膽汁淤積診斷和治療定義和概述病理生理狀態(tài)而非疾病膽汁形成減少和/或膽汁流障礙臨床可表現(xiàn)為乏力、瘙癢和黃疸在無病癥患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為ALP和-GT升高，病情進一步開展后出現(xiàn)高膽紅素血癥類型肝內(nèi)膽汁淤積：肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞肝外膽汁淤積膽汁的形成和分泌膽汁的形成和分泌膽汁淤積形成主要機制ZollnerG&TraunerM.ClinLiverDis2021;12:1膽汁淤積形成主要機制轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運功能遺傳缺陷活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜

NTCP膽鹽不明明顯降低OATP2有機陰離子中度降低毛細(xì)膽管膜

BSEP膽鹽PFIC2中度降低

MDR1多種特異性有機溶質(zhì)無變化

MDR3磷脂酰膽堿PFIC3無變化

MRP1有機陰離子增加

MRP2有機陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素Dubin-Johnson綜合征降低

MRP3有機陰離子，膽鹽增加

CFTR氯離子囊性纖維化

FIC1氨基磷脂PFIC1無變化膽汁淤積時肝和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的變化陸倫根，曾民德.膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社2021年肝細(xì)胞性膽汁淤積敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積酒精或非酒精性脂肪性肝炎藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤積遺傳性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積〔ICP〕、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥惡性浸潤性疾?。喝缭煅到y(tǒng)疾病〔霍奇金病〕、轉(zhuǎn)移癌良性浸潤性疾?。喝绲矸蹣幼冃浴⑷庋磕[性肝炎和肉芽腫病管壁發(fā)育異常：如先天性肝纖維化血管性疾病如布加綜合癥、靜脈閉塞性疾病肝硬化〔各種原因〕膽管細(xì)胞性膽汁淤積

