順-2-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基對(duì)甲苯磺酸酯的合成

0治療非熱病k3-k3-k3-硝基溶膠合物。它的化學(xué)名字是順-1-羥色胺-4-[4-]2-（2，4-二氯丁基）-2-（1-h-1-甲基）-1，3-二氧戊環(huán)-4-硝基。酮康唑適用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病等。近年來又開發(fā)了許多新用途,比如可用于治療晚期前列腺癌、兒童性早熟和婦女多毛癥等。順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基對(duì)甲苯磺酸酯(活性酯)是制備酮康唑的重要中間體,具體的合成工藝報(bào)道較少。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了工藝改進(jìn),合成路線為:文獻(xiàn)在制備2時(shí),以正丁醇為帶水劑,縮酮化反應(yīng)時(shí)間為8h,2的收率為95%,本研究將帶水劑改為正戊醇,縮酮化反應(yīng)時(shí)間減少為5h,2收率為92.6%,相差不大。在進(jìn)行咪唑烷基化制備4時(shí),文獻(xiàn)采用了試劑氫化鈉和無水DMF溶劑,并用硝酸固化分離得中間物,再水解得產(chǎn)物,兩步總收率為55.7%。本研究采用KI為催化劑,在甲苯溶液中進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)下的反應(yīng),簡(jiǎn)單分相后水解得產(chǎn)物4,收率達(dá)75.4%,大大提高了收率。文獻(xiàn)制備5時(shí)采用較昂貴的吡啶為縛酸劑,產(chǎn)物收率為81%,本研究采用三乙胺為縛酸劑,收率達(dá)79.2%。改進(jìn)后的工藝成功地解決了反應(yīng)操作步驟多、反應(yīng)條件苛刻和收率低等問題,優(yōu)化后的工藝反應(yīng)至產(chǎn)物5時(shí)總收率為27.6%(以2,4-二氯苯乙酮計(jì)),大大高于文獻(xiàn)的21.4%(由該文獻(xiàn)各步收率計(jì)算得)。1實(shí)驗(yàn)部分1.1核磁共振波譜紅外光譜島津LC-10A高效液相色譜儀(色譜柱:Shim-packC18柱5?m);BRUKERAV-500核磁共振波譜儀(CD3C1為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));NicoletIR200傅立葉紅外光譜儀;XT-4數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀。2,4-二氯苯乙酮,常州市江春化工廠,其他均為分析純?cè)噭?.2合成中1.2.1甲苯的合成1(12.5g,66mmol)、正戊醇(22ml)、對(duì)甲苯磺酸(0.40g)、丙三醇(10.0ml,132mmol)加入250ml四口瓶中,回流反應(yīng)5h,反應(yīng)液冷卻至室溫,滴加液溴(3.4ml,66mmol),控制滴加溫度為55℃,滴畢攪拌保溫1h,減壓濃縮,用甲苯和水洗滌至中性,減壓回收甲苯,得油狀液體2。產(chǎn)量16.1g,收率92.6%,直接用于下一步反應(yīng)。1.2.2白色固體的分離純化以2(22.6g,66mmol)投料,按文獻(xiàn)操作,經(jīng)反應(yīng)并分離純化得白色固體3。產(chǎn)量12.2g,收率50.4%,m.p.117℃~118℃(文獻(xiàn)值:118~119℃)。1.2.3護(hù)下有機(jī)相的制備3(44g,100mmol)、咪唑(20.4g,300mmol)、碘化鉀(0.20g)、甲苯(20ml)加入氮?dú)獗Ｗo(hù)下的250ml四口瓶中,攪拌加熱溶解,回流反應(yīng)36h,冷卻后加入水(50ml),攪拌30min,靜止分層,將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至250ml的三口瓶中,滴加50%的NaOH(10g),且保持回流3h,之后水洗、分液、過濾,干燥,再用無水乙醇重結(jié)晶,得到白色固體4。產(chǎn)量24.8g,收率為75.4%,m.p.142~143℃(文獻(xiàn)值:141~142℃),直接用于下一步反應(yīng)。1.2.4甲苯磺酰氯的合成4(8.0g,24mmol)、甲苯(20ml)、三乙胺(3.5ml)加入250ml四口瓶中,加熱至65℃,滴加對(duì)甲苯磺酰氯(5.56g,29mmol)的甲苯(20ml)溶液,控制溫度在65℃反應(yīng)3h,之后用水(20ml)洗滌兩次,分液。