2023年司維拉姆優(yōu)化血液透析患者的高磷血癥管理目錄CONTENTS01血液透析管理之路常遇高磷血癥和PEW兩大“攔路虎”血液透析患者在保證營養(yǎng)攝入的同時(shí)需早期優(yōu)化血磷控制02多維度解析司維拉姆在血液透析患者管理中的應(yīng)用價(jià)值03中國血液透析患者人群快速增長，需引起高度重視血液透析腹膜透析年齡校正后患病率（人/百萬人）中國血液透析及腹膜透析患病率2020年中國血液凈化論壇公布的數(shù)據(jù)顯示：2013-2017年間，我國血液透析患者人群持續(xù)攀升，提高這部分患者的長期生存率和生存質(zhì)量已成為重要公共衛(wèi)生問題PEW和CKD-MBD是血液透析患者患者常見的并發(fā)癥PEW全球維持性透析患者PEW患病率約28%-54%，血液透析患者中PEW患病率約28%-56%1CKD-MBD也是血液透析患者的主要并發(fā)癥之一，有患病率高和達(dá)標(biāo)率低的特點(diǎn)2患者比例（%）MBD指標(biāo)血磷血鈣iPTH注：PEW：蛋白質(zhì)能量消耗；CKD-MBD：慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常；iPTH：全段甲狀旁腺激素；Fra：法國；UK：英國；Spa：西班牙；Bel：比利時(shí)；Ita：意大利；Can：加拿大；Jpn：日本；US：美國；Swe：瑞典；KSA：沙特阿拉伯；Rus：俄羅斯；Ger：德國；Chi：中國PEW和CKD-MBD有著共同的病理生理基礎(chǔ)且互為促進(jìn)因素循證證據(jù)表明，PEW和CKD-MBD的發(fā)生有共同的病理生理基礎(chǔ)，且二者會相互促進(jìn)，加重病情1-2注：*其他并發(fā)癥包括高血壓、貧血、感染、心血管疾病等透析CKDG1CKDG2CKDG4CKDG5營養(yǎng)不良高代謝分解狀態(tài)尿毒癥狀態(tài)炎癥反應(yīng)CKDG3906030150腎小球?yàn)V過率（ml/min/1.73m2）死亡PEWCKD-MBD等*PEW可明顯增加血液透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)總體生存率至事件發(fā)生的時(shí)間（月）PEW非PEW伴/不伴PEW的血液透析患者生存率曲線針對60例維持性血液透析患者的分析顯示，伴有PEW的患者5年生存率顯著低于非PEW患者（30%vs.66%，P<0.05）日本一項(xiàng)研究共納入60例接受維持性血液透析達(dá)6個(gè)月（2012年5月-2012年11月）的患者，受試者無水腫、腹水、炎癥性疾病、已知的惡性腫瘤或殘疾病史。研究人員于2012年11月評估了受試者是否存在PEW和高磷血癥（6個(gè)月平均血磷水平>6mg/dL），并對其未來5年的生存率進(jìn)行評估分析。一項(xiàng)回顧性研究對1,410例血液透析的老年患者進(jìn)行為期5年研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血磷、血鈣和iPTH均與CKD患者心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在U型關(guān)系血磷水平＞2.49mmol/l增加了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.46；95%CI：1.04–2.07；P=0.030）和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：2.04；95%CI:1.24–3.35；P=0.005)血鈣水平＞2.75mmol/l對全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.05；95%CI：0.61–1.81；P=0.869）或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.77；95%CI：0.28–2.13；P=0.617）沒有影響iPTH水平＞1000pg/ml會增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.95；95%CI：1.20–3.15；P=0.007），對全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