2025/1/271/70第十一章藥物遺傳學(xué)

pharmacogenetics第一節(jié)藥物反響的遺傳根底第二節(jié)藥物代謝異常的遺傳變異第三節(jié)生態(tài)遺傳學(xué)第四節(jié)藥物基因組學(xué)第五節(jié)藥物表觀遺傳學(xué)楊利麗2025/1/272/70掌握琥珀酰膽堿敏感性、異煙肼慢滅活、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、異喹胍-金雀花堿多態(tài)性熟悉藥物基因組學(xué)，α1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遺傳變異以及藥物代謝異常特點(diǎn)，CYP2D6遺傳多態(tài)性及與藥物代謝的關(guān)系了解乳糖不耐受，惡性高熱。教學(xué)大綱2025/1/273/70DifferentialdrugefficacySamesymptoms,Samefindings,Samedisease?SamedrugSamedoseDifferentEffectsDifferentpatientsAtarecommendedprescribeddosage— adrugisefficaciousinmost. notefficaciousinothers. harmfulinafew.Lackofefficacy

Unexpectedside-effects2025/1/274/70Hanzlik臨床觀察(1913年)：300例男性對(duì)解熱鎮(zhèn)痛藥(水楊酸鈉)不良反響的攝入藥量不同:65～130g：2/3＜3.25g：少數(shù)＞130g：少數(shù)同疾病的不同患者對(duì)同藥物同劑量反應(yīng)不同的現(xiàn)象。藥物特應(yīng)性研究遺傳因素對(duì)藥物代謝和反應(yīng)的影響及異常藥物反應(yīng)的分子機(jī)制。藥物遺傳學(xué)幾個(gè)概念高敏？耐受？有效？有毒？遺傳控制如何？目的:掌握臨床用藥的個(gè)體化原則.藥理遺傳個(gè)體性受遺傳因素控制2025/1/275/70遺傳因素對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)的影響遺傳因素對(duì)藥物藥效學(xué)的影響第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)2025/1/276/70藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排出體外受體載體酶載體藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)2025/1/277/70藥動(dòng)學(xué)主要研究藥物代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程。酶一、遺傳因素對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)的影響2025/1/278/70Ⅰ相反應(yīng)通過(guò)氧化、還原和水解反應(yīng),在底物加上(脫去)化學(xué)基團(tuán)—轉(zhuǎn)化藥物成滅活產(chǎn)物。如P450氧化酶系催化的加氧反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相產(chǎn)物與內(nèi)源性結(jié)合劑結(jié)合—藥物活性↓

極性、水溶性↑，易于排出。如乙酰化酶催化的乙?；Y(jié)合反應(yīng)。AB藥物代謝方式12025/1/279/70酶：基因產(chǎn)物遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響2藥物濃度↓或殘留濃度↑療效低或毒副作用大突變2025/1/2710/70遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響主要研究藥物對(duì)靶器官產(chǎn)生效應(yīng)。受體二、遺傳因素對(duì)藥物藥效學(xué)的影響2025/1/2711/70遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響88882025/1/2712/70琥珀酰膽堿敏感性異煙肼慢滅活第二節(jié)藥物代謝異常的遺傳變異葡萄糖-6-磷酸脫氧酶缺乏癥異喹呱-金雀花堿多態(tài)性惡性高熱2025/1/2713/70一、琥珀酰膽堿敏感性

結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu):琥珀酸+2膽堿功能:去極化型肌松藥,阻斷神-肌接頭神經(jīng)沖動(dòng)傳遞—骨骼肌松弛(麻醉輔助)。2025/1/2714/70琥珀酰膽堿敏感(AR)琥珀酰膽堿(有活性)骨骼肌松弛呼吸暫停(2-3min)偽膽堿酯酶琥珀酰單膽堿(無(wú)活性)基因突變呼吸停止＞1小時(shí)，需人工呼吸或輸血急救肌注50～75mg琥珀酰膽堿敏感琥珀酸2025/1/2715/70琥珀酰膽堿敏感的分子機(jī)制琥珀酰膽堿(有活性)琥珀酰單膽堿(無(wú)活性)偽膽堿酯酶同源四聚體受影響的藥物：可卡因,普魯卡因,阿司匹林，海洛因等.基因定位于，假設(shè)干變異型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,orButyrylcholinesterase2025/1/2716/70偽膽堿酯酶基因(BChE)的變異型名稱(縮寫)突變酶活性(表型)基因名稱正常(Eu,usual)無(wú)正常BChE非典型(Ea,Atypical)70GAT→GGT(Asp70Gly)＜35,(地布卡因抗性)BChE*70G沉默型(Es,Silent)117GGG→GGAG(Gly117frameshift)0BChE*FS117K變異型(K)539CCA→ACA(Ala539Thr)66BChE*539T氟化物型(Ef,fluoride)(Thr243MetOr：Gly390Val)55,(氟化物抗性)BChE*243M(Eu、Ea、Es、Ef)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A2025/1/2714:2717/70二、異煙肼慢失活異煙肼的作用：抗結(jié)核藥物。代謝：Ⅱ相—異煙肼乙?；．悷熾乱阴；D(zhuǎn)移酶失活,排出2025/1/2718/70遺傳特性乙?；D(zhuǎn)移酶NAT2基因,8p22顯性純合子雜合子快失活者隱性純合子慢失活者肝細(xì)胞表達(dá)不同藥物反響N-acetyltransferase2

