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，

特點：劑量—反應(yīng)關(guān)系一般呈長尾S形曲線，選用劑量時應(yīng)從曲線拐點向兩側(cè)展開9/26/2025145.外部對照(externalcontrol)

將研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗藥物進行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點：①可比性很差②不符合對等，同步，專設(shè)的原則③無法設(shè)盲所以其應(yīng)用十分有限，非必要時不要使用。

9/26/202515對照組的組合應(yīng)用

1多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設(shè)立一個以上的對照組

2三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一個安慰劑對照組，形成三方試驗(threearmstudy)。

3加載研究：在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗組給予（加載）試驗藥物，對照組給予安慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一種標(biāo)準(zhǔn)療法還不是完全有效，但已證實受試者不能脫離這種標(biāo)準(zhǔn)療法時，使用加載研究。特點：表達的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果，但當(dāng)試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法具有完全不同的藥理機制時，加載研究是非常有效的。

9/26/202516新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗對照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物，試驗組加用GABACETIN，對照組加用安慰劑，形成加載研究。GO369/26/202517七、雙盲臨床試驗1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術(shù)3.揭盲規(guī)定4應(yīng)急信件與緊急揭盲9/26/202518

⑦盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個試驗：產(chǎn)生隨機數(shù)編制盲底藥物隨機分配病人入組用藥記錄試驗結(jié)果療效評價監(jiān)查員進行檢查數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結(jié)束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲⑧非盲(openlabel)試驗：為減少偏倚，研究者和參與試驗效應(yīng)評價的研究人員最好不是同一個人。GO9/26/2025202.雙盲雙模擬(doubledummy)技術(shù)

在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現(xiàn)，可采用雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與陽性對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。9/26/2025213.揭盲規(guī)定

試驗組與對照組例數(shù)相等:采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學(xué)家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blindreview)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結(jié)束，寫出臨床試驗的總結(jié)報告或分報告之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。GO9/26/2025234應(yīng)急信件與緊急揭盲

①雙盲試驗應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一個應(yīng)急信件(emergencyletter)，②內(nèi)容：該編號的受試者所分入的組別。③應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(dropout)處理，不計入療效分析，但有不良反應(yīng)時仍需計入安全性分析。⑥應(yīng)急信件的拆閱率超過20％時，表示雙盲試驗失敗。GO9/26/202524多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設(shè)計、試驗執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于20例。

多中心臨床試驗優(yōu)點9/26/202526多中心臨床試驗質(zhì)量控制試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴(yán)格遵循該方案是多中心臨床試驗成功的關(guān)鍵。對各分中心的測量儀器進行校驗，人員進行培訓(xùn)。3.制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測量方法。4.進行一致性檢驗(consistencytest)，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結(jié)果的檢驗和一個評估者對同一病例多次檢查的檢驗。GO9/26/202527九、數(shù)據(jù)管理目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負(fù)責(zé)并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學(xué)家對數(shù)據(jù)的邏輯性進行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進行抽查。

GO9/26/202528

2.統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集

②符合方案集(perprotocol，簡記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依