響不大（HR=1.32；95%CI：0.91–1.91，P=0.150)一項(xiàng)回顧性研究，納入1410名例接受血液透析的老年患者，進(jìn)行為期5年的觀察，使用基線、TDCox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和Kaplan-Meier分析，旨在評估MBD的標(biāo)志血鈣、血磷和iPTH與生存率之間的關(guān)聯(lián)MBD指標(biāo)亦與血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且血磷影響更大根據(jù)時(shí)間校正后的Cox模型中血磷、血鈣、iPTH與全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)注：折線圖，表示不同血磷水平下患者的相對死亡風(fēng)險(xiǎn)；虛線表示HR=1.0目錄CONTENTS01血液透析管理之路常遇高磷血癥和PEW兩大“攔路虎”血液透析患者在保證營養(yǎng)攝入的同時(shí)需早期優(yōu)化血磷控制02多維度解析司維拉姆在血液透析患者管理中的應(yīng)用價(jià)值03保證蛋白質(zhì)攝入的同時(shí)降低血磷可改善血液透析患者的生存結(jié)局一項(xiàng)維持3年的觀察性研究涉及30,075例維持性血液透析患者，研究發(fā)現(xiàn)，血磷降低且蛋白質(zhì)攝入升高的患者生存率上升，而血磷下降且蛋白質(zhì)攝入下降、血磷上升且蛋白質(zhì)攝入上升或下降的患者生存率皆下降，提示保證蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)攝入的情況下降低血磷，可增加患者獲益注：nPNA：標(biāo)準(zhǔn)化蛋白氮呈現(xiàn)率蛋白質(zhì)攝入增加但血磷降低蛋白質(zhì)攝入減少但血磷升高蛋白質(zhì)攝入減少且血磷降低蛋白質(zhì)攝入增加且血磷升高（參照組）死亡比值比Cox回歸模型評估的四組受試者死亡風(fēng)險(xiǎn)比病例組合校正RR（95%CI）P值nPNA↑，血磷↑1.0NAnPNA↑，血磷↓0.90（0.86-0.95）<0.001nPNA↓，血磷↑1.11（1.05-1.17）<0.001nPNA↓，血磷↓1.06（1.01-1.12）0.02病例組合校正未校正中國血液透析患者平均蛋白質(zhì)攝入量基本達(dá)標(biāo)，

但平均血磷水平遠(yuǎn)高于指南推薦目標(biāo)DOPPS研究中（2012-2015）各國血液透析患者血磷控制情況1.08中國維持性血液透析患者平均蛋白質(zhì)攝入量基本達(dá)到CKD患者膳食指導(dǎo)推薦的范圍1-2；然而，中國血液透析患者平均血磷水平達(dá)1.94mmol/L，高于其他國家，且遠(yuǎn)高于2019CSN指南推薦的血磷控制目標(biāo)（接近0.87-1.45mmol/L）3-4注：IBW：理想體重平均血磷水平（mmol/L）中國維持性血液透析患者平均蛋白質(zhì)攝入量中國CKD患者膳食指導(dǎo)推薦的蛋白質(zhì)攝入量：1.0~1.2g/kg·d為惠及長遠(yuǎn)，血液透析患者需盡早關(guān)注血磷變化、及時(shí)開始降磷治療

對于成年CKD患者，推薦從CKD3a期開始監(jiān)測血磷水平CKDG3a~G5D期患者應(yīng)當(dāng)在血磷進(jìn)行性、持續(xù)性升高時(shí)，開始降磷治療（包括飲食、使用磷結(jié)合劑、透析等多方面干預(yù)）CKDG3a~G5D期，建議盡可能將升高的血清磷降至接近正常范圍（0.87-1.45mmol/L）2019CSN指南CKDG3a-3b：每6-12個(gè)月檢測CKDG4：每3-6個(gè)月檢測CKDG5和5D：每1-3個(gè)月檢測血液透析患者高磷血癥的飲食治療與營養(yǎng)狀況的維持常陷入兩難血磷（mg/dL）由nPNA估算的膳食蛋白質(zhì)攝入量（g/kg/d）維持性血液透析患者基線nPNA與血清磷的相關(guān)性2蛋白質(zhì)食物是飲食磷的主要來源，飲食中高蛋白攝入與血磷升高有關(guān)。