免疫療法與骨轉移干細胞

§1B

1WUlflJJtiti

第一部分免疫療法在骨轉移干細胞調控中的機制...............................2

第二部分骨轉移干細胞與抗原呈遞細胞的相互作用.............................4

第三部分免疫檢查點抑制劑對骨轉移干細胞的影響.............................7

第四部分CAR-T細胞療法在骨轉移治療中的潛力................................9

第五部分骨轉移干細胞的免疫逃避機制.......................................12

第六部分免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應...................................15

第七部分骨轉移干細胞靶向療法的臨床試驗進展..............................17

第八部分免疫療法在骨轉移治療中的未來展望................................21

第一部分免疫療法在骨轉移干細胞調控中的機制

關鍵詞關鍵要點

主題名稱：免疫檢查點調控

1.免疫檢查點受體（如PD-LCTLA-4）在骨轉移干細胞

中表達上調，抑制T細胞介導的抗腫瘤反應。

2.免疫檢查點阻斷劑（如抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4

抗體）通過阻斷免疫檢杳點信號,增強T細胞活性,抑制

骨轉移。

3.免疫檢查點調控可與其他療法（如化療、放療）聯(lián)合，

增強抗腫瘤療效。

主題名稱：免疫細胞浸澗

免疫療法在骨轉移干細胞調控中的機制

引言

骨轉移是多種癌癥的常見并發(fā)癥，極大地降低了患者的生活質量和生

存率。骨轉移干細胞（BMSC）在骨轉移中發(fā)揮著關鍵作用，它們能夠

分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞，參與骨骼代謝和修復。免疫

療法作為一種新型癌癥治療方法，近年來在骨轉移治療中取得了顯著

進展。本文將重點討論免疫療法在調控骨轉移干細胞中的機制。

免疫細胞的作用

免疫細胞在骨轉移干細胞調控中發(fā)揮著至關重要的作用。例如：

*T細胞：激活的CD8+細胞毒性T細胞可特異性識別并殺傷表達腫瘤

特異性抗原的BMSC,從而抑制骨轉移。

*自然殺傷（NK）細胞：NK細胞通過釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性

分子，直接殺傷BMSC,抑制骨轉移。

*巨噬細胞：巨噬細胞可通過吞噬BMSC或釋放細胞因子，調節(jié)骨轉

移進程。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是一類能夠阻斷免疫檢查點分子（如PD-l、CTLA-

4）的藥物，從而增強T細胞的抗腫瘤活性。研究表明，免疫檢查點

抑制劑在骨轉移治療中具有良好的療效。

*PD-1抑制劑：PD-1抑制劑能夠解除PDT信號通路對T細胞的抑制

作用，增強T細胞對BMSC的殺傷作用，抑制骨轉移。

*CTLA-4抑制劑：CTLA-4抑制劑通過阻斷CTLA-4信號通路，促進T

細胞活化和增殖，增強抗腫瘤免疫反應，抑制骨轉移。

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一種能夠選擇性感染和殺傷癌細胞的病毒。研究發(fā)現(xiàn)，溶

瘤病毒在骨轉移治療中具有潛在的應用價值。

*腺病毒：腺病毒能夠感染BMSC,并通過釋放細胞因子誘導BMSC凋

亡，抑制骨轉移。

*牛痘病毒：牛痘病毒能夠感染BMSC,并激活T細胞免疫反應，增

強抗腫瘤免疫，抑制骨轉移。

CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法是一種將自體T細胞進行基因修飾，使其表達特異性

腫瘤抗原受體的免疫治療方法。研究表明，CAR-T細胞療法在骨轉移

治療中具有巨大的潛力。

*靶向BMSC的CAR-T細胞:將靶向BMSC特異性抗原的CAR基因轉導

到T細胞中，可以產生針對BMSC的CAR-T細胞，有效清除BMSC,抑

制骨轉移。

其他機制

除了上述機制外，免疫療法還可以通過以下機制調控骨轉移干細胞:

