華法林中毒教學(xué)查房濱醫(yī)附院急診科吳立強(qiáng)第一頁，共二十頁。華法林的故事1921年，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國北部的很多牧場(chǎng)中逐漸蔓延開來。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固，一些平素看起來不足以威脅生命的操作，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去。加拿大獸醫(yī)病理學(xué)家（FrankSchofield）對(duì)此進(jìn)行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖，以至于農(nóng)場(chǎng)儲(chǔ)存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測(cè)這些發(fā)霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙。第二頁，共二十頁。三葉草（野苜蓿）第三頁，共二十頁。華法林的故事1940年，化學(xué)家卡爾·保羅·林克（KarlPaulLink）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu)。這是一種雙香豆素類的物質(zhì)，由兩分子香豆素類物質(zhì)結(jié)合而成。為了讓老鼠藥的藥勁更大，林克對(duì)雙香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，于1948年得到了一種更強(qiáng)效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華法林。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。第四頁，共二十頁。華法林的故事1951年，一名失意的美國士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。不知是他的幸運(yùn)還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院，經(jīng)過維生素K治療以后就完全康復(fù)了。這個(gè)意外事件使得人們發(fā)現(xiàn)，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全。而臨床上也確實(shí)有不少病人需要抗凝血物質(zhì)來預(yù)防血栓形成。于是，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年，華法林被正式批準(zhǔn)用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章。第五頁，共二十頁。華法林分子第六頁，共二十頁。華法林的藥理作用本藥為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用肝臟微粒體內(nèi)的羧基化酶能將上述凝血因子的谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸，后者再與鈣離子結(jié)合，才能發(fā)揮其凝血活性。本藥的作用是抑制羧基化酶，對(duì)已經(jīng)合成的上述因子并無直接對(duì)抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所以本藥起效緩慢，僅在體內(nèi)有效，停藥后藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(直到維生素K依賴性因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后，抗凝作用才消失)。第七頁，共二十頁。華法林的藥理作用此外，本藥尚能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生維生素K依賴性凝血因子前體物質(zhì)，并使之釋放入血，該物質(zhì)抗原性與有關(guān)凝血因子相同，但并無凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)。因此，在本藥作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而"假凝血因子"亦即"維生素K拮抗藥誘導(dǎo)蛋白質(zhì)"增多，達(dá)到抗凝效應(yīng)。第八頁，共二十頁。華法林的藥理作用第九頁，共二十頁。華法林該藥為一種香豆素類抗凝劑，可用于治療和預(yù)防：

心房顫動(dòng)（心率紊亂）

中風(fēng)

深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞

心臟瓣膜疾病或更換。骨科手術(shù)使用已超過50年！機(jī)制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用第十頁，共二十頁。華法林的藥代動(dòng)力學(xué)華法林是一種消旋混合物，由兩種具有光學(xué)活性的同分異構(gòu)體R型和S型等比例構(gòu)成，通過消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服給藥后在體內(nèi)90分鐘即可達(dá)到最大血藥濃度。消旋華法林的半衰期是36~42小時(shí)，通過結(jié)合血漿蛋白(主要是白蛋白)在體內(nèi)循環(huán)。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出。第十一頁，共二十頁。華法林中毒的病因、發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)護(hù)理健康教育12目錄第十二頁，共二十頁。華法林中毒的病因、發(fā)病機(jī)制過量應(yīng)用華法林、服毒自殺干擾肝臟對(duì)維生素K的利用，抑制凝血因子(IIVIIIXX),影響凝血酶原合成，使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，代謝產(chǎn)物中的芐叉丙酮可破壞毛細(xì)血管壁。第十三頁，共二十頁。臨床表現(xiàn)出血：最常見為鼻衄、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。第十四頁，共二十頁。實(shí)驗(yàn)室檢查

凝血四項(xiàng)：PT第十五頁，共二十頁。1.早期催吐、洗胃、應(yīng)用活性炭、導(dǎo)瀉。2.維生素K1

10-20mgiv，每3-4h一次，療程1周左右。實(shí)際治療中應(yīng)參考PT監(jiān)測(cè)結(jié)果。3.必要時(shí)輸新鮮血、新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物。

華法林中毒的治療第十六頁，共二十頁。華法林中毒的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道目前沒有萬方數(shù)據(jù)庫僅有鼠藥中毒（溴敵隆中毒）7篇。第十七頁，共二十頁。思考華法林中毒監(jiān)測(cè)凝血功能需多長(zhǎng)時(shí)