血液透析患者“攝入蛋白質(zhì)改善PEW”和“限制蛋白質(zhì)攝入改善高磷血癥”常陷入兩難——增加蛋白質(zhì)的攝入量，往往會增加磷負(fù)荷，加重高磷血癥；低蛋白飲食有助于改善血磷水平，但可能增加PEW風(fēng)險(xiǎn)1-4不同nPNA水平CKD患者中伴有PEW的患者比例4由nPNA估算的膳食蛋白質(zhì)攝入量（g/kg/d）伴有PEW的患者比例（%）注：nPNA：標(biāo)準(zhǔn)化蛋白氮呈現(xiàn)率個(gè)體化飲食治療方案可逆轉(zhuǎn)飲食治療困境，但依從性和可行性不佳雖然通過選擇磷生物利用度低的食物、選擇低磷/蛋白比的食物等方法可逆轉(zhuǎn)飲食治療的困境，在保證營養(yǎng)攝入的情況下治療高磷血癥，但是每種方法的應(yīng)用都有一定的難度，往往會降低患者依從性1-40102選擇磷吸收率低、磷/蛋白比值低的食物磷吸收率低：蔬菜、豆類、堅(jiān)果等磷/蛋白比值低：雞蛋白、海參、麥淀粉等限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物食物的選擇、磷/蛋白比和磷生物利用度的理解受到患者認(rèn)知能力的限制很少有食品標(biāo)明含磷添加劑的含量改善烹調(diào)方法水煮、濃湯明顯降低磷含量，不影響蛋白質(zhì)含量其他如，重視社會經(jīng)濟(jì)狀況對飲食治療的影響0102維持性血透患者透析后普遍感到疲憊，自己購買、烹調(diào)食物有一定的難度當(dāng)前社會大環(huán)境下，家庭烹飪技術(shù)普遍下降，磷酸鹽、鈉、鉀的攝入由餐館等間接“負(fù)責(zé)個(gè)體化飲食治療結(jié)合使用足量磷結(jié)合劑來降低血磷水平，

有助于提高血液透析患者生活質(zhì)量、改善長期預(yù)后在個(gè)性化飲食以保證營養(yǎng)攝入的情況下，使用足量磷結(jié)合劑來改善血液透析患者的血磷水平，有助于提高生活質(zhì)量、改善長期預(yù)后1-2指南推薦臨床實(shí)踐針對歐洲34名腎臟護(hù)理人員的調(diào)查顯示：88%推薦伴有高磷血癥的血液透析患者接受飲食干預(yù)聯(lián)合使用磷結(jié)合劑5考慮到我國居民膳食結(jié)構(gòu)及臨床實(shí)際情況，飲食調(diào)整結(jié)合合理使用磷結(jié)合劑有利于在控制血磷達(dá)標(biāo)的同時(shí)避免蛋白質(zhì)攝入不足12017KDIGO/2019CSN：CKD3a~5D期患者，血磷超過目標(biāo)值應(yīng)限制飲食磷攝入，或聯(lián)合其它降磷治療措施3-4目錄CONTENTS01血液透析管理之路常遇高磷血癥和PEW兩大“攔路虎”血液透析患者在保證營養(yǎng)攝入的同時(shí)需早期優(yōu)化血磷控制02多維度解析司維拉姆在血液透析患者管理中的應(yīng)用價(jià)值03磷結(jié)合劑的發(fā)展歷程概覽1941年1982年1980s中后期21世紀(jì)以后2013年含鋁磷結(jié)合劑被發(fā)現(xiàn)可降低血磷1含鎂磷結(jié)合劑開始使用，以減少使用含鋁磷結(jié)合劑帶來的不良反應(yīng)2含鈣磷結(jié)合劑成為磷結(jié)合劑的選擇3臨床開始使用非含鈣或鋁磷結(jié)合劑，包括司維拉姆、鑭劑3-4推出含鐵磷結(jié)合劑4現(xiàn)有磷結(jié)合劑均可有效降磷，但安全性存在差異與安慰劑相比，磷結(jié)合劑可顯著降低CKD患者血磷水平1不同磷結(jié)合劑對CKD患者均具有降磷效果，但在多效性和蓄積風(fēng)險(xiǎn)方面，具有差異性2療效多效性蓄積鋁劑有無有醋酸/碳酸鈣有無有鈣劑+鎂劑有無有鑭劑有無部分檸檬酸鐵有無有司維拉姆有有無比較內(nèi)容OR（95%CI）鈣劑vs安慰劑4.20（2.02,8.74）鈣劑+鎂劑6.05（0.74,49.4）鑭劑4.82（2.79,8.34）鐵劑12.6（5.79,27.2）司維拉姆6.92（0.00,15.9）磷結(jié)合劑與安慰劑比較降磷效果的網(wǎng)狀Meta分析注：OR>1表示與安慰劑相比，磷結(jié)合劑更容易達(dá)到降磷效果一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析，納入77項(xiàng)研究12,562例CKD患者，亞組分析納入21項(xiàng)研究2,382例患者，主要研究終點(diǎn)是全因死亡率一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究，綜述了近年來有關(guān)CKD患者非藥物降磷措施及其存在的問題，以及磷結(jié)合劑對CKD患者發(fā)病率及死亡率的影響不同磷結(jié)合劑的療效與安全性比較非鈣非金屬磷結(jié)合劑司維拉姆，不吸收，無金屬蓄積風(fēng)險(xiǎn)含鈣或金屬磷結(jié)合劑磷吸收進(jìn)入血液胃腸道磷和含鈣或金屬結(jié)合劑相結(jié)合磷和結(jié)合劑排出體外部分鈣和金屬被血液吸收通過消化道含鈣或金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制1234碳酸司維拉姆磷不被吸收進(jìn)入血液膽汁酸磷和碳酸司維拉姆結(jié)合磷和碳酸司維拉姆排出體外碳酸司維拉姆不被血液吸收通過消化道碳酸司維拉姆作用機(jī)制12342019CSN指南推薦使用

司維拉姆等非鈣磷結(jié)合劑作為一線磷結(jié)合劑注：CSN：中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2019CSN指南CKDG3a-G5D期患者應(yīng)避免長期使用含鋁磷結(jié)合劑CKDG3a-G5D期患者，應(yīng)限制含鈣磷結(jié)合劑的使用從患者終點(diǎn)事件的臨床獲益，以及預(yù)防血管鈣化和無動力性骨病等并發(fā)癥的角度出發(fā)，不再建議將司維拉姆或碳酸鑭等非鈣磷結(jié)合劑作為含鈣磷結(jié)合劑的替代或補(bǔ)充，而是可以作為一線磷結(jié)合劑血液透析患者起始司維拉姆治療8天即可明顯降低血磷水平血磷較基線降幅（mg/dL）血透患者起始不同劑量的碳酸司維拉姆治療后血磷較基線變化情況一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量范圍研究，共納入349例伴有高磷血癥（血磷>1.78mmol/L）的血液透析CKD患者。經(jīng)2周磷結(jié)合劑洗脫期后，將患者隨機(jī)（根據(jù)血磷水平≥7.0mg/dL和<7.0mg/dL進(jìn)行分層）分為7組，分別接受安慰劑、Genz-6444702.4g/d、Genz-6444704.8g/d、Genz-6444707.2g/d、碳酸司維拉姆2.4g/d、碳酸司維拉姆4.8g/d、碳酸司維拉姆7.2g/d治療，不同治療方案組的受試者保持固定劑量治療3周，旨在評估不同治療方案治療期間血磷變化及其劑量-反應(yīng)模式伴有高磷血癥的血液透析患者接受司維拉姆治療8天即可明顯降低血磷水平，隨后兩周持續(xù)降磷碳酸司維拉姆（7.2g/d）***注：*vs.基線，P<0.05血液透析患者起始司維拉姆后積極調(diào)整劑量，3周后血磷水平顯著降低0.37mmol/L基線到第3周血磷水平隨時(shí)間變化情況一項(xiàng)針對血液透析患者的隨機(jī)、雙盲、劑量范圍研究：司維拉姆起始劑量為2.4g/天，根據(jù)臨床將劑量逐漸調(diào)整到7.2g/天；3周后顯著降低血磷水平0.37mmol/L注：1mg/dL=0.3229mmol/L一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量范圍研究，納入349例高磷血癥（血磷>5.5mg/dL）血液透析患者，隨機(jī)分配到七個(gè)固定劑量組之一：安慰劑、Genz-644470、司維拉姆2.4g/天、4.8g/天、7.2g/天。每日總劑量以固定的分次劑量給藥，每天3次，隨餐服用，持續(xù)3周。旨在評估治療期間血磷的變化及其劑量反應(yīng)情況安慰劑組碳酸司維拉姆組Genz-644470血磷水平（mg/dL）劑量（g/天）血液透析患者接受司維拉姆治療8周，顯著降低血磷達(dá)0.68mmol/L2.522.572.461.88P<0.0001洗脫期劑量調(diào)整安慰劑碳酸司維拉姆基線15天29天43天57天篩選血磷水平（mmol/L）血磷水平隨時(shí)間變化情況一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量調(diào)整研究，共納入中國18個(gè)中心的205例血液透析患者，受試者隨機(jī)接受碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70），隨訪8周，研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化2.4g/d7.1±2.5g/d

