抗惡性腫瘤藥物演示文稿第1頁，共37頁。（優(yōu)選）抗惡性腫瘤藥物第2頁，共37頁。惡性腫瘤的治療：惡性腫瘤（癌癥）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的方法：手術(shù)切除放射治療化學(xué)治療抗惡性腫瘤藥對(duì)癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而毒性大。有些腫瘤敏感性差、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。第3頁，共37頁。細(xì)胞增殖周期細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間，稱為細(xì)胞增殖周期

G1期S期G2期M期增殖細(xì)胞群：指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們?cè)谌磕[瘤細(xì)胞中所占的比率稱為腫瘤的生長(zhǎng)比率(GF)。GF值大，腫瘤生長(zhǎng)快，對(duì)藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長(zhǎng)較慢，對(duì)藥物較不敏感。非增殖細(xì)胞群：G0期細(xì)胞/無增殖力細(xì)胞第4頁，共37頁。藥物對(duì)細(xì)胞增殖周期的影響

周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿周期非特異性藥物：對(duì)增殖細(xì)胞群的各期都有殺傷作用，有的對(duì)G0期細(xì)胞有作用。如烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（絲裂霉素）。第5頁，共37頁。第6頁，共37頁?？鼓[瘤作用的生化機(jī)制1.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA

結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：

藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。第7頁，共37頁。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：

藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。

藥物可通過補(bǔ)充或拮抗

調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡

，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：第8頁，共37頁。第一節(jié)

抗惡性腫瘤藥的作用及分類一、對(duì)生物大分子的作用及藥物分類1.影響DNA、RNA合成的藥物甲氨喋呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷機(jī)制：(1)與代謝物競(jìng)爭(zhēng)(2)以偽代謝物參與代謝，抑制DNA、RNA合成第9頁，共37頁。2.直接破壞DNA并阻其復(fù)制的藥物烷化劑、絲裂霉素C、博萊霉素等3.干擾轉(zhuǎn)錄過程、阻止RNA合成的藥物：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物：(1)影響紡錘體功能藥：長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素(2)干擾核蛋白體功能藥：三尖杉?jí)A(3)干擾氨基酸供應(yīng)藥：a-門冬氨酸5．影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄性激素、雌激素第10頁，共37頁。第二節(jié)常用的抗腫瘤藥一、影響核酸生物合成的藥物常用藥：MTX、6-MP、5-FU、Arac、HU等原理：化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)競(jìng)爭(zhēng)與酶結(jié)合(2)以偽代謝物參與代謝結(jié)果：抑制DNA、RNA與蛋白質(zhì)合成第11頁，共37頁。共性

作用于S期、是周期特異藥物1.起效慢2.大多數(shù)對(duì)白血病有效(5-FU除外)3.長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗藥性4.選擇性不高、不良反應(yīng)常見第12頁，共37頁。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil;5-FU)藥理作用：

5FU

5FDUDP氧尿苷酸脫氧胸苷酸適應(yīng)癥：較廣1.絨癌：與ACTD并列首選2.胃腸道癌：如直腸、結(jié)腸癌（平均25%）。肝A注射對(duì)肝癌有一定療效3.頭頸部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌耐藥機(jī)制：酶↓1．5-FU5FDUMP↓2.促胸苷激酶↑、促胸苷→脫氧胸苷酸第13頁，共37頁。甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX）機(jī)理：嘌呤前體肌苷酸

MTXDNA、RNA、蛋白合成↓二氫葉酸還原酶二氫葉酸四氫葉酸→dTMP↓適應(yīng)癥：白血病、絨癌不良反應(yīng)：口腔、胃腸道粘膜損害、骨髓抑制、肝腎損害、脫發(fā)、皮炎、致畸第14頁，共37頁。6-巰基嘌呤

