ARB治療糖尿病腎病的研究進展和應(yīng)用

糖尿病腎病流行病學(xué)糖尿病腎病病理生理特征腎臟局部RAS激活與DN進展ARB在DN治療中的應(yīng)用全球糖尿病人數(shù)最多的3個國家中國糖尿病患病狀況1979～1980，15省市，40萬人

20歲以上，約1%(全部0.7%)1994～1995，19省市，22萬余人

26歲以上，2.5%1996年，11省市，3.8萬

30歲以上，3.21%糖尿病和高血壓:ESRD最主要的病因（USA）開始透析病人的主要診斷糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.病人數(shù)量預(yù)計95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析病人數(shù)量(千)糖尿病腎病患病率

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會慢性并發(fā)癥研究組全國30個省市自治區(qū)，24000余例住院糖尿病患者早期腎病 18.0%腎臟病變總計 33.6%A.Y.T.Wu,N.C.T.Kong,F.A.deLeon,C.Y.Pan,etal.Diabetologia(2005)48:17-26．臨床蛋白尿18.8％17％42.9％39.8％MAUn=5,5490％20%40%60%患病率（%）亞洲中國MAPS:亞洲2型糖尿病高血壓患者中蛋白尿患病率高n=2,130KidneyInternational(2006)69，2057-2063臨床蛋白尿10％12％43％39％MAUn=24,1510％20%40%60%患病率（%）全球亞洲D(zhuǎn)EMAND:2型糖尿病患者的MAU

患病率高DN導(dǎo)致ESRD速度高于糖尿病本身

增長速度！1980-2000糖尿病患者增加45%ESRD中糖尿病腎病患者增加300%JonesCA,etal.KidneyInt2005;67:1684-91DN發(fā)展至ESRD者替代治療成功率低長期生存率低生活質(zhì)量低致殘率高醫(yī)療費用高糖尿病腎病流行病學(xué)糖尿病腎病病理生理特征腎臟局部RAS激活與DN進展ARB在DN中的治療中的應(yīng)用Mogensen糖尿病腎病分期1期腎小球高灌注和肥大2期結(jié)構(gòu)損害，GBM增厚3期微量白蛋白尿4期蛋白尿、高血壓、GFR下降5期終末期腎衰功能改變*糖尿病腎病的自然病程蛋白尿終末期腎病臨床2型糖尿病結(jié)構(gòu)改變?血壓升高血肌酐升高心血管死亡微量白蛋白尿出現(xiàn)糖尿病25102030年*腎臟血流動力學(xué)改變，腎小球高濾過?

腎小球基底膜增厚-,系膜擴張-,微血管改變+/-.DN早期腎小球基底膜改變早期糖尿病腎病腎小球改變晚期糖尿病腎病腎小球改變腎臟肥大與早期糖尿病腎病20世紀(jì)初期Rayer首先發(fā)現(xiàn)并描述糖尿病時腎臟肥大1973年Mogensen等明確提出腎小球肥大和基底膜增厚是糖尿病早期特征性腎臟改變1976年Seyer-Hansen發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠早期有腎小管細(xì)胞肥大，并與后期小管細(xì)胞萎縮及間質(zhì)纖維化有關(guān)1988年SchmitzA等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與1型糖尿病腎臟損害無本質(zhì)差異，早期均有腎臟肥大1998年，BaumgartlHJ等通過對1型DM8年隨訪證實：腎臟肥大是糖尿病最早期的器官改變,并證實腎臟肥大是預(yù)示后期腎功能減退的一個形態(tài)學(xué)指標(biāo)腎臟肥大與早期糖尿病腎病腎臟肥大的形態(tài)學(xué)特征腎臟體積增大腎小球體積增大（占10%）腎小管細(xì)胞肥大（占90%）腎小球毛細(xì)血管擴張?zhí)悄虿∧I病流行病學(xué)糖尿病腎病病理生理特征腎臟局部RAS激活與DN進展ARB在DN治療中的應(yīng)用糖尿病腎病與腎局部RAS狀態(tài)腎組織中AngⅡ水平大約較循環(huán)中高3-5倍腎間質(zhì)中的ACE活力或AngⅡ水平則可較血中高達60-80倍,有的報告甚至達800-1000倍極高濃度的AngⅡ在間質(zhì)中由局部產(chǎn)生,并在腎臟局部功能調(diào)節(jié)上處于十分重要的地位糖尿病時又有眾多機制使腎臟局部RAS特別興奮,進而在DN發(fā)病中起到重要作用腎臟肥大系膜細(xì)胞肥大足突細(xì)胞肥大小管細(xì)胞肥大成纖維細(xì)胞肥大ECM