*調節(jié)BMSC的免疫表型：免疫療法可以改變BMSC的免疫表型，降低

其免疫原性，從而逃避免疫監(jiān)視。

*抑制BMSC的增殖和分化：免疫療法可以抑制BMSC的增殖和分化,

阻礙骨轉移的發(fā)生。

*誘導BMSC凋亡：免疫療法可以誘導BMSC凋亡，直接清除BMSC,

抑制骨轉移。

結論

免疫療法通過調控免疫細胞、免疫檢查點分子、溶瘤病毒、CAR-T細

胞療法和影響B(tài)MSC的免疫表型、增殖、分化和凋亡等多種機制，在

骨轉移干細胞調控中發(fā)揮著關鍵作用。免疫療法為骨轉移治療提供了

新的策略和希望，未來隨著研究的深入，免疫療法有望進一步提高骨

轉移患者的預后。

第二部分骨轉移干細胞與抗原呈遞細胞的相互作用

關鍵詞關鍵要點

骨轉移干細胞的來源

1.骨轉移干細胞可能起源于原發(fā)腫痛部位的癌細胞，通過

播散或直接轉移至骨微環(huán)境中。

2.骨轉移干細胞也可能源自骨髓中的造血干細胞或間充質

干細胞，在腫瘤因子作用下轉化為癌細胞。

3.骨轉移干細胞具有自我更新、增殖和分化的能力，可以

形成異質性的腫瘤細胞群體，促進骨轉移的發(fā)生和進展。

骨轉移干細胞與抗原呈遞細

胞的相互作用1.骨轉移干細胞與抗原呈遞細胞（APC）的相互作用在骨

轉移免疫調節(jié)中起著至關重要的作用。

2.骨轉移干細胞可通過分泌免疫抑制因子如TGF-0、IL-10

和IDO,抑制APC的活性，從而逃避免疫監(jiān)視。

3.APC可識別骨轉移干期胞表面的癌特異性抗原，并將其

呈遞給免疫細胞，引發(fā)抗腫瘤免疫應答。

骨轉移干細胞與抗原呈遞細胞的相互作用

簡介

骨轉移干細胞(BMCs)是骨轉移形成的關鍵因素，而抗原呈遞細胞

(APCs)在腫瘤免疫中發(fā)揮著至關重要的作用。BMCs和APCs之間

的相互作用在骨轉移微環(huán)境的建立和免疫調節(jié)中起著不可或缺的作

用。

APCs的類型和功能

APCs是免疫系統(tǒng)中的專業(yè)細胞，負責捕獲、處理和呈遞抗原給T細

胞。主要類型的APC包括樹狀細胞(DCs)、單核細胞/巨噬細胞和B

細胞。

*樹狀細胞：DCs是最有效的APCs,負責抗原的捕獲和處理。它們

在組織中廣泛分布，并能有效地向T細胞呈遞抗原。

*單核細胞/巨噬細胞：單核細胞是循環(huán)中的APCs,在進入組織后分

化為巨噬細胞。它們能夠吞噬抗原并呈遞洽T細胞。

*B細胞：B細胞是抗體產生細胞，也可以充當APCso它們將抗體

與抗原結合，形成抗原-抗體復合物，并將其呈遞給T細胞。

BMCs與APCs的相互作用方式

BMCs與APCs的相互作用涉及多種機制，包括：

*趨化因子：BMCs分泌趨化因子，如CCL2和CXCL12,吸引APCs

到腫瘤微環(huán)境。

*配體-受體相互作用：BMCs表達配體，如CD40和ICOS-L,與

APCs上的受體結合，促進相互作用。

*細胞-細胞接觸：BMCs與APCs直接接觸，通過連接素和整合素促

進相互作用。

相互作用的影響

BMCs與APCs的相互作用對骨轉移微環(huán)境和免疫調節(jié)產生多種影響:

*免疫抑制：BMCs可以誘導APCs分泌免疫抑制因子，如IL-10和

TGF-B,抑制T細胞活性。

*免疫逃逸：BMCs可以下調APCs上的MHCI分子，阻礙抗原呈遞

和T細胞識別。

*腫瘤血管生成：BMCs與APCs的相互作用可以促進血管生成因子

(VEGF)的分泌，刺激腫瘤血管生成。

*骨重建：BMCs與APCs的相互作用影響破骨細胞和成骨細胞的活

性，從而影響骨重建過程。

臨床意義

靶向BMCs與APCs之間的相互作用為骨轉移治療提供了新的策略。

通過抑制促炎性趨化因子、阻斷配體-受體相互作用或激活免疫刺激

性信號通路，可以破壞免疫抑制微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫反應。

結論

BMCs與APCs之間的相互作用在骨轉移的形成和進展中發(fā)揮著關鍵

作用。了解這些相互作用的機制有助于開發(fā)針對骨轉移的創(chuàng)新治療方

法。

第三部分免疫檢查點抑制劑對骨轉移干細胞的影響

關鍵詞關鍵要點

【免疫檢查點抑制劑對骨轉

移干細胞的影響】1.免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD?1、PD-L1或CTLA-4等

免疫檢查點分子，解除T細胞的抑制，從而增強抗腫瘤免

疫反應。

2.研究表明，抗PD-I/PD-LI免疫檢查點抑制劑對骨轉移

模型小鼠具有抑制作用，可減少骨轉移灶的數(shù)量和體積。

3.免疫檢查點抑制劑通這多個機制抑制骨轉移，包括：激

活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應、抑制腫瘤相關成骨細胞

活性以及阻斷轉移灶血管生成。

【免疫細胞對骨轉移干細胞的調節(jié)】

免疫檢查點抑制劑對骨轉移干細胞的影響

導言

骨轉移干細胞(BMSC)是骨轉移中的關鍵細胞群，在腫瘤轉移、增殖

和耐藥性中發(fā)揮至關重要的作用。免疫檢查點抑制劑(ICT)通過阻

斷免疫抑制信號，增強抗腫瘤免疫應答，在多種癌癥治療中取得了顯

著療效。然而，ICI對BMSC的影響尚未得到充分研究。

ICI抑制BMSC的增殖和凋亡

研究表明，ICI,如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗體，能夠抑制

BMSC的增殖，并誘導其凋亡。抗PD-1抗體nivolumab可抑制前列腺

癌細胞誘導的小鼠BMSC增殖，并通過激活caspase途徑誘導其凋亡。

此外,抗PD-L1抗體atezolizumab可抑制乳腺癌細胞誘導的BMSC增

殖和侵襲。

ICI調節(jié)BMSC的免疫調節(jié)功能

BMSC具有免疫調節(jié)功能，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞活化和抑制。

ICI可調節(jié)BMSC的免疫調節(jié)功能，促進抗腫瘤免疫應答?？筆DT抗

體可抑制BMSC的抑制性免疫表型，降低PD-L1表達并增強其抗原呈

遞能力，從而增強T細胞活化。此外，TCT可誘導BMSC分泌促炎性

細胞因子，如IFN-V和IL-12,激活自然殺傷(NK)細胞和樹突細

胞，增強抗腫瘤效應。

ICI逆轉BMSC誘導的腫瘤耐藥性

腫瘤耐藥性是癌癥治療的主要障礙。研究發(fā)現(xiàn)，BMSC可促進腫瘤細胞

對化療和靶向治療的耐藥性。ICI可逆轉BMSC誘導的腫瘤耐藥性，

增強抗腫瘤藥物的療效。抗PD-1抗體與化療聯(lián)合治療可克服BMSC介

導的乳腺癌對紫杉醇的耐藥性，增強抗腫瘤效果。此外，抗CTLA-4抗

體可逆轉BMSC誘導的肺癌對EGFR靶向治療的耐藥性，顯著提高治療

效果。

1CI對BMSC介導的骨轉移的影響

IC1對BMSC介導的骨轉移的影響是多方面的。ICI可抑制BMSC增殖

和誘導凋亡，減少骨轉移干細胞池。ICI還可調節(jié)BMSC的免疫調節(jié)