2025/1/2719/70臨床表現(xiàn)〔副作用〕慢失活者快失活者半衰期45~80min;引發(fā)異煙肼性肝炎;原因：乙?；悷熾滤鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ隆味拘浴０胨テ?~4.5h;引發(fā)多發(fā)性神經(jīng)炎,原因：VitB6(吡哆醇)與異煙肼作用失活引起神經(jīng)損害。預(yù)防：補(bǔ)充VitB6。2025/1/2720/70三、葡萄糖-6-磷酸脫氧酶缺乏癥Glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD患者因某些誘因?qū)е逻^(guò)敏性狀—溶血性貧血。藥物食物感染蠶豆蠶豆病2025/1/2721/70分布：廣泛分布生物的細(xì)胞質(zhì)中(管家酶)。作用：通過(guò)控制磷酸戊糖代謝,影響復(fù)原型輔酶Ⅱ(NADPH)的產(chǎn)生。1.G6PD的特性影響紅細(xì)胞穩(wěn)定性2025/1/2722/70在紅細(xì)胞磷酸戊糖代謝中,NADPH使氧化型谷胱甘肽(GSSG)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)原型(GSH)。2.G6PD缺乏癥的病理將H2O2復(fù)原為H2O復(fù)原型輔酶Ⅱ2025/1/2723/70谷胱甘肽復(fù)原酶NADPHNADPH2OH2O2氧化Hb的巰基使Hb不穩(wěn)定→變性。還原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突變2025/1/2724/70變性血紅蛋白形成不溶性珠蛋白小體(包涵體,Heinz

body)，沉淀于紅細(xì)胞膜。RBC膜脆性增大,不易通過(guò)微循環(huán),阻塞于脾竇中被巨噬細(xì)胞破壞—溶血性貧血。"bitecells"2025/1/2725/70貧血，面色蒼白心跳加快，氣短，極易疲勞新生兒黃疸脾臟腫大尿液深棕色或黑色3.G6PD缺乏癥的病癥2025/1/2726/70G6PD缺乏癥的誘導(dǎo)因素抗瘧藥伯氨喹啉解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水揚(yáng)酸呋喃類藥物呋喃丹啶其他蠶豆素砜類藥物氨苯砜1234562025/1/2727/704.G6PD缺乏癥的遺傳特性G-6-PD基因位于Xq28；XRG6PD基因突變類型＞140種；基因型與表型XGY：正常XgY：患者女性男性XGXG：正常XgXg：患者XGXg：兩種表型正常顯示雜合子2025/1/2728/70由于X染色體隨機(jī)失活的原因，顯示XR性狀表型的雜合子女性。顯示雜合子系譜病情嚴(yán)重程度取決于G6PD缺乏程度顯示雜合子2025/1/2729/70女性雜合子具不同的臨床表現(xiàn)度：

酶活性20～80%——X染色體隨機(jī)失活

正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約75%女性雜合子酶活性約25%2025/1/2730/705.G6PD缺乏癥的類型酶活性＜10%,無(wú)誘因的、反復(fù)發(fā)作的非代償性慢性溶血。酶活性10％~60％,誘因存在時(shí)溶血。重度中度輕度根據(jù)酶活性及表型分三類酶活性＞60％，無(wú)病癥。2025/1/2731/70