PBC、PSC及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管病〔遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎〕，與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等肝外膽汁淤積膽系疾病膽總管結(jié)石先天性肝外膽管閉鎖膽總管/Oddi括約肌狹窄膽管寄生蟲膽總管囊腫腫瘤性疾病〔膽總管癌、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫〕胰腺疾病〔胰腺癌、胰腺囊腫、慢性胰腺炎〕膽汁淤積的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:慢性遷延性肝炎；CAH:慢性活動性肝炎一項歐洲的多中心研究、對2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析膽汁淤積的結(jié)局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2021,12:53膽汁淤積對慢性肝病預(yù)后的影響膽汁淤積〔病毒、酒精、藥物、免疫〕有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細(xì)胞和膽管膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞代謝受損細(xì)胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝細(xì)胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高肝外表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松病史、體檢肝功能試驗ALP和γGT↑B超、CT膽管擴張膽管不擴張肝外膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻無梗阻肝活檢膽汁淤積診斷步驟EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2021;51:237-267臨床常見膽汁淤積性肝病原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重疊綜合征IgG4相關(guān)性膽管炎藥物性膽汁淤積性肝病遺傳性膽汁淤積性肝病妊娠期膽汁淤積性肝病病毒性肝炎后膽汁淤積原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕總膽管Duodenum小膽管的破壞原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)CommonbileductDuodenum膽管閉塞性肝纖維化IgG4相關(guān)性膽管炎---試題舉例IgG4相關(guān)性疾病---試題舉例為了進一步完善檢查，以下哪些特殊輔助檢查或針對性檢查是需要的？A.自身免疫性肝炎指標(biāo)B.自身免疫性疾病譜指標(biāo)C.蛋白電泳D.免疫電泳E.血清IgG4F.唇腺活檢+免疫組化G.腮腺超聲H.甲狀腺彩超I.甲狀腺功能答案：ABCDEFGHIIgG4相關(guān)性疾病---試題舉例2.假設(shè)患者ESR、RF、CRP、γ球蛋白、血清IgE和IgG4水平均升高，ANA陽性，抗SSA及抗SSB抗體陰性。本院再次唇腺活檢示，局部腺體結(jié)構(gòu)破壞及萎縮，大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，IgG4＜10個/高倍鏡。對該患者病情判斷或描述正確的選項是？A.臨床不支持枯燥綜合征診斷B.需考慮IgG4相關(guān)涎腺炎(即米庫利茲病，Mikuliczdisease,MD)C.MD是枯燥綜合征的一個亞型D.MD是獨立于枯燥綜合征的一種疾病E.MD是IgG4相關(guān)性疾病譜中的一種F.MD患者腺體反復(fù)無痛性腫大G.MD患者口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)常較重H.MD患者ANA、抗SSA、抗SSB等抗體常為陰性答案：ABDEFHIgG4相關(guān)性疾病---試題舉例3.假設(shè)患者轉(zhuǎn)氨酶均正常，自身免疫性肝病抗體均為陰性。腹部超聲示，肝臟輕度不均質(zhì)改變，門脈矢狀部及右前支附壁血栓。結(jié)合題干資料，可以排除以下哪些疾?。緼.原發(fā)性膽汁性肝硬化B.自身免疫性肝炎C.原發(fā)性硬化性膽管炎D.IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎E.胰腺癌F.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎答案：ABEFIgG4相關(guān)性疾病---試題舉例答案：ABCFIgG4相關(guān)性疾病---試題舉例5.假設(shè)患者3年前胰腺癌診斷有誤，對可能的原因或有關(guān)診斷表達(dá)正確的選項是？A.急性胰腺炎或慢性胰腺炎占位誤診為胰腺癌B.可通過血清IgG4及自身抗體檢查明確有無自身免疫性胰腺炎C.CT、MRI、MRCP、ERCP有助于明確診斷D.細(xì)針穿刺胰腺活檢無助于明確診斷E.胰腺癌診斷無誤，但患者合并其它疾病F.多器官和臟器的損害需考慮胰腺癌廣泛轉(zhuǎn)移答案：ABCIgG4相關(guān)性疾病---試題舉例答案：ABCDEIgG4相關(guān)性疾病自身免疫性胰腺炎〔AIP〕IgG4相關(guān)性膽管炎IgG4相關(guān)性唾液腺炎〔MD〕IgG4相關(guān)性腎病IgG4相關(guān)性垂體炎后腹膜纖維化肝內(nèi)膽汁淤積藥物性膽汁淤積性肝病(2021年EASL建議)診斷藥物性膽汁淤積肝病〔ALP>2×ULN或ALT〔ULN〕/ALP〔ULN〕比值<2〕主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的時間關(guān)系，并除外其他病因〔Ⅲ/C1〕。肝活組織檢查并非必需〔Ⅲ/C2〕。即刻停用可疑藥物并進行仔細(xì)的臨床與生化監(jiān)測(Ⅲ/C2)。因缺少對照性研究可應(yīng)用UDCA或糖皮質(zhì)激素進行試驗性治療。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)妊娠期瘙癢血清ALT水平以及空腹膽汁酸水平升高除外其他原因的肝功能異常或瘙癢產(chǎn)后血清肝功能完全正常后，ICP的診斷即可得到確證膽汁淤積治療選擇去除病因和病因治療保護肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，防止凋亡和壞死增加膽汁分泌和膽汁流抑制肝纖維化形成和肝硬化發(fā)生膽汁淤積藥物治療的靶點PaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2021,12:53-80膽汁淤積治療藥物選擇熊去氧膽酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸〔思美泰〕皮質(zhì)激素其他：如核受體類藥物和中藥等熊去氧膽酸(UDCA)一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病YearsBilirubin(μmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌PBC:UDCA延緩纖維化進展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年P(guān)BC:死亡和肝移植

(薈萃分析,7個對照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA與撫慰劑的生存率比較PSC:超高劑量UDCA

(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2021數(shù)量S腺苷蛋氨酸減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護肝細(xì)胞增加膽汁的流動和排泄轉(zhuǎn)甲基促進膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝臟功能抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝SAMe促進肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生恢復(fù)丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積瘙癢肝外表現(xiàn)的處理〔EASL)膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLiverDis12(2021)219–234藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制劑拮抗劑降低阿片類物質(zhì)納洛酮0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取劑）未明75-100mg/日，口服失眠肝外表現(xiàn)的處理〔EASL)骨質(zhì)疏松癥：慢性膽汁淤積患者，首診即需檢查骨密度，以后每年檢查一次；流行病學(xué)資料支持補鈣和增加維生素D攝入〔減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然喪失的速度〕，但無支持或反對的實驗證據(jù)。激素替代療法對絕經(jīng)后的女性有效。實驗證據(jù)支持使用阿侖磷酸鹽或雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松。脂溶性維生素缺乏：應(yīng)予以預(yù)防性腸內(nèi)補充維生素A、E、K。建議測定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補充的需要，但還沒有得到普遍使用和推廣。NuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestasisBritishJournalofPharmacology(2021)156,7–27

肝外膽管阻塞的治療選擇膽汁淤積超聲膽管擴張MRCP結(jié)石或狹窄ERCP成功失敗EST,鼻膽管支