針對血液透析患者的中國III期研究顯示：司維拉姆起始劑量為2.4g/天，根據(jù)臨床將劑量逐漸調(diào)整到7.1±2.5g/天；8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.68mmol/L血液透析患者服用司維拉姆前4個(gè)月血磷下降0.3mg/dL,

之后逐漸下降DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，2,606例既往使用含鈣磷結(jié)合劑治療的血液透析患者接受司維拉姆治療后，血磷水平顯著下降，前4個(gè)月平均血磷水平下降0.3mg/dL，之后逐漸下降平均血磷水平（mg/dL）血液透析患者使用司維拉姆治療前后血磷水平變化時(shí)間（月）司維拉姆含鈣磷結(jié)合劑DOPPS研究，是一項(xiàng)國際性的前瞻性觀察研究，自1996年開始，追蹤全球20多個(gè)國家的12萬多名血透、腹透的CKD患者，通過對患者進(jìn)行長期觀察，并與世界各地不同醫(yī)療環(huán)境下的實(shí)踐和結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)，幫助研究人員改善患者臨床預(yù)后和生存狀況。本項(xiàng)研究納入2,606例既往使用過含鈣磷結(jié)合劑的血液透析患者，旨在評估使用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆是否會提高既往使用含鈣磷結(jié)合劑治療的血透患者生存率司維拉姆降低血液透析患者血磷的同時(shí)，亦可改善其他MBD指標(biāo)與其他磷結(jié)合劑相比，血液透析患者接受司維拉姆治療后，對血鈣水平影響最小，且iPTH水平降低最顯著注：*P＜0.05；**P＜0.001；iPTH，血清甲狀旁腺激素*****三組受試者基線及12周時(shí)iPTH水平變化一項(xiàng)隨機(jī)對照研究2，納入120例接受血液透析的終末期腎?。‥SKD）患者，分別給予碳酸鈣（1.3mg/dL）、碳酸鑭（1.79mg/dL）和司維拉姆（2.1mg/dL）進(jìn)行為期12周的隨訪研究。旨在評估不同磷結(jié)合劑對患者生化參數(shù)，如血磷、血鈣和血清堿性磷酸酶水平以及iPTH水平影響的差異**三組受試者基線及第4、8、12周血鈣水平變化**司維拉姆顯著降低血液透析患者心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相比未使用磷結(jié)合劑及使用含鈣磷結(jié)合劑的患者，使用司維拉姆的血液透析患者的心血管死亡和全因風(fēng)險(xiǎn)顯著下降病死率（%）P=0.021血透患者隨訪期間心血管事件病死率的情況1CKDG5D期患者心血管死亡率及全因死亡率的情況2中國糖尿病腎病研究1，納入237例符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者分為司維拉姆組（n=129）和對照組（n=108），對照組接受常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予碳酸司維拉姆口服治療，根據(jù)患者的血磷水平對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，若血磷超過2.41mmol/L，用藥劑量為800mg/次，每天三次，否則用藥劑量則為400mg/次，持續(xù)治療時(shí)間為12周，旨在對比兩組3年后冠狀動脈鈣化積分、冠狀動脈鈣化率以及心血管事件病死率。主要終點(diǎn)為冠狀動脈鈣化率及心血管事件病死率一項(xiàng)綜述納入30項(xiàng)研究2，評估了含鈣磷結(jié)合劑與司維拉姆對CKD患者心血管死亡率及全因死亡率的關(guān)系。CKD患者包括G2-G5期以及G5D期患者，其中針對G5D期患者證據(jù)確定性較高。心血管疾病死亡中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，全因死亡中位隨訪時(shí)間為5.5個(gè)月司維拉姆可降低血液透析患者治療成本時(shí)間情景1情景21年-2,598-1,668平均壽命5.38年-13,977-8,973平均壽命4.33年-11,249-7,222司維拉姆與碳酸鑭日費(fèi)用比較1-2日費(fèi)用（元）7.124.57司維拉姆較碳酸鑭年費(fèi)用差額（元）1-2注：情景1：Sprague等通過血液透析