抗血小板藥物與VOR第四五四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科焦冬生2025年2月8日Neurology&NeurosurgeryWard3血小板/Platelet血小板為無核血細(xì)胞，主要功能是止血，壽命約為10天。血小板外表有很多受體，包括膠原、ADP和凝血酶受體等。這些受體可以與相應(yīng)的配體結(jié)合，激活一系列的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，引起血小板外表糖蛋白IIb/IIIa復(fù)合物的轉(zhuǎn)化，使之能與纖維蛋白原結(jié)合，使血小板發(fā)生聚集?？寡“逅幍淖饔冒悬c(diǎn)就是信號傳導(dǎo)的各個通道和位點(diǎn)。血栓形成—心腦血管事件發(fā)病根底血栓形成過程XIIIXIIIa可溶性纖維單體血小板聚集(GPIIb/IIIa+纖維蛋白原)強(qiáng)的血小板-纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)弱的血小板血塊弱纖維蛋白血塊血小板聚集+纖維蛋白網(wǎng)血塊發(fā)展血小板被激活纖維蛋白原靜止的血小板凝血活酶血小板黏附激活、聚集血細(xì)胞凝血瀑布激活血栓纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白降解纖溶酶纖溶抗凝抗血小板動脈粥樣硬化斑塊破裂－－＋抗血栓形成抗栓藥物維基百科2013常用抗血小板藥物磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑/潘生丁5-羥色胺阻滯劑沙格雷酯前列環(huán)素前列地爾糖蛋白ⅡbⅢa受體拮抗劑阿昔單抗替羅非班TXA2合成酶抑制劑奧扎格雷鈉COX抑制劑/TXA2抑制劑阿司匹林ADP受體抑制劑/P2Y12拮抗劑氯吡格雷PAF拮抗劑銀杏內(nèi)酯類抗血小板藥物作用機(jī)理GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原替羅非班氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素西洛他唑攝取抗血小板藥物作用機(jī)理抑制作用促進(jìn)作用PGI2

PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原替羅非班急性缺血性卒中應(yīng)用阿司匹林國際卒中試驗(yàn)(InternationalStrokeTrial,IST)36個國家的467家醫(yī)院，急性缺血性卒中19435例，48小時內(nèi)給予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,觀察14天，死亡率和卒中復(fù)發(fā)率顯著下降。中國急性卒中試驗(yàn)ChineseAcuteStrokeTrial,CAST〕中國413家醫(yī)院，21106例急性缺血性卒中，48小時內(nèi)給予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,觀察28天，死亡率和卒中復(fù)發(fā)率顯著下降。阿司匹林對心腦血管疾病二級預(yù)防有效00.51.01.52.0利于抗血小板治療不利于抗血小板治療

P<0.000122±213.210.7所有試驗(yàn)25±214.811.7所有〔除外急性卒中〕26±310.28.0其他高危因素11±39.18.2急性卒中22±421.417.8既往卒中/TIA30±414.210.4急性心梗25±417.013.5既往心梗時機(jī)降低,%對照組,%抗血小板治療,%分類*薈萃分析287項(xiàng)隨機(jī)臨床對照研究,超過200000研究人群；2/3抗血小板藥物為阿司匹林AntithromboticTrialist'sCollaboration.BMJ.2002;324:71-86.血小板反響多樣性/VOR同一種抗血小板藥物對不同個體產(chǎn)生了不同的抗血小板效應(yīng)，這就是血小板反響的多樣性(variabilityofresponse,VOR)治療后血小板高反響性〔highon-treatmentplateletreactivity，HPR〕〔血小板活性抑制缺乏〕者，體內(nèi)血小板聚集率高，可能具有較高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)；治療后血小板低反響性〔血小板活性抑制過多〕者，體內(nèi)血小板聚集率低，可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)。血小板反響多樣性到目前為止，尚無血小板反響多樣性確實(shí)切定義。通常是指同一種抗血小板藥物在不同患者所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)，其中經(jīng)治療后血小板反響性仍較高者(即血小板功能檢測提示血小板活性抑制缺乏)，血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能較高；反之(血小板活性抑制過多)那么可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林“抵抗”/氯比格雷“抵抗”由于血小板功能受全身多方面因素影響而非僅限于特定藥物對血小板的直接作用，而“抵抗”事實(shí)上是指藥物不能作用于特定的靶點(diǎn)，所以用“抵抗”描述此現(xiàn)象并不確切。