足突擴張細(xì)胞數(shù)

ECM

細(xì)胞萎縮ECM

蛋白尿

腎臟纖維化腎臟肥大與腎臟纖維化糖尿病腎病流行病學(xué)糖尿病腎病病理生理特征腎臟局部RAS激活與DN進展ARB在DN治療中的應(yīng)用糖尿病腎病預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防三級預(yù)防嚴(yán)格控制血糖嚴(yán)格控制血壓特別是使用ACEI、ARB、戒煙降壓、降血脂、降低尿微量白蛋白排泄、抗氧化劑、低蛋白飲食透析、腎移植、胰島移植PylypchukG,etal.CanFarnPhysician2000;46:636-42ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.腎小球腎小球囊入球小動脈出球小動脈腎小球內(nèi)壓擴張出球小動脈＞入球小動脈AII拮抗劑對腎臟出入球小動脈的調(diào)整作用安博維對外源性AngII抑制作用更強更持久對外源性AngII的收縮壓反應(yīng)(%)與安慰劑相比*p<0.01;?p<0.05；與其他ARB相比?p<0.0510080604020005101520253035時間(小時)***?***??*安慰劑氯沙坦50mg纈沙坦80mg安博維

150mgMazzolaiLetal.Hypertension.1999;33:850-855.0-2-4-6-8-10-12-14-16-180-2-4-6-8-10-12-14PlaceboPlaceboLosartanLosartanValsartanValsartanIrbesartanIrbesartanCandesartenCandesartenTelmisartanEprosatanEprosatanTelmisartanOlmesartanOlmesartanSystolicBPDiastolicBPARB動態(tài)血壓監(jiān)測研究系統(tǒng)綜述24h平均下降值FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-13360-2-4-6-8-10-12-14-16-180-2-4-6-8-10-12-14PlaceboPlaceboLosartanLosartanValsartanValsartanIrbesartanIrbesartanCandesartenCandesartenTelmisartanEprosatanEprosatanTelmisartanOlmesartanOlmesartanSystolicBPDiastolicBPARB動態(tài)血壓監(jiān)測研究系統(tǒng)綜述治療后18-24h平均下降值FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336LeaJ,etal.ArchInternMed.2005;165:947-953.0.1250.250.5>-50-50to-20發(fā)生ESRD的相關(guān)危險性尿蛋白：尿肌酐(UP:Cr)的變化比例(治療6個月后)，％1.02.04.0-20to+25-25to100>100美托洛爾50-200mg/d雷米普利2.5-10mg/d氨氯地平5-10mg/d隨機、對照研究n=1,094降低蛋白尿，降低ESRD發(fā)生率

Earlystage

Latestage

TerminalstageSeverityofrenaldiseaseIRMA2MARVALIDNTRENAAL Microalbuminuria

MacroalbuminuriaESRD

CVmorbidityandmortalityPreventionProtectionBenedictStudyNormoalbuminuriaRAS阻斷劑延緩DN進展的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)29IRMA2:安博維300mg顯著降低患者發(fā)生糖尿病腎病的危險性ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.0510152003612182224隨訪時間(月)患者比例(%)對照組安博維?

150mg安博維?

300mgRRR70%

P<0.0015.2%9.7%14.9%70%SteenAndersen,etal.DiabetesCare.2003;26:3296-3302.UAE變化(%)安博維?

150mg對照組安博維?

300mg-75-55-35-15-5525369121518212424+10月P<0.0124+1:安博維300mg更持久

降低尿白蛋白排泄率安博維300mg顯著降低T2DN高血壓患者血壓和微量白蛋白尿多中心、前瞻性、開放研究N=16600觀察時間3月安博維300mg或安博維300mg+HCTZ12.5mgBramlageP,etal.CurrMedResOpin2004;20(10):1625-31安博維300mg對顯著降低血壓和微量白蛋白尿隨訪1年DN802NDN855使用安博維300mg作為基礎(chǔ)治療DeAlvaroF,etal.KidneyInt2005;93:s29-34安博維300mg顯著降低患者UAER

（高血壓組）Placebon=118Irb300mgn=123*P<0.05vspla