甲狀腺外科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高職稱病例分析專題報(bào)告McCune-Albright綜合征伴甲狀腺功能亢進(jìn)病例報(bào)告McCune-Albright（MAS）綜合征是一種由G蛋白α亞基（Gsα）突變導(dǎo)致的全身性疾病。經(jīng)典的MAS包括三聯(lián)征：多骨性骨纖維異常增殖癥（FD）、皮膚片狀棕色色素沉著（又稱牛奶咖啡色斑，caféau-lait

skin

pigmentation），以及性早熟（precocious

puberty）。自從Donavan

James

Mccune和Fuller

Albright分別于1936年和1937年報(bào)道此病以來(lái)，關(guān)于MAS的論述多以個(gè)案報(bào)道的形式出現(xiàn)，臨床醫(yī)師普遍對(duì)本病缺乏認(rèn)識(shí)。本文報(bào)告1例女性MAS合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療進(jìn)行分析。1.病例報(bào)告女，33歲，因“右頰部腫物5年余”入院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)右側(cè)頰部腫物，無(wú)明顯誘因，疼痛不明顯，最近數(shù)月生長(zhǎng)加速，約雞蛋大小。自述上頜骨漸進(jìn)性腫大20余年，一直未接受治療。2008年曾因甲狀腺功能亢進(jìn)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行甲狀腺部分切除術(shù)。患者家屬訴其出生后數(shù)月大腿出現(xiàn)片狀棕灰色斑塊?；颊咦阍庐a(chǎn)2胎，均存活。月經(jīng)初潮年齡12歲，每次5d，周期30d。否認(rèn)家族中有類似病史。檢查：顏面部左右發(fā)育不對(duì)稱，上、下頜骨，額部骨質(zhì)明顯膨?。▓D1），鼻孔移位；右下頜角處可及一腫物，約5cm×4cm×4cm大小，質(zhì)硬，邊界不清，活動(dòng)度差，無(wú)觸壓痛。左下頜下淋巴結(jié)腫大，約2cm×1cm×1cm大小，無(wú)壓痛，活動(dòng)度可。口內(nèi)檢查示：唇頰系帶附著正常，恒牙列，咬合關(guān)系差，25、26、34、35、44、46缺失。上頜骨高分辨CT+三維成像、下頜骨高分辨CT+三維成像：顱骨面部骨廣泛異常改變，兩側(cè)頜下區(qū)、頦下區(qū)多個(gè)腫大淋巴結(jié)（圖2、3）；胸部正位片：脊柱側(cè)彎，多發(fā)性肋骨骨纖維異常增殖癥改變，右側(cè)肩胛骨骨質(zhì)欠均勻（圖4）；甲狀腺彩超：甲狀腺左葉中等回聲結(jié)節(jié)。圖1