異喹胍—降壓藥

金雀花堿—催產(chǎn)藥，抗心律失常藥四、異喹胍-金雀花堿多態(tài)性受控于同一種酶細(xì)胞色素氧化酶〔P4502D6〕基因突變酶活性↓代謝速率↓2025/1/2732/70CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因CYP2D6：功能基因3個(gè)基因遺傳多態(tài)＞8個(gè)等位基因基因突變導(dǎo)致CYP2D6活性降低或缺失CYP2D6基因12025/1/2733/70晚服藥8h后測(cè)尿中4-羥基異喹呱含量,計(jì)算代謝率(MR)。界值：MR=12.6PM：MR＞12.6EM：MR＜12.6CYP2D6缺陷的遺傳效應(yīng)2兩種表型：Extensivemetablizer,EM：強(qiáng)代謝者Poormetablizer,PM：弱代謝者檢測(cè)方法2025/1/2734/70金雀花堿抗心律失常：因代謝過(guò)快，有效藥物濃度低，療效不理想。異喹胍降壓：發(fā)生嚴(yán)重體位性低血壓；金雀花堿催產(chǎn)：嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥(子宮強(qiáng)直，胎盤早剝，過(guò)急分娩等)PMEMCYP2D6缺陷的臨床意義32025/1/2735/70MalignantHyperthermiaSyndrome：是全身麻醉時(shí)發(fā)生的一種罕見(jiàn)并發(fā)癥。臨床病癥：應(yīng)用全身性麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)，表現(xiàn)肌強(qiáng)直,心動(dòng)過(guò)速、出汗、發(fā)紺、呼吸困難、電解質(zhì)紊亂，體溫升高＞42℃，溶血性凝血，神經(jīng)系統(tǒng)障礙，甚至心臟停博致死。五、惡性高熱2025/1/2736/70遺傳根底：不完全顯性遺傳，有遺傳異質(zhì)性?；蛑粸镽yanodine受體基因(RYRI),50%.基因定位于19q13.1。正?；虍a(chǎn)物為肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放通道?；蛲蛔?，肌質(zhì)網(wǎng)與Ca2+結(jié)合能力↓→Ca2+大量釋放入肌質(zhì)內(nèi)→肌強(qiáng)直與代謝亢進(jìn)→體溫↑.2025/1/2737/70第三節(jié)

生態(tài)遺傳學(xué)乳糖不耐受性酒精中毒α1抗胰蛋白酶缺乏癥吸煙與肺癌2025/1/2738/70生態(tài)遺傳學(xué)Ecogenetics：遺傳學(xué)分支學(xué)科，研究群體中不同基因型對(duì)環(huán)境因子的反響。食物：蠶豆，牛奶藥物：異煙肼，異喹胍生活嗜好：吸煙、喝酒2025/1/2739/70一、乳糖不耐受性嬰幼兒高活性斷奶后活性下降(＜10%)進(jìn)食牛奶后不適：腹脹、腹瀉?；颍篖AC+P/LAC+R持續(xù)/限制酶活性2025/1/2740/70二、酒精中毒1.酒精中毒(醉酒)：指一次飲用大量酒精(乙醇)類飲料后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生先興奮后抑制病癥，表現(xiàn)為面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2.中毒因素：乙醇代謝產(chǎn)物—乙醛。產(chǎn)生或降解速度2025/1/2741/70第一步：乙醇脫氫酶將乙醇氧化形成乙醛第二步：乙醛脫氫酶將乙醛氧化形成乙酸乙醇代謝過(guò)程酒精敏感性取決于酶多態(tài)性2025/1/2742/70(1)乙醇脫氫酶(ADH)

結(jié)構(gòu)：由α、β和γ3種亞單位兩兩組成二聚體，形成三種同工酶。

基因：ADH基因簇(4q22),

不同基因在不同組織和不同發(fā)育時(shí)期差異表達(dá)。

ADH1→α,

ADH2→β,ADH3→γ。

胎兒早期肝胎兒和新生兒腸和腎胎兒及成人肺和肝3.乙醇代謝酶多態(tài)性及其表型效應(yīng)胎兒及成人肺和肝2025/1/2743/70

ADH2多態(tài)性及其表型效應(yīng)：類型:酶活性：

1：100組成:人群分布β1β1β2β2β2:47胱氨酸β1:47組氨酸90%黃種人大多白種人易酒精中毒2025/1/2744/70

(2)乙醛脫氫酶(ALDH)：類型:酶活性多態(tài)：人群分布：50%黃種人白種人易酒精中毒ALDH1(胞質(zhì)型)ALDH2(線粒體型)ALDH1＜

ALDH22025/1/2745/70三、α1－抗胰蛋白酶缺乏癥

α1-抗胰蛋白酶的功能：由肝細(xì)胞分泌,能抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的胰蛋白酶對(duì)細(xì)胞的降解。通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入肺，對(duì)肺泡起保護(hù)作用。2025/1/2746/70基因突變致α1-抗胰蛋白酶分泌異常,沉積于肝,肝損傷。肺泡缺乏保護(hù)層，胰蛋白酶破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)致肺泡擴(kuò)張,支氣管阻塞。α1－抗胰蛋白酶缺乏癥病理2025/1/2747/70Pi基因突變的等位基因:

三種：Mm，Ss，Zz。AR遺傳。使細(xì)胞產(chǎn)生正常水平的酶。M產(chǎn)生的ATA1酶少于M基因S產(chǎn)生極少的ATA1酶Zα1－抗胰蛋白酶缺乏癥遺傳特征2025/1/2748/70

肝：兒童期肝病,表現(xiàn)為膽汁淤積、肝炎→肝硬化、肝癌。25％12歲前死亡，25％于20歲前死亡。其余癥狀較輕或無(wú)肝病癥狀。1α1-抗胰蛋白酶缺乏癥臨床病癥2025/1/2749/70

肺：成人癥狀，20～50歲發(fā)病。初期氣短，哮喘，反復(fù)肺炎，心跳加快，乏力。后期表現(xiàn)為慢性阻塞性肺氣腫：呼吸困難，干咳，桶狀胸。吸煙可加速并加重病情。22025/1/2750/702025/1/2751/70遺傳多態(tài)性與藥物代謝(P450)什么是藥物基因組學(xué)第四節(jié)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)的研究前景2025/1/2752/70一、什么是藥物基因組學(xué)pharmacogenomics：以功能基因組學(xué)和分子藥理學(xué)為根底，從基因組整體水平研究藥物反響的個(gè)體差異，到達(dá)平安用藥的目標(biāo)。與藥物遺傳學(xué)的差異以遺傳多態(tài)為基礎(chǔ)2025/1/2753/70吸收分布生物轉(zhuǎn)化排出體外受體載體酶載體藥物代謝〔解毒〕過(guò)程CYP2025/1/2754/70CYP多態(tài)2025/1/2755/70什么是細(xì)胞色素氧化酶(P450)？1二、遺傳多態(tài)性與藥物代謝(P450)細(xì)胞色素氧化酶基因超家族2

P450基因突變與用藥32025/1/2756/70CytochromeP450(CYP)：一組酶蛋白，包含多種氧化酶，由一基因超家族編碼，存在于大多數(shù)組織細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體內(nèi)膜上。共同特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)光譜特點(diǎn)什么是細(xì)胞色素氧化酶？12025/1/2757/70操作不佳有的酶被降解時(shí)可見(jiàn)2個(gè)峰光譜特點(diǎn)：復(fù)原狀態(tài)下(色素輔基的鐵用CO飽合),酶的光吸收峰值在450nm。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：活性部位都含有血紅素輔基。CYP共同特點(diǎn)2025/1/2758/7018個(gè)家族43亞家族57個(gè)功能基因＞59個(gè)假基因

若干基因例:CYP2D6

描述方法：例：CYP2D6基因〔斜體〕CYP2D6蛋白〔正體〕細(xì)胞色素氧化酶基因超家族22025/1/2759/70例：CYP2D6家族亞家族1.CYP基因超家族的命名超家族基因2025/1/2760/70依據(jù)氨基酸組成或DNA序列差異：CYP的遺傳命名原則家族等位基因亞家族基因突變點(diǎn)同>40%同>55%異>3%q＞1%G＞2代基因超家族2025/1/2761/70poormetabolizers(PM)：5～10％－基因突變或缺失,無(wú)酶活性Intermediatemetabolizers(IM)：10～15％－基因突變,酶活性降低extensivemetabolizers(EM)：75～80％

－正常純合子或雜合子，酶活性正常Ultra-extensivemetabolizers(UM):2～5倍－基因擴(kuò)增，酶活性增強(qiáng)CYP的突變表型細(xì)胞色素氧化酶基因突變與用藥312025/1/2762/70CYP2D6突變型與用藥例可待因經(jīng)CYP2D6去甲基修飾后10％成嗎啡起鎮(zhèn)痛作用。PM：無(wú)鎮(zhèn)痛效果UM：80％成嗎啡引