近年多以個體對抗血小板治療反響降低或抗血小板治療后血小板高反響性(highon-treatmentplateletreactivity，HPR)取代“抵抗”一詞?？寡“逅幬镏委煼错懚鄻有耘R床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.血小板反響多樣性-正態(tài)分布SerebruanyVetal.JAmCollCardiol2005;45:246-51AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34AΔ5μMADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反響者缺血性事件率更高?高反響者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?阿司匹林/氯吡格雷存在VOR薈萃分析結(jié)果顯示：阿司匹林抵抗/HPR的發(fā)生率在5-45%薈萃分析結(jié)果顯示：氯吡格雷抵抗/HPR的發(fā)生率在4-30%阿司匹林抵抗更常見于女性和糖尿病患者。雙重抗血小板藥物抵抗那么常見于高體重指數(shù)〔BMI〕患者。新型抗血小板藥物也存在VOR治療后2小時檢測血小板活性AlexopoulosD等人進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲研究顯示，55例非ST段抬高型心肌梗死患者行PCI治療，隨機(jī)分為普拉格雷組〔60mg/10mg〕和替格瑞洛組(180mg/90mg)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時以及隨機(jī)后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時，分別有46.2%和34.6%的患者出現(xiàn)HPR阿司匹林或氯吡格雷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)通路上，細(xì)胞色素P450〔cytochromeP450，CYP〕2C19、CYP3A4等基因變異與血小板對阿司匹林或氯吡格雷的反響性有關(guān)ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等。藥物間相互作用：常見的如局部質(zhì)子泵抑制劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化細(xì)胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效抗血小板藥物為什么會存在VOR遺傳因素臨床因素細(xì)胞因素CYP系統(tǒng)，特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關(guān)重要約85%～90%直接被酯化為無活性產(chǎn)物約10%～15%通過肝細(xì)胞CYP代謝成為活性藥物抗血小板藥物治療反響多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.遺傳因素—氯吡格雷的代謝途徑氯吡格雷大型臨床研究結(jié)果說明：攜帶CYP2C19LOF等位基因〔主要是CYP2C19*2〕的患者臨床預(yù)后較差，主要原因是此類患者體內(nèi)氯吡格雷活化代謝率下降，不能充分抑制血小板聚集，導(dǎo)致缺血事件率上升。遺傳因素—氯吡格雷的代謝途徑遺傳因素—氯吡格雷的代謝途徑抗血小板藥物治療反響多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.細(xì)胞因素—糖尿病患者糖尿病患者體內(nèi)往往有一種或多種細(xì)胞膜受體或受體后的調(diào)節(jié)功能異常以上機(jī)制或可解釋一些臨床試驗(yàn)中觀察到糖尿病患者體內(nèi)血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷劑量才能到達(dá)有效抑制血小板聚集。對膜外表抗血小板藥物作用受體有潛在的影響細(xì)胞因素—糖尿病患者抗血小板藥物治療反響多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.臨床因素—基線狀態(tài)及藥物間相互作用ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全影響患者基線狀態(tài)下血小板活性從而影響抗血小板治療的反應(yīng)患者基線狀態(tài)對抗血小板治療的影響抗血小板藥物治療反響多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議.中華心血管病雜志2014;42:986-991.臨床因素—基線狀態(tài)及藥物間相互作用可能降低抗血小板效果鈣通道阻滯劑干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化部分質(zhì)子泵抑制劑干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化布洛芬與阿司匹林競爭結(jié)合COX-1等藥物間相互作用對抗血小板治療的影響現(xiàn)狀抗血小板藥物抵抗〔HPR〕或過于敏感〔經(jīng)治療后血小板低反響性〕客觀存在，而血小板功能監(jiān)測的臨床應(yīng)用率很低。