原發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性血小板增多癥（ET）是一種骨髓增殖性腫瘤，以血小板數(shù)目增多、巨核細胞增生并伴有出血或微血管痙攣傾向為特征。癥狀和體征可能包括頭痛（眼部偏頭痛）、感覺異常、出血、紅斑性肢痛或指端缺血。診斷主要依據(jù)獨立血小板數(shù)量>450,000/mcL(>450×109/L)、鐵儲備正常的情況下紅細胞質(zhì)量或紅細胞壓積正常、不存在骨髓纖維化、Ph染色體（或BCR-ABL重排）或?qū)е卵“逶龆嗟姆磻?yīng)性疾病。大多數(shù)無癥狀患者無需治療。存在嚴(yán)重的血小板增多癥（血小板計數(shù)>1,500,000mcL[>1,500,000×109/L])可能會增加出血風(fēng)險。血小板計數(shù)與大血管血栓形成風(fēng)險之間沒有相關(guān)性。原發(fā)性血小板增多癥的病因原發(fā)性血小板增多癥是造成血小板生成增加的克隆性造血干細胞疾病。原發(fā)性血小板增多癥通常發(fā)生在50歲以后，女性發(fā)病率較高。Janus激酶2（JAK2）酶突變，（JAK2V617F），存在于大約50％的患者中;JAK2是酪氨酸激酶家族的成員，參與促紅細胞生成素、促血小板生成素和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其他患者的鈣網(wǎng)蛋白基因外顯子9發(fā)生突變（卡拉爾）。鈣網(wǎng)蛋白突變通常有2種類型，稱為1型和2型?；颊呋加蠧ALR突變血小板計數(shù)往往高于突變患者JAK2突變。少數(shù)患者具有獲得性體細胞血小板生成素受體基因（MPL）突變。原發(fā)性血小板增多癥的病理生理學(xué)血小板增多可能導(dǎo)致微血管阻塞大血管血栓形成出血微血管閉塞累及四肢遠端（引起紅斑性肢痛）、眼睛（引起眼部偏頭痛）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（引起短暫性腦缺血發(fā)作）的小血管。即使血小板計數(shù)很高，也并非所有患者都出現(xiàn)微血管癥狀。目前尚不清楚大血管血栓形成的風(fēng)險是否會導(dǎo)致深靜脈血栓形成或肺栓塞在原發(fā)性血小板增多癥中增加，特別是因為血小板主要參與動脈血栓形成，并且血小板計數(shù)與大血管血栓形成之間沒有相關(guān)性。大血管血栓更容易發(fā)生在患有隱匿性真性紅細胞增多癥的患者中，這些患者，尤其是女性，可能被錯誤診斷為患有原發(fā)性血小板增多癥。出血更可能與極端的血小板增多癥有關(guān)（即約150萬血小板/mcL[1500×109/L]）；這是由于血小板吸附和水解高分子量血管性血友病因子多聚體導(dǎo)致的血管性血友病因子的后天缺乏，從而導(dǎo)致獲得性血管性血友病綜合征綜合征。原發(fā)性血小板增多癥的癥狀和體征常見的癥狀是瘀傷和出血眼型偏頭痛手腳感覺異常（表現(xiàn)為紅斑性肢痛）神經(jīng)功能缺損出血通常是輕微的，很少自發(fā)的，表現(xiàn)為鼻出血、易瘀傷，或胃腸道出血。然而，嚴(yán)重出血可能發(fā)生在一小部分患者的極端血小板增多。紅斑性肢痛(手腳灼痛，伴有發(fā)熱，紅斑，有時指部缺血伴潰瘍)。短暫性腦缺血發(fā)作會導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，具體取決于大腦的哪個部分受到影響。脾臟可能可觸及，但顯著的脾腫大并不常見。顯著的脾腫大應(yīng)提示另一種骨髓增生性腫瘤或與血小板計數(shù)升高不直接相關(guān)的脾腫大的原因。