(6-mercaptopurine;6-MP)藥理作用：肌苷酸6-MP→硫化肌苷酸腺苷酸鳥苷酸適應(yīng)癥：1.急淋：對(duì)兒童病人的療效較佳，用于維持治療急粒、慢粒、單核粒2.絨癌：療效不如5-FU、ACTD、MTX3.免疫抑制：硫唑嘌呤較6-MP更強(qiáng)、較持久，多用第15頁，共37頁。阿糖胞苷

(cytarabin;AraC)機(jī)制：1.AraC→阿糖胞苷三磷酸→DNA多聚酶2.摻入DNA，抑制DNA復(fù)制適應(yīng)癥：急粒、急單：誘導(dǎo)治療，單用緩解率28％第16頁，共37頁。羥基脲(hydroxyurea；HU)機(jī)制：↓HU

核苷酸還原酶胞苷酸脫氧胞苷酸適應(yīng)癥：1.慢粒：療效不亞于亞消安，二藥無交叉耐藥性。治后生存達(dá)50％以上2.黑色素瘤(12％)第17頁，共37頁。二、直接破壞DNA并阻止

其復(fù)制的藥物(一)烷化劑機(jī)制：活潑基團(tuán)(CH2-CH2-或N-CH2)與DNA或蛋白質(zhì)中的NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代H(烷化反應(yīng))結(jié)果：(1)通常與DNA雙螺旋上的鳥嘌呤第7位N結(jié)合(共價(jià))(2)與鏈內(nèi)不同堿基交叉連結(jié)，阻止DNA復(fù)制→DNA斷裂→有絲分裂停止→細(xì)胞死亡第18頁，共37頁。特性1.周期非特異藥物2.廣譜缺點(diǎn)：選擇性低，毒性大：對(duì)骨髓、胃腸、生殖系統(tǒng)、肝腎產(chǎn)生毒性、致畸第19頁，共37頁。氮芥(nitrogenmustard)特點(diǎn)：1.起效快：iv3min內(nèi)起效2.短：數(shù)min被破壞，但作用后果持久適應(yīng)癥：1.惡性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是縱隔受壓迫者2.半身化療：鼻咽癌、肺癌腫瘤醫(yī)院治療1180例，總有效率65～71％，其中的423例重獲放療機(jī)會(huì)5年生存率122例(10.33%)不良反應(yīng)：常見、明顯(見上)

此外，iv不能漏出皮下(可致壞死)第20頁，共37頁。環(huán)磷酰胺(Cyclosphosphamide；CTX)藥理作用：CTX→磷酰胺氮芥→與DNA交聯(lián)特點(diǎn)：1.抗瘤譜廣2.化療指數(shù)較多種烷化劑大3.大劑量沖擊或中劑量間竭給藥優(yōu)于小量持續(xù)給藥4.可po第21頁，共37頁。適應(yīng)癥1.惡性淋巴瘤類：淋巴肉瘤、何杰金氏病、網(wǎng)織細(xì)胞瘤，有效50~90％2.卵巢癌(44％)、乳腺癌(32％)、多發(fā)性骨髓瘤(29％)、精原細(xì)胞瘤(40％)3.急性淋巴性白血?。撼Ｓ谜T導(dǎo)緩解4.治療自身免疫性疾病幾乎什么瘤都用不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.脫發(fā)較其他烷化劑大(30～60％)3.出血性膀胱炎第22頁，共37頁。噻替派(Thio-TEPA)特點(diǎn)：1.選擇性高、抗瘤譜廣2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸內(nèi)、腹內(nèi)、膀胱內(nèi)注射3.胃腸反應(yīng)少而輕適應(yīng)癥：乳腺癌(30％)、卵巢癌(31％)、肝癌、惡性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌、喉癌第23頁，共37頁。白消安(Busulfan，馬利蘭Myleran)

慢粒:80～90％，緩解期，3～4年，首選卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine)