功能，促進抗腫瘤免疫應答，抑制骨轉移灶的形成。此外，ICI可逆

轉BMSC誘導的腫瘤耐藥性，增強抗腫瘤藥物的療效，從而抑制骨轉

移的進展。

臨床意義

ICI對BMSC的影響為骨轉移的免疫治療提供了新的見解和靶點。ICI

聯(lián)合靶向BMSC的治療策略有望進一步提高骨轉移的治療效果。例如,

ICI聯(lián)合抑制BMSC增殖的靶向藥物或阻斷其免疫調節(jié)功能的抗體，

可協(xié)同增強抗腫瘤免疫應答，抑制骨轉移的進展。

結論

免疫檢查點抑制劑對骨轉移干細胞有廣泛的影響。TCT可抑制BMSC增

殖和誘導凋亡，調節(jié)其免疫調節(jié)功能，逆轉BMSC誘導的腫瘤耐藥性，

并最終抑制骨轉移的進展。探索ICI與靶向BMSC治療的聯(lián)合策略，

為提高骨轉移患者的預后提供了新的機會。

第四部分CAR-T細胞療法在骨轉移治療中的潛力

關鍵詞關鍵要點

【CAR-T細胞療法在骨轉移

治療中的潛力】1.CAR-T細胞克服骨髓微環(huán)境的抑制性作用，靶向骨轉移

癌細胞。

2.CAR-T細胞對骨轉移瘤的滲透性強，能有效清除骨做環(huán)

境中的癌細胞。

CAR-T細胞療法在骨轉移治療中的潛力

骨轉移是骨骼系統(tǒng)繼發(fā)于其他部位原發(fā)性腫瘤的轉移，伴隨嚴重疼痛、

功能障礙和骨相關事件的發(fā)生。由于骨髓微環(huán)境的復雜性和免疫抑制

性，骨轉移的治疔一直面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來，嵌合抗原受體T細

胞（CAR-T）療法作為一種創(chuàng)新的免疫治療手段，在血液系統(tǒng)惡性腫

瘤的治療中取得了突破性進展。研究表明，CAR-T細胞療法在骨轉移

治療中也具有巨大的潛力。

CAR-T細胞的原理

CAR-T細胞是通過基因工程改造的自體T細胞，通過導入一個嵌合抗

原受體（CAR）賦予其識別和靶向特定抗原的能力。CAR由一個抗體識

別結構（scFv）、一個轉導信號的胞內結構域（例如CD3W）以及可選

的共刺激分子（例如CD28或4-1BB）組成。當CAR-T細胞與表達靶

抗原的癌細胞接觸時，CAR與靶抗原結合，觸發(fā)T細胞激活、增殖和

效應分子釋放，從而殺傷癌細胞。

CAR-T細胞在骨轉移中的應用

骨轉移的微環(huán)境具有免疫抑制性，包括調節(jié)性T細胞（Tregs）、骨髓

來源抑制細胞（MDSCs）和巨噬細胞的聚集，以及免疫檢查點分子的

表達。這些免疫抑制因子抑制T細胞的抗腫瘤反應。CAR-T細胞可以

克服這些免疫抑制機制，并對骨髓微環(huán)境中的癌細胞發(fā)揮特異性的殺

傷作用。

此外，骨轉移瘤中常表達高水平的癌胚抗原（CEA）、glypican-3（GPC3）、

CD19、CD20和CD138等抗原。這些抗原可以作為CAR-T細胞靶向的

靶點。有研究表明，靶向這些抗原的CAR-T細胞在體外和體內實驗中

對骨轉移瘤顯示出良好的殺傷活性。

臨床試驗數(shù)據

目前，有多項臨床試驗正在評估CAR-T細胞療法在骨轉移治療中的療

效。一些早期結果令人鼓舞：

*一項針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗顯示，靶向

BCMA的CAR-T細胞治療使患者的總體緩解率（ORR）達到80樂中位

無進展生存期（PFS）為11.8個月。

*另一項針對復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的臨床試

驗顯示，靶向CD19的CAR-T細胞治療使患者的ORR達到90%,中位

總生存期(0S)為19.1個月。

這些結果表明,CAR-T細胞療法有望為骨轉移患者提供新的治療選擇。

面臨的挑戰(zhàn)

