臨床研究的對(duì)照設(shè)計(jì)與陽(yáng)性對(duì)照藥的合理選擇一、 對(duì)照設(shè)計(jì)在臨床研究中的意義在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，選擇對(duì)照組常是一項(xiàng)關(guān)鍵性的決定。設(shè)置對(duì)照組的主要目的是可以將試驗(yàn)藥給病人帶來(lái)的結(jié)果（癥狀、體征或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來(lái)，在研究進(jìn)行和分析中能最大限度地減少偏倚的程度。二、 對(duì)照的類型對(duì)照組的設(shè)置通常包括四種類型，即安慰劑對(duì)照（空白對(duì)照）、陽(yáng)性藥物對(duì)照、劑量對(duì)照、自身對(duì)照和外部對(duì)照。前四種對(duì)照方式需要試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一個(gè)病人總體，并且隨機(jī)地進(jìn)入各組別，其中第四種還要求試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一個(gè)病人個(gè)體；第五種外部對(duì)照受試者來(lái)自與試驗(yàn)組不同的病人總體，它只適合于一些特殊目的或特殊情況的研究。三、 各種類型的概念和適用范圍安慰劑對(duì)照（空白對(duì)照）：用沒有活性成分的“模擬藥物”（注意與模擬劑分開）作對(duì)照，或沒有治療作空白對(duì)照。通常用于一般能自然恢復(fù)的輕癥、慢性疾病等或無(wú)法選取合適陽(yáng)性對(duì)照藥等情況。陽(yáng)性藥物對(duì)照：用含活性成分的藥物作對(duì)照，通常是市面上治療該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)用藥。劑量對(duì)照：用試驗(yàn)藥的不同劑量作對(duì)照，通常用于在早期臨床研究中對(duì)試驗(yàn)藥的不同劑量作探索性研究。自身對(duì)照：在同一個(gè)病人身上比較治療與不治療（或別種治療）的兩個(gè)時(shí)段的自身對(duì)照，可以是交叉設(shè)計(jì)，受試者先后接受兩種或多種治療，也可以是同一時(shí)間在受試者身體兩側(cè)施用不同治療，例如外用藥物。外部對(duì)照：又叫歷史對(duì)照，選取相似歷史個(gè)案作對(duì)照，用于罕見疾病或重病癥或根本無(wú)確立療法等特殊情況。四、 重點(diǎn)介紹安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性藥物對(duì)照在臨床研究中，選擇安慰劑還是陽(yáng)性藥作為對(duì)照組，根據(jù)臨床研究目的、目標(biāo)適應(yīng)癥人群、臨床研究階段、藥政管理當(dāng)局的要求等而不同。五、 安慰劑對(duì)照1、 優(yōu)點(diǎn)安慰劑對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)包括：1、能可靠地證明試驗(yàn)藥的療效；2、可檢測(cè)試驗(yàn)藥的“絕對(duì)”有效性和安全性；3、與其他任何平行對(duì)照研究相比具有較高的效率，只需要較小的樣本量就可以證明試驗(yàn)藥的治療作用；4、能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚。2、 缺點(diǎn)安慰劑對(duì)照研究的缺點(diǎn)包括：1、主要在于倫理學(xué)方面，當(dāng)一個(gè)臨床研究所研究的適應(yīng)癥尚無(wú)已被批準(zhǔn)的有效藥物時(shí)，使用安慰劑不存在倫理問題。但如果已經(jīng)具有有效藥物治療，而