正面像（A）及側(cè)面像（B）顯示雙側(cè)上頜骨、右側(cè)下頜角膨隆圖2

上、下頜骨三維重建圖3

矢狀位CT顯示上、下頜骨，顱骨多發(fā)性骨質(zhì)疏松區(qū)，囊腔形成圖4

胸部正位片顯示脊柱側(cè)彎，多發(fā)性肋骨骨纖維異常增殖癥改變血生化檢查：三碘甲狀腺原氨酸1.75ng/mL，甲狀腺素14.56μg/dL，游離三碘甲狀腺原氨酸8.96pmol/L，游離甲狀腺素28.86pmol/L，甲狀腺球蛋白164.70ng/ml，促甲狀腺激素0.00μIU/mL，促甲狀腺激素受體抗體<0.300U/L；血清堿性磷酸酶1444U/L，血清磷0.75mmol/L。甲狀腺攝碘率檢查：甲狀腺攝碘功能正常。入院后擬行“右下頜骨腫物切除術(shù)”，術(shù)中同期取病變處骨組織送病理檢查。因患者甲狀腺功能異常，考慮全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，且患者拒絕用藥調(diào)控，與患者交流后，準(zhǔn)予出院。出院后囑患者長(zhǎng)期隨訪觀察，積極治療甲狀腺功能亢進(jìn)。2.結(jié)果出院后隨訪，囑患者定期復(fù)查骨病變進(jìn)展?fàn)顩r，并密切觀察甲狀腺功能?；颊叱鲈汉笥忠颉凹谞钕俟δ芸哼M(jìn)10年”于內(nèi)分泌科就診，予以口服丙硫氧嘧啶處理。患者現(xiàn)病情穩(wěn)定，正在隨訪觀察中。3.討論3.1病因MAS綜合征是由于體細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)編碼Gs蛋白α亞基（Gsα）的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白（GNAS）基因突變所導(dǎo)致。GNAS基因位于20q13.3，其突變導(dǎo)致Gs蛋白α亞基的GTP酶活性降低，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平顯著增加，根據(jù)受累組織的不同，可有牛奶咖啡斑、性早熟、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、甲狀腺功能亢進(jìn)及Cushing綜合征等一系列表現(xiàn)。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GNAS基因突變的位點(diǎn)位于8號(hào)外顯子上第201位密碼子，突變導(dǎo)致其所編碼的精氨酸被組氨酸或半胱氨酸所置換，亦有極少數(shù)絲氨酸、亮氨酸或甘氨酸置換精氨酸的報(bào)道。Gsα基因突變發(fā)生于胚胎形成早期，是合子后出現(xiàn)的體細(xì)胞突變。突變細(xì)胞的分布和比例由突變發(fā)生在胚胎發(fā)育的某一具體時(shí)期決定，決定了該病臨床表現(xiàn)的多樣性。3.2臨床表現(xiàn)經(jīng)典的McCune-Albright綜合征的特點(diǎn)包括：①多骨性骨纖維異常增殖癥，可累及全身多處，包括上、下頜骨，顱骨、肋骨、四肢長(zhǎng)骨等。病變發(fā)展緩慢，癥狀及體征不明顯，但嚴(yán)重病變可出現(xiàn)疼痛、畸形及病理性骨折，壓迫呼吸道及消化道可出現(xiàn)鼻腔通氣、吞咽功能受阻；病變累及顱底，出現(xiàn)腦神經(jīng)受壓癥狀，如視力下降甚至失明、失聰?shù)?；四肢骨發(fā)生病理性骨折可有疼痛、跛行和活動(dòng)受限等。FD累及脊柱導(dǎo)致側(cè)彎，壓迫神經(jīng)根或脊髓引起運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙、肢體癱瘓。最近也有學(xué)者報(bào)道McCune-Albright綜合征伴牙源性角化囊腫及成釉細(xì)胞瘤，但是否為同一源性疾病，還是偶發(fā)性疾病，尚需進(jìn)一步探討和臨床觀察。②牛奶咖啡色斑：多出現(xiàn)于患者出生后數(shù)月之內(nèi)，顏色似牛奶與咖啡混合而成，故而得名。其邊界不規(guī)則，見(jiàn)于臀部、頸部皺褶處，大多不越過(guò)中線。③外周性性早熟：系性腺自主性功能亢進(jìn)引起，屬于外周性性早熟的一種常見(jiàn)類型。女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性是MAS性早熟表現(xiàn)的一個(gè)顯著特點(diǎn)，其典型癥狀有第二性征早發(fā)育，無(wú)痛性陰道出血，常伴有乳腺發(fā)育及骨骺提前閉合。男性性早熟極其罕見(jiàn)，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)巨睪癥，伴有睪丸微結(jié)石形成。隨著對(duì)MAS認(rèn)識(shí)的深入，一些非典型的臨床表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進(jìn)、生長(zhǎng)激素分泌過(guò)量、低磷血癥、胃腸道反流、心動(dòng)過(guò)速、血小板功能異常、乳腺癌、睪丸癌、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等亦被陸續(xù)報(bào)道。