0~5℃靜置析晶,過濾,干燥,用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體5。產(chǎn)量8.8g,收率為79.2%,m.p.100~102℃(文獻(xiàn)值:100~102℃)。1.3產(chǎn)品分析1.3.1苯環(huán)c-o-cIR(KBr),ν,cm-1:3119(苯環(huán)C-H);1175(C-O-C);1361(-CH3);816(苯環(huán)對(duì)位取代);787(苯環(huán)間位取代);742(苯環(huán)C-Cl);1583、1503(苯環(huán))。1.3.2tsoch2cl2a,l31HNMR(CDCl3),δ:2.48(s,3H,ArCH);3.413~3.59(m,2H,NCH2C);3.76(m,2H,OCH2C);4.24(m,1H,CCHO);4.33~4.43(d,2H,TsOCH2C);6.87、7.78(d,4H,CArHS);7.24、7.45(m,3H,Cl2ArH);7.39(m,3H,C3H3N2)。2結(jié)果與討論2.1正戊醇和環(huán)己烷體系的劃分分別以環(huán)己烷、甲苯、正丁醇、正戊醇、異戊醇為帶水劑,按1.1方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果見表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在所考察溶劑中,正戊烷和異戊烷效果較好,而在同樣的條件下正丁醇的效果要差些。分析其原因,認(rèn)為是由于各種溶劑與水的共沸物沸點(diǎn)和組成不同導(dǎo)致的。其中正戊醇與水的共沸物沸點(diǎn)最高為,95.4℃,正丁醇的居中,為92.7℃,環(huán)己烷的最低,為68.95℃。三者分水能力不同,與水的共沸物中水含量分別為54.4%、42.5%和8.4%。水在三者中的溶解度也不同,分別為8.5%(50℃)、22.4%(50℃)和0.017%(56℃)。環(huán)己烷作為帶水劑,雖然回流帶回反應(yīng)系統(tǒng)的水最少,但是由于反應(yīng)溫度低,反應(yīng)速度慢,共沸物水含量也低,因此,在實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)難以得到高收率。采用正戊醇時(shí)反應(yīng)溫度最高,帶水能力稍強(qiáng)于正丁醇,而回流時(shí)帶回體系的水則要少得多,因此,反應(yīng)收率最高。由于正丁醇和正戊醇價(jià)格相差不大,因此確認(rèn)正戊醇是比較合適的帶水劑。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,以正戊醇作帶水劑時(shí),增加反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率不大,縮合反應(yīng)時(shí)間為5h較適宜。2.2反應(yīng)工藝的改進(jìn)咪唑烷基化的反應(yīng)是一個(gè)典型的親核取代反應(yīng),該反應(yīng)的烷基化試劑中的鹵素原子在縮酮的α位碳上,由于縮酮的吸電子性能,增強(qiáng)了鹵素原子的活性,但由于咪唑的堿性較弱,親核性能較差,并且這個(gè)反應(yīng)的位阻較大,所以直接將咪唑和烷基化試劑加熱回流效果不是很理想。文獻(xiàn)以DMF為溶劑、NaCN為催化劑,收率不高。我們?cè)趯?duì)此反應(yīng)工藝改進(jìn)時(shí),采用甲苯為溶劑,為增強(qiáng)烴化試劑的活性,采用了碘化鉀為催化劑。反應(yīng)時(shí),由于I-的親核性比咪唑大,因而易與順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯發(fā)生親核反應(yīng),形成順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(碘甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯后,因I-的離去傾向比較大,所以更易被咪唑所取代,最終形成產(chǎn)物,從而不僅加速了反應(yīng)進(jìn)行,還使4的收率提高至75.4%。2.3縛酸劑的制備文獻(xiàn)采用對(duì)甲苯磺酰氯作為?；噭?以甲苯作溶劑、吡啶作縛酸劑中和氯化氫來制備產(chǎn)物5。考慮到吡啶價(jià)格較貴,且反應(yīng)后處理困難,作者以三乙胺代替吡啶,同時(shí)用甲苯來做溶劑,得到的產(chǎn)品收率和使用吡啶的情況差不多,且后處理比較簡(jiǎn)單。3活性酯的合成以2,4-二氯苯乙酮為原料,經(jīng)環(huán)合、溴代、苯甲酰化、異構(gòu)體分離、咪唑烷基化、水解、對(duì)