原發(fā)性血小板增多癥的診斷全血細胞計數(shù)和外周血涂片排除繼發(fā)性血小板增多癥和其他骨髓增生性腫瘤的原因細胞遺傳學(xué)檢查JAK2基因突變，如果為陰性，CALR基因或者MPL基因突變分析很少進行骨髓穿刺和活檢根據(jù)《默沙東醫(yī)療手冊官網(wǎng)》的表述，原發(fā)性血小板增多癥是一種排除性診斷，排除血小板增多癥及其它骨髓增殖性腫瘤的反應(yīng)性因素，應(yīng)考慮該診斷。如果懷疑原發(fā)性血小板增多癥，應(yīng)進行全血細胞計數(shù)(CBC)、外周血涂片和鐵檢查（因為血小板增多可能由缺鐵引起）。在原發(fā)性血小板增多癥中，血小板計數(shù)>450,000/mcL（>450×109/L)，但可以是>1,000,000/mcL(>1000×109/L）。妊娠期間，血小板計數(shù)可下降。通過正常的血細胞比容、白細胞計數(shù)、平均紅細胞體積(MCV)和鐵檢查，以及缺乏BCR-ABL易位，來提示診斷。外周血涂片可出現(xiàn)巨大血小板和巨核細胞碎片。一些骨髓增生異常綜合征（如，難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞和血小板增多[RARS-T]、5q-綜合征）可伴有血小板計數(shù)升高。如果確認(rèn)血細胞減少,應(yīng)考慮骨髓增生異常綜合癥。應(yīng)進行遺傳研究，包括定量JAK2V617F基因測定（通過下一代測序[NGS]或定量聚合酶鏈反應(yīng)），以及BCR-ABL基因測定以排除慢性粒細胞白血?。–ML，可單獨表現(xiàn)為血小板增多癥）。如果JAK2V617F和BCR-ABL檢測結(jié)果為陰性，CALR和MPL應(yīng)進行突變試驗。一些患者的3種突變檢測均為陰性；許多人具有骨髓增生性腫瘤驅(qū)動突變的罕見變體，其他人具有種系突變在MPL或JAK2中。沒有的患者JAK2V617F,CALR，或者MPL基因突變（稱為三陰性）很少見。突變分析應(yīng)始終是定量的，因為JAK2V617F-陽性原發(fā)性血小板增多癥的驅(qū)動基因等位負(fù)擔(dān)不超過50％。定量等位基因負(fù)擔(dān)>50%建議真性紅細胞增多癥或者原發(fā)性骨髓纖維化。然而，定量等位基因負(fù)擔(dān)<50%并不能絕對排除真性紅細胞增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化，因為這些疾病可以單獨出現(xiàn)血小板增多癥，而真性紅細胞增多癥(特別是女性患者)的血漿容量擴大可以掩蓋擴大的紅細胞團的存在。同樣，約25％的患者（主要是女性）在最初表現(xiàn)為原發(fā)性血小板增多癥，但隨著時間的推移(約12年)，后來轉(zhuǎn)變?yōu)槊黠@的真性紅細胞增多癥，導(dǎo)致血細胞比容增加，JAK2V617F等位基因負(fù)荷增加。世界衛(wèi)生組織的指南表示，骨髓活檢見到增大的成熟巨核細胞數(shù)量有所增加，是診斷原發(fā)性血小板增多癥所必需的，但這一標(biāo)準(zhǔn)從未被前瞻性驗證,骨髓檢查不能區(qū)分原發(fā)性血小板增多和真性紅細胞增多。真性紅細胞增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化患者的等位基因負(fù)荷通常大于50%。原發(fā)性血小板增多癥的治療有時服用阿司匹林降低血小板藥物（例如聚乙二醇干擾素、阿那格雷）很少進行血小板單采術(shù)很少使用細胞毒性藥物如羥基脲很少進行干細胞移植對于沒有心血管疾病的低風(fēng)險患者（無心血管疾?。刻炜诜淮伟⑺酒チ?1毫克通常足以緩解輕度血管舒縮癥狀（例如頭痛、輕度指缺血、紅斑性肢痛）。JAK2突變，但必要時可以使用更高的劑量。