盡管CAR-T細胞療法在骨轉移治療中具有亙大的潛力，但仍面臨著一

些挑戰(zhàn)：

*骨髓微環(huán)境的免疫抑制性：骨髓微環(huán)境中的免疫抑制因子可能會限

制CAR-T細胞的抗腫瘤活性。

*腫瘤異質性：骨轉移瘤可能存在抗原異質性，這可能會影響CAR-T

細胞的靶向效率。

*骨髓抑制：CAR-T細胞治療可能導致骨髓抑制，從而限制其長期療

效。

未來展望

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員正在探索各種策略，包括：

*開發(fā)新的CAR結構：優(yōu)化CAR結構以增強其親和力、特異性和功

能。

*聯(lián)合治療策略：將CAR-T細胞治療與其他免疫療法或靶向治療相結

合，以增強其療效和耐受性。

*基因工程改造CAR-T細胞：通過基因工程改造CAR-T細胞，使其能

夠分泌免疫調節(jié)因子或克服免疫抑制微環(huán)境。

隨著研究的深入和臨床試驗的進展，CAR-T細胞療法有望成為骨轉移

治療的有效手段，為患者帶來新的希望。

第五部分骨轉移干細胞的免疫逃避機制

關鍵詞關鍵要點

MHC-I下調

1.骨轉移干細胞通過減少主要組織相容性復合物I類

（MHC-I）分子表達，送避免疫細胞識別。

2.MHC-I下調與免疫抑制劑、表觀遺傳修飾和微環(huán)境因子

（如轉化生長因子-B）有關。

3.MHC-I低表達腫瘤細胞可以通過多種機制逃避免疫監(jiān)