無論是新型抗血小板藥物，還是經(jīng)典抗血小板藥物都可能出現(xiàn)抵抗〔HPR〕，只是發(fā)生率不同。約10%的患者使用抗血小板藥物后會出現(xiàn)出血。約2%的患者嚴(yán)重出血。僅5%的血栓病患者進(jìn)行了血小板功能檢測。血小板聚集功能主要檢測方法LTA血小板集聚比濁法VerifyNow儀PFA-100血小板粘附集聚儀Plateletworks血管舒張刺激磷蛋白〔VASP〕磷酸化法血小板聚集功能主要檢測方法血栓彈力圖PL-12血小板檢測儀血小板聚集功能主要檢測方法檢測方法檢測原理檢測樣本自動檢測適用藥物優(yōu)勢局限性ASAP2Y12受體拮抗劑GpⅡbⅢa拮抗劑LTA比濁法血否+++金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求高，可重復(fù)性差，耗時長，費(fèi)用高VerifyNow比濁法血否+++快速，床旁檢測無需樣本預(yù)處理，少量全血即可無校正儀器TEG血塊強(qiáng)度血否/是+++全血檢測，可對凝血和纖溶全過程做出評價需及時檢測易受機(jī)械震蕩影響需更多臨床證據(jù)VASP熒光強(qiáng)度血否-+-少量全血即可檢測特性性高適用范圍窄技術(shù)要求高(流式細(xì)胞)樣品需預(yù)處理Plateletworks/PL-12連續(xù)自動計(jì)數(shù)血否+++直接檢測聚集行為，不受溶血、黃疸影響未獲得FDA批準(zhǔn)臨床驗(yàn)證NicolineJ.el,ComparisonofPlateletFunctionTestsinPredictingClinicalOutcomeinPatientsUndergoingCoronaryStentImplantation，JAMA,February24,2010—Vol303,No.8:760血小板反響多樣性與臨床結(jié)局Event:acompositeofall-causedeath,nonfatalacutemyocardialinfarction,stentthrombosis,andischemicstroke一項(xiàng)前瞻性、觀察性單中心研究，共納入1069例接受氯吡格雷治療的擇期支架植入的患者，評估血小板功能與心血管事件的關(guān)系。NicolineJ.el,ComparisonofPlateletFunctionTestsinPredictingClinicalOutcomeinPatientsUndergoingCoronaryStentImplantation，JAMA,February24,2010—Vol303,No.8:760血小板功能高〔聚集率高〕組，血栓事件發(fā)生率顯著高于正常組血小板反響多樣性與臨床結(jié)局多種血小板功能檢測方法結(jié)果顯示：血小板功能高〔聚集率高〕組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率更高檢測方法主要終點(diǎn)事件發(fā)生率(1年)(血小板高反應(yīng)組VS.正常組)95%CIP值LTA11.7%vs.6.0%8.9%-15.0%vs.4.2%-8.2%0.001VerifyNow13.3%vs.5.7%10.2%-17.0%vs.4.1%-7.8%0.001Plateletworks12.6%vs.6.1%8.8%-17.2%vs.3.8%-9.2%0.005主要終點(diǎn)：全因死亡、非致死性急性心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中NicolineJ.el,ComparisonofPlateletFunctionTestsinPredictingClinicalOutcomeinPatientsUndergoingCoronaryStentImplantation，JAMA,February24,2010—Vol303,No.8:760相關(guān)指南相關(guān)研究腦防委：缺血性腦卒中二級預(yù)防與血小板功能相關(guān)性臨床研究參與：全國20多家分中心目的：研究血小板功能與臨床結(jié)局的相關(guān)性相關(guān)研究PRINCE：急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反響性研究參與：全國26家分中心目的：使用血小板功能檢測評估抗血小板藥物有效性相關(guān)研究我院的PL-12血小板功能分析儀藥物效果評價藥物對應(yīng)受體阿司匹林—花生四烯酸氯吡格雷〔波立維〕—二磷酸腺苷西洛他唑〔培達(dá)〕—二磷酸腺苷/腎上腺素替格瑞洛—二磷酸腺苷/腎上腺素血小板誘聚劑用藥低效或無效用藥有效顯著有效二磷酸腺苷（ADP）MAR≥55%30%<MAR<55%MAR≤30%花生四烯酸（AA）MAR≥60%30%<MAR<60%MAR≤30%膠原（Col）MAR≥55%30%<MAR<55%MAR≤30%腎上腺素（EPI）MAR≥55%30%<MAR<55%MAR≤30%采血要求采血時間：空腹或餐后二小時以上；采血溫度和樣本保存溫度都為室溫，防止冷藏和高溫；采血后應(yīng)盡快完成檢測〔AA途徑4h內(nèi)完成，ADP途徑2h內(nèi)完成〕；采血順序：防止使用第一管血