本例FD累及上、下頜骨，肋骨等多骨，影像學(xué)表現(xiàn)典型；通過(guò)詢問(wèn)斑塊部位、顏色等特點(diǎn)，高度懷疑為牛奶咖啡斑；患者亦有甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)。與典型三聯(lián)征患者相比，本例性早熟表現(xiàn)不明顯，但合并顯性甲狀腺功能亢進(jìn)，表現(xiàn)具有一定特殊性。3.3診斷及鑒別診斷3.3.1骨纖維異常增殖癥FD的診斷除了依靠典型的臨床表現(xiàn)外，影像學(xué)檢查對(duì)于診斷和鑒別診斷亦有重要意義。一般首選X線片或CT檢查，根據(jù)病灶骨纖維成分的多少，主要表現(xiàn)為3種類型：①以纖維成分為主，大片骨質(zhì)疏松區(qū)或有囊腔形成。②化骨多而廣泛，呈磨玻璃樣伴囊狀膨脹性改變，囊內(nèi)散在條索狀骨紋及致密斑點(diǎn)，皮質(zhì)薄而完整，骨紋小時(shí)，髓腔閉塞如磨玻璃樣改變。③絲瓜囊狀改變，骨膨脹變粗，皮質(zhì)變薄，骨小梁粗大、扭曲，似絲瓜囊狀。ECT（靜脈注射99mTc）也有很高的診斷價(jià)值，MAS的骨顯像特點(diǎn)為多發(fā)骨病灶，病灶骨攝取99mTc-MDP明顯增加，呈條索狀或塊狀放射性濃聚。組織病理學(xué)對(duì)于FD的確診有決定性意義，鏡下見(jiàn)疏松的細(xì)胞性纖維組織代替了正常骨組織，纖維組織背景下可見(jiàn)均勻分布、形態(tài)不一的編織狀骨小梁。骨小梁排列紊亂，形態(tài)似字母狀，缺乏成排的成骨細(xì)胞。骨小梁之間的膠原纖維疏松，呈漩渦狀。3.3.2牛奶咖啡斑牛奶咖啡斑并非MAS所特有，亦可見(jiàn)于神經(jīng)纖維瘤病和Jaffe-Campanacci綜合征等，故需要加以鑒別。MAS的牛奶咖啡斑邊緣銳利，呈鋸齒狀、大片狀，不對(duì)稱性分布。而神經(jīng)纖維瘤病的皮損表面光滑，邊緣不銳，可分布于身體一側(cè)或雙側(cè)，同時(shí)骨病損多在脛骨、腓骨，通常形成假關(guān)節(jié)。顱骨幾乎不受累。Jaffe-Campanacci綜合征皮損分布無(wú)規(guī)律性，骨病損特點(diǎn)是長(zhǎng)骨多發(fā)性非骨化性纖維瘤，而非FD。對(duì)于診斷困難的病例，骨病理活檢可以完全鑒別。3.3.3性早熟等內(nèi)分泌紊亂通過(guò)第二性征提前發(fā)育、陰道出血等表現(xiàn)，不難診斷MAS性早熟，但需注意與下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的過(guò)度激活所致的中樞性性早熟所鑒別。后者也可表現(xiàn)為第二性征出現(xiàn)早，但其多為進(jìn)行性，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。垂體興奮試驗(yàn)陰性也有助于排除中樞性性早熟。通過(guò)測(cè)定TSH及T3、T4水平，有助于臨床診斷甲狀腺功能亢進(jìn)，必要時(shí)甲狀腺彩超也可協(xié)助診斷。其余內(nèi)分泌腺功能紊亂，如生長(zhǎng)激素分泌過(guò)量、Cushing綜合征、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等，根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合血清激素檢查結(jié)果，也可做出診斷。根據(jù)MAS經(jīng)典的三聯(lián)征，臨床診斷并不困難。但Lumbroso等報(bào)道，MAS典型的三聯(lián)征僅占24%，二聯(lián)征占33%，一種表現(xiàn)占40%，加上本病發(fā)病率僅為1/10萬(wàn)~1/100萬(wàn)，故臨床漏診和誤診率較高。另外，通過(guò)超聲引導(dǎo)下穿刺卵泡濾泡得到的囊內(nèi)液、異常骨組織或咖啡斑處的皮膚組織等病灶處取材，提取DNA進(jìn)行突變檢測(cè)，可確定Gsα基因突變，進(jìn)行基因診斷。3.4治療MAS的治療以對(duì)癥治療為主，不僅要治療多骨性骨病損，還需要對(duì)骨外病變進(jìn)行處理：①發(fā)生在顱頜面部的FD，視病損范圍，可行長(zhǎng)期隨訪觀察、骨病損切除及自體骨、異體骨、人工骨植骨修復(fù)治療等。發(fā)生于四肢長(zhǎng)骨的FD，易發(fā)生病理性骨折，除切開復(fù)位內(nèi)固定外，不負(fù)重的功能訓(xùn)練亦有必要。值得強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于骨纖維異常增殖癥患者，忌行放射治療，否則會(huì)加重病變惡變?yōu)槿饬龅娘L(fēng)險(xiǎn)。雙磷酸鹽類藥物，如帕米磷酸二鈉，可使患者疼痛減輕、骨折發(fā)生率降低、病變部位骨皮質(zhì)增厚。FD患者，特別是病變范圍廣合并多骨性病變者，可起到一定的治療作用。其主要不良反應(yīng)包括輕度惡心、胸悶、胸痛、頭暈、乏力及肝腎功能改變等。也有學(xué)者報(bào)道，MAS患者較單純骨纖維異常增殖癥患者的骨組織負(fù)荷更重，表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（ALP）及FGF-23濃度更高，因而MAS患者對(duì)雙磷酸鹽類藥物的治療反應(yīng)要差于單純骨