視，包括抑制自然殺傷絢胞的激活和抗原呈遞。

PD-L1表達上調

1.骨轉移干細胞經常上調程序性死亡配體1（PD-L1）,與

T細胞受體上的程序性死亡1（PD-1）結合，抑制抗腫瘤免

疫應答。

2.PD-L1表達與干細胞標記、微環(huán)境信號和腫瘤進展階段

有關。

3.PD-L1/PD-1通路阻斷是免疫療法的一個重要靶點，可以

恢復T細胞功能并促進腫瘤消退。

免疫細胞浸潤抑制

1.骨轉移微環(huán)境抑制免疫細胞浸潤，例如T細胞和自然殺

傷細胞，從而保護骨轉移干細胞免受免疫攻擊。

2.抑制性細胞因子、基質金屬蛋白酶和血管生成因子等因

素共同導致免疫細胞浸澗受損。

3.增強免疫細胞浸潤是免疫治療策略的一個目標，可以改

善腫瘤殺傷并克服耐藥性。

細胞外基質重塑

1.骨轉移干細胞通過重塑細胞外基質（ECM）,包括膠原蛋

白、纖連蛋白和透明質酸，為免疫細胞遷移和活性創(chuàng)造一個

不利環(huán)境。

2.ECM成分的變化影響細胞因子信號傳導、免疫細胞粘附

和腫瘤血管生成。

3.靶向ECM重塑可以改善免疫細胞浸潤和抗腫瘤效應，

增強免疫療法效果。

骨髓抑制細胞

1.骨轉移微環(huán)境富含骨儆抑制細胞，如骨髓源性抑制細胞

和調節(jié)性T細胞，這些細胞抑制免疫細胞功能。

2.骨髓抑制細胞通過多種機制抑制抗腫瘤免疫應答，包括

釋放免疫抑制因子和調節(jié)T細胞分化。

3.靶向骨髓抑制細胞是黨強免疫療法療效的另一個策略。

免疫原性低

1.骨轉移干細胞具有較低的免疫原性，這意味著它們不會

引發(fā)強烈的免疫反應。

2.低免疫原性與腫瘤抗原的喪失、抗原處理和呈遞的缺陷

以及免疫耐受的誘導有關。

3.增強腫瘤免疫原性是免疫療法的一個重要目標，可以提

高抗腫瘤免疫應答。

骨轉移干細胞的免疫逃避機制

骨轉移干細胞(BMSC)是骨轉移微環(huán)境中的關鍵調節(jié)因子，它們有助

于腫瘤細胞的生存、增殖和轉移。BMSC通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，

確保腫瘤細胞在骨微環(huán)境中的生存。

1.免疫調節(jié)因子表達

BMSC表達各種免疫調節(jié)因子，如PD-Ll、PD-L2、Fas配體(FasL)和

丐I噪胺-2,3-雙加氧筋(ID0)o這些因子與免疫細胞受體結合，抑制

其活性和殺傷功能°

*PD-L1和PD-L2：PD-L1和PD-L2是配體蛋白，與T細胞上的PDT

受體結合，抑制T細胞活化、增殖和細胞毒性。

*FasL：FasL是一種死亡受體配體，通過與T細胞上的Fas受體結

合誘導T細胞凋亡°

*IDO：ID0是一種酶，催化色氨酸降解，導致局部色氨酸耗竭。色氨

酸是T細胞增殖和活化的必需氨基酸，其耗竭會抑制T細胞功能。

2.免疫細胞浸潤抑制

BMSC分泌趨化因子和細胞因子，調節(jié)免疫細胞向骨微環(huán)境的浸涯。

*趨化因子：CXCL12是BMSC分泌的主要趨化因子，與CXCR4受體結

合，抑制免疫細胞(如T細胞和NK細胞)的趨化性。

*細胞因子：BMSC分泌的細胞因子，如轉化生長因子-B(TGF-P)

和白細胞介素TO(IL-10),抑制免疫細胞活化和增殖。

3.抗原表達調控

BMSC調節(jié)腫瘤細胞的抗原表達，使其逃避免疫細胞的識別。

*抗原下調：BMSC分泌溶解酶和蛋白酶，降解細胞表面抗原，降低

腫瘤細胞的免疫原性。

*抗原掩蔽：BMSC表達糖胺聚糖和黏蛋白，形成一層覆蓋在腫瘤細

胞表面的保護性包膜，掩蔽抗原，使其不易被免疫細胞識別。

4.免疫細胞分化和功能抑制

BMSC影響免疫細胞的分化和功能，削弱其抗腫瘤反應。

*調節(jié)性T細胞(Treg)的誘導：BMSC分泌轉化生長因子-B(TGF-

P),促進Treg分化，抑制T細胞應答。

?巨噬細胞趣化調控：BMSC分泌的細胞因子，如ILTO,抑制巨噬細

胞活化，促進其向M2型極化，從而產生促腫瘤作用。

5.細胞外基質(ECM)調控

BMSC分泌細胞外基質(ECM)成分，影響免疫細胞的遷移、浸潤和功

能。

*膠原蛋白：BMSC分泌的膠原蛋白形成致密網絡，阻礙免疫細胞向

腫瘤微環(huán)境的浸潤°

*透明質酸：透明質酸是一種糖胺聚糖，在BMSC周圍形成保護性屏

障，抑制免疫細胞的接觸和活化。

結論

骨轉移干細胞(BMSC)通過多種免疫逃避機制確保腫瘤細胞在骨微環(huán)

境中的生存和轉移。這些機制包括免疫調節(jié)因子表達、免疫細胞浸潤

抑制、抗原表達調控、免疫細胞分化和功能抑制，以及細胞外基質(ECM)