嚴(yán)重的偏頭痛可能需要降低血小板數(shù)量來加以控制。懷孕期間阿司匹林的效用尚未得到證實，可能會導(dǎo)致原發(fā)性血小板增多癥和CALR突變患者的出血?；加性l(fā)性血小板增多癥的婦女被認(rèn)為在妊娠早期胎兒丟失的發(fā)生率較高。使用煙草或患有心血管疾病或心血管危險因素的無癥狀患者也使用阿司匹林治療。阿司匹林對于65歲以上的患者，在沒有心血管疾病或危險因素的情況下進行心血管預(yù)防與不可接受的不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，特別是消化道出血。沒有證據(jù)表明65歲以上沒有癥狀的患者可以受益阿司匹林治療。氨基己酸或氨甲環(huán)酸可有效控制獲得性血管性血友病綜合征的出血，故適用于如牙科工作等小操作中。主要治療過程可能需要涉及對血小板數(shù)目的改善?？梢酝ㄟ^測量瑞斯托菌素輔助因子活性來評估血小板功能。JAK2抑制劑如魯索替尼可能對治療原發(fā)性血小板增多癥有效。同種異體干細胞移植很少用于原發(fā)性血小板增多癥，但如果轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽t有效。降低血小板計數(shù)因為預(yù)后通常良好，且血小板增多程度與血栓形成程度無相關(guān)性，因此在無癥狀的患者中不應(yīng)僅為改善血小板計數(shù)而使用降低血小板數(shù)量的潛在細胞毒性藥物。為降低血小板數(shù)量而給予治療的一般指征有心血管危險因素短暫性腦缺血發(fā)作吸煙嚴(yán)重出血需要對伴有極度血小板增多和低瑞斯托菌素輔因子活性的患者進行外科手術(shù)有時會出現(xiàn)嚴(yán)重偏頭痛然而，沒有數(shù)據(jù)可證實細胞毒治療降低血小板計數(shù)后可降低血栓形成風(fēng)險或提高生存率。降低血小板的藥物包括阿那格雷、干擾素α-2b和羥基脲。羥基脲曾經(jīng)被認(rèn)為是必要的血小板增多癥治療的首選藥物，但長期使用沒有任何益處，并且具有骨髓毒性。羥基脲只能由熟悉其使用和監(jiān)測的專家開處方，切勿長期使用?；颊邞?yīng)每周監(jiān)測一次全血細胞計數(shù)。若白細胞計數(shù)下降到<4000/mcL(<4×109/L)，當(dāng)其值正常化時，羥基脲應(yīng)繼續(xù)使用但需減量50％。當(dāng)情病穩(wěn)定后，全血細胞計數(shù)可延長到2周一次，然后延長到4周一次。目的是緩解癥狀，而不是使血小板計數(shù)正?；?。羥基脲停藥過快會導(dǎo)致血小板快速反彈至非常高的水平和血小板循環(huán)。因為阿那格雷和羥基脲會穿過胎盤，所以在懷孕期間不使用;聚乙二醇干擾素α-2a可在必要時用于孕婦。老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿那格雷，因為它對心血管系統(tǒng)（如心悸、心律失常）和腎臟（如液體潴留、腎功能衰竭）有影響。干擾素是治療偏頭痛最安全的藥物當(dāng)專用的偏頭痛藥物無效時。Ruxolitinib作為現(xiàn)有最佳療法的補充，可能對原發(fā)性血小板增多癥有效，但唯一的臨床試驗MAJIC試驗存在缺陷，因為在部分治療的原發(fā)性血小板增多癥患者中使用了過高劑量的Ruxolitinib。血小板去除（血小板去除法）已被用于嚴(yán)重出血或復(fù)發(fā)性血栓形成或緊急手術(shù)前需立即減少血小板數(shù)目的極少數(shù)患者中。然而，血小板去除法幾乎是不必要的。其作用是短暫的，血小板計數(shù)迅速反彈。羥基脲或阿那格雷不能產(chǎn)生即時療效，但應(yīng)該與血小板去除法同時開始。原發(fā)性血小板增多癥的預(yù)后預(yù)