復方酮康唑凝膠劑處方配比的優(yōu)化

灰指甲和各種癬是一種脆弱的皮膚細菌感染疾病。灰指甲的治療效果通常不明顯，容易復發(fā)。通常使用康福唑酮類口服藥物。這種方法對肝臟有顯著的傷害。本文通過正交試驗法進行處方的優(yōu)化設計,采用將酮康唑作為主藥,輔以尿素促進酮康唑的滲透;以月桂氮酮作透皮促進劑;用高分子材料卡波姆-940為凝膠基質(zhì),用三乙醇胺調(diào)節(jié)稠度;甘油作保濕劑兼具防腐作用。制成的復方酮康唑凝膠劑用于治療灰指甲及各種癬癥,效果滿意。1儀器、試劑和儀器Agilent1100高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);Cary-100紫外分光光度計(美國Varian公司);PB20酸度計(德國賽多利斯公司);BT25S精密電子天平(德國賽多利斯公司)。SD大鼠(南通大學醫(yī)學院藥理教研室提供)。酮康唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所,純度99.9%,批號:0294-9801);甲醇(色譜純);乙醇(分析純);尿素、月桂氮酮、卡波姆-940等均為藥用級。2方法2.1影響因子選取采用月桂氮酮(Azone)、尿素、卡波姆-940為影響因子,因素與水平設計見表1。采用L9(34)正交表進行處方的優(yōu)化,用直觀分析法對試驗結(jié)果進行分析,見表2。2.2酮康唑凝膠的制備將卡波姆-940用甘油調(diào)成糊狀,加入月桂氮酮攪勻,另取尿素加適量水溶解后加入到卡波姆-940糊中攪拌,再取酮康唑加適量乙醇水浴加熱,使酮康唑溶解后慢慢加入到上項中,邊加邊攪,用三乙醇胺調(diào)成半透明狀,最后加水至全量,攪勻即得(每10g凝膠中含酮康唑500mg)。2.3酮康唑含量測定取酮康唑?qū)φ掌放涑梢欢舛鹊娜芤?在200～400nm范圍內(nèi)進行掃描,結(jié)果在242nm處酮康唑有最大吸收,空白基質(zhì)在此波長處也有吸收,干擾測定,故采用HPLC法測定酮康唑的含量。2.3.1對照品溶液的制備色譜條件:流動相為甲醇-水(75∶25,v∶v);流速1.0mL·min-1;檢測波長242nm。在此色譜條件下,配制酮康唑?qū)φ掌啡芤?10μg·mL-1)。取復方酮康唑凝膠劑適量配制樣品溶液及不含酮康唑的陰性對照溶液,各進樣20μL,結(jié)果酮康唑的保留時間為5.6min左右,理論塔板數(shù)為5182,與雜質(zhì)的分離度為3.5。2.3.2《清咸動力量表》精密稱取酮康唑?qū)φ掌?0mg(含量99.9%)置100mL量瓶中,加乙醇水浴加熱使其溶解,加乙醇至刻度,搖勻;精密量取此液2、3、4、5、6、7、8mL置100mL量瓶中,加乙醇至刻度,搖勻,然后在“2.3.1”色譜條件下進樣20μL測定峰面積,將測得的峰面積(A)對濃度(c)進行線性回歸,結(jié)果回歸方程為:A=27.465c-1.820(r=0.9999),線性范圍4.0～16.0μg·mL-1。2.3.3精密度測試取高、中、低3種濃度的標準溶液,分別在日內(nèi)及日間進行測定,每個濃度測定5次,結(jié)果日內(nèi)RSD為0.86%,日間RSD為1.02%。2.3.4測定復方酮康唑凝膠的制備按處方比例稱取各輔料和不同量酮康唑,分別制成低,中、高(相當于藥物含量80%、100%、120%)3種濃度的復方酮康唑凝膠各50g;精密稱取此凝膠樣品2g,用乙醇水浴加熱使酮康唑溶解,并加乙醇至100mL,搖勻過濾;取續(xù)濾液按“2.3.1”項下的色譜條件進樣20μL進行測定,將測得的峰面積代入回歸方程計算濃度,其結(jié)果平均回收率為99.51%,RSD為0.80%。2.4皮膚組織純化取SD大鼠處死,用剪刀仔細剪去腹部皮膚上的毛,取下無損傷皮膚,除去皮下脂肪組織,用純化水沖洗干凈,置于0.9%氯化鈉注射液中、4℃條件下保存,備用。2.5單位面積累積滲透量測定將“2.4”項下處理的SD大鼠皮膚,固定于Franz擴散裝置的擴散室和接受室之間,接受室注入10mL0.9%氯化鈉溶液作為接受液,表面恰與皮膚內(nèi)層接觸,排出氣泡,開動攪拌器,并恒溫于37℃,然后在皮膚表面均勻涂布1g復方酮康唑凝膠,有效擴散面積為2.5cm2,并于涂布后12h停止實驗,取樣5mL置100mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,取稀釋液5mL置50mL量瓶中,再加水稀釋至刻度,搖勻,作為樣品溶液,按“2.3.1”項下的色譜條件進樣20μL,測定峰面積,計算單位面積累積滲透量。3凝膠劑的最優(yōu)配方由表2可知,根據(jù)直觀分析,月桂氮酮(B)是影響復方酮康唑凝膠經(jīng)皮滲透性的首要因素,其1%水平最佳;其次是尿素(A);而卡波姆-940(C)對凝膠劑影響最小。各因素影響順序為B>A>C,由綜合平均值的大小,選取出各因素的最佳組合為A3B2C2,即月桂氮酮含1%,尿素含10%,卡波姆-940含1%。所得處方為:酮康唑5%,月桂氮酮1%,尿素10%,卡波姆-9401%,甘油20%,三乙醇胺適量,純化水加至全量。以優(yōu)選處方配比制備凝膠,成品為無色半固體、半透明,成品