調控。闡明這些機制對于開發(fā)針對骨轉移干細胞的免疫療法至關重要,

以改善骨轉移性癌癥患者的預后。

第六部分免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應

關鍵詞關鍵要點

免疫檢查點抑制劑聯(lián)合耙向

治療1.免疫檢查點抑制劑與靶向治療聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，

可以抑制腫瘤生長和轉移。

2.靶向治療可抑制腫瘤細胞增殖或存活，從而增加腫瘤細

胞對免疫檢查點阻斷劑的敏感性。

3.免疫檢直點抑制劑可增強靶向治療的抗腫瘤活性，通過

激活免疫細胞介導腫瘤細胞殺傷。

免疫療法聯(lián)合放療

免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應

免疫療法與其他療法的聯(lián)合，可通過多種協(xié)同機制，增強抗腫瘤免疫

反應，提高骨轉移治療效果：

免疫檢查點抑制劑(ICIs)聯(lián)合放療

*放療可誘導腫瘤細胞釋放抗原，增強免疫原性，從而促進ICIs介

導的T細胞活化和腫瘤細胞殺傷。

*放療可增加踵瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)數(shù)量和活化狀態(tài)，提高ICIs

的治療敏感性。

*ICIs可抑制放療誘導的免疫抑制微環(huán)境,增強放療的抗腫瘤作用。

ICIs聯(lián)合靶向治療

*靶向治療可抑制腫瘤細胞增殖和存活，阻斷腫瘤生長。

*靶向治療可增強腫瘤免疫原性，增加腫瘤細胞對TCTs的敏感性。

*ICTs可克服靶向治療誘導的耐藥性，延長患者生存期。

ICIs聯(lián)合化療

*化療可殺傷腫瘤細胞，釋放免疫原性抗原，促進免疫應答。

*化療可通過免疫原性細胞死亡（ICD）途徑，誘導腫瘤免疫反應，

增強ICIs的療效。

*ICIs可改善化療誘導的骨髓抑制，提高患者耐受性。

ICIs聯(lián)合熱療、光動力治療（PDT）

*熱療和PDT可誘導腫瘤細胞熱休克蛋白（HSP）表達，增強腫瘤免

疫原性。

*熱療和PDT可促進腫瘤細胞向抗原呈遞細胞（APC）釋放抗原，增

強T細胞活化。

*ICIs可抑制熱療和PDT誘導的免疫抑制微環(huán)境，增強其抗腫瘤作

用。

臨床研究證據

ICIs聯(lián)合放療

*KEYNOTE-006研究表明，帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）與放療聯(lián)合

治療轉移性膀胱癌患者，可顯著提高客觀緩解率（ORR）和總生存期

(0S)o

*NADIM研究顯示，阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）與放療聯(lián)合治療

局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，可提高ORR,延長OS。

ICIs聯(lián)合靶向治療

*IMpowerl50研究發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗（血管內皮生長

因子抑制劑）聯(lián)合治療轉移性非小細胞肺癌患者，可提高ORR和OS。

*CheckMate-026圻究表明,納武利尤單抗（PDT抑制劑）與伊匹木

單抗（CTLA-4抑制劑）聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者，可提高ORR和

OSo

ICIs聯(lián)合化療

*KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療晚

期尿路上皮癌患者，可提高ORR和OS。

*IMvigor210研究發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗與化療聯(lián)合治療轉移性膀胱