脂溶性好，用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病第24頁，共37頁。

(二)抗生素類

絲裂霉素(Mitomycin)藥理作用：與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，為周期非特異藥物適應(yīng)癥：乳癌(34.7％)、胃癌(26.9％)、結(jié)、直腸癌(18.5％)、胰癌(20.8％)、膽道癌（16.9％）、慢粒、惡性淋巴瘤不良反應(yīng)：除常見的毒性除外，還可引起下述毒性：1.心臟毒性：突發(fā)心衰2.漏出血管外可致壞死3.腎毒性第25頁，共37頁。博萊霉素(Bleomycin，平陽霉素)作用：使DNA單鏈斷裂→DNA復(fù)制適應(yīng)癥：1.鱗狀上皮癌、食道(30~50％，首選)、頭頸(20～55％)、陰莖、外陰、宮頸癌2.睪丸癌：與DDP及VLB合用可根治不良反應(yīng)：肺纖維化，與劑量正相關(guān)＞70歲，14.5％；＜70歲，6～8％第26頁，共37頁。順鉑(Cisplatin)及卡鉑(Carboplatin)藥理作用：與DNA單鏈(或雙鏈)兩點(diǎn)交叉聯(lián)結(jié)→破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能適應(yīng)癥：1.睪丸癌：+長(zhǎng)春堿、博萊霉素80％，完全緩解、部份治愈2.食道癌：+平陽、+VCR，有效70％3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效不良反應(yīng)：順鉑：主要是腎毒性、胃腸反應(yīng)、聽力↓、神經(jīng)炎卡鉑：骨髓抑制第27頁，共37頁。

三、干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止

RNA合成的藥物

嵌入DNA堿基間，阻止RNA合成放線菌素D(DactinomycinD)機(jī)制：嵌入DNA雙螺旋鳥嘌呤與胞嘧啶之間，抑制RNA多聚酶→mRNA合成適應(yīng)癥：1.絨癌：惡性葡萄胎：50-70％2.腎母細(xì)胞瘤：手術(shù)+放療+本藥，治好80％3.惡性淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、皮炎、畸胎第28頁，共37頁。阿霉素（Doxorubicin，ADM)藥理作用：嵌入DNA之間→mRNA生成和DNA復(fù)制特點(diǎn)：抗瘤譜廣、療效高適應(yīng)癥：乳癌(31～43％)、肺癌(12～36％)骨肉瘤(30％)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀骯癌、肉瘤不良反應(yīng)：除抗癌藥常見毒性外，尚可引起心律失常或心衰總量應(yīng)＜550mg／m2柔紅霉素(Daunorubicin，正定霉素)小兒急淋(60％)、急粒第29頁，共37頁。四、影響蛋白質(zhì)合成藥

長(zhǎng)春堿類藥物：長(zhǎng)春堿(vinblastin;VLB)

長(zhǎng)春新堿(vincristin;VCR)機(jī)制：與紡錘絲微管蛋白結(jié)合+微管變性→微管裝配與入錘體形成作用于M期，使有絲分裂停止于中期第30頁，共37頁。適應(yīng)癥VLB：急白、淋巴瘤、絨癌VCR：急淋(誘導(dǎo)劑)、惡性淋巴瘤(20％)乳癌(20％)、肺癌不良反應(yīng)VLB：骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸VCR：骨髓抑制不明顯，外周神經(jīng)炎明顯第31頁，共37頁。紫杉醇(Taxol)來源：從紫杉及紅豆杉分離出機(jī)制：抑制有絲分裂紡錘體形成適應(yīng)癥：卵巢癌(＞30％)、乳癌(50％)

惡性黑色素瘤、胃癌、腸癌、白血病第32頁，共37頁。聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則目的：1.↑抗瘤效果2.↓耐藥瘤株產(chǎn)生3.↓藥物毒副作用第33頁，共37頁。原則1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律考慮聯(lián)合用藥實(shí)體瘤(G0期細(xì)胞多)：先用周期非特異藥物，后用周期特異藥物急性白血病