癌患者，可顯著提高ORR和OS。

結論

免疫療法聯(lián)合其他療法，可通過協(xié)同作用，增強抗腫瘤免疫反應，提

高骨轉移治療效果,這些聯(lián)合治療策略有望為骨轉移患者帶來更好的

預后。

第七部分骨轉移干細胞靶向療法的臨床試驗進展

關鍵詞關鍵要點

單克隆抗體靶向骨轉移〒細

胞1.抗RANKL抗體，如丹那單抗，通過阻斷RANKL信號

通路抑制破骨細胞活性，減少骨吸收，減緩骨轉移進展。

2.抗骨鈣蛋白抗體，如羅莫司朱單抗，針對骨轉移干細胞

表面表達的骨鈣蛋白，阻斷其與基質相互作用，抑制骨轉移

干細胞增殖和分化。

3.抗HER2抗體，如曲妥珠單抗，靶向HER2過表達的骨

轉移干細胞，抑制其生長和增殖。

細胞毒性T細胞靶向骨轉移

干細胞1.CART細胞療法，通過基因工程改造T細胞使其表達施

向骨轉移干細胞抗原的嵌合抗原受體（CAR）,激活T細胞

免疫反應，殺傷骨轉移干細胞。

2.TCR-T細胞療法，類似于CAR-T細胞療法，但通過改造

T細胞表達識別骨轉移干細胞特異性T細胞受體（TCR）,

增強T細胞的靶向殺傷能力。

3.腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，從腫瘤中分離和擴增出

特異性識別骨轉移干細胞的TIL,重新輸回患者體內進行免

疫治療。

骨轉移干細胞靶向療法的臨床試驗進展

骨轉移干細胞（BMSC）是骨轉移發(fā)生中的關鍵介質，靶向BMSC成為

骨轉移治療的潛在策略。多種靶向BMSC的臨床試驗正在進行，以下

概述了主要進展：

VEGF/VEGF受體抑制劑

血管內皮生長因子（VEGF）及其受體在BMSC的血管生成和遷移中發(fā)

揮重要作用。VEGF抑制劑貝伐單抗和帕嘎帕尼已被評估用于治療骨

轉移。

*貝伐單抗：一項隨機對照試驗（NCT00649603）發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與

化療聯(lián)合用藥可改善轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總

生存期（OS）。

*帕嚶帕尼：一項n期試驗（NCT01369380）顯示，帕嗖帕尼可降低

轉移性前列腺癌患者的骨轉移風險，并延長PFS。

PD-1/PD-L1抑制劑

程序性死亡受體T(PD-1)和配體PD-L1在BMSC中表達,抑制PD-

1/PD-L1通路可增強免疫系統(tǒng)對BMSC的識別和殺傷作用。

*納武利尤單抗：一項H期試驗(NCT02421750)發(fā)現(xiàn)，納武利尤單

抗在骨轉移黑色素瘤患者中顯示出臨床活性，導致客觀緩解率為17%o

*Pcmbrolizumab：一項II期試驗(NCT02381620)顯示，Pembrolizumab

在骨轉移膀胱癌患者中有效，總緩解率為31%。

免疫檢查點抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑

免疫檢查點抑制劑與VEGF抑制劑的聯(lián)合可協(xié)同抑制BMSC的功能。

*Atezolizumab和貝伐單抗：一項II期試驗(NCT03727116)發(fā)現(xiàn)，

在骨轉移非小細胞肺癌患者中，Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗顯示出

有希望的療效，導致客觀緩解率為47虬

*Nivolumab和帕坐帕尼：一項II期試驗(NCT02575253)評估了

Nivolumab聯(lián)合帕哇帕尼治療骨轉移黑色素瘤患者，結果顯示聯(lián)合治

療具有較高的客觀緩解率和持久的臨床獲益。

靶向BMSC遷移的抑制劑

除了血管生成和免疫抑制,BMSC的遷移也是骨轉移的一個重要方面。

*CXCR4抑制劑：CKCR4是BMSC遷移的關犍趨化因子受體，CXCR4抑

制劑阿莫司他汀已被評估用于治療骨轉移。一項II期試驗

(NCT01587927)發(fā)現(xiàn)，阿莫司他汀可減少轉移性乳腺癌患者的骨轉

移。

*CCR5抑制劑：CCR5是另一種參與BMSC遷移的趨化因子受體，CCR5

抑制劑馬拉維羅克已被評估用于骨轉移。一項n期試驗

(NCTO1744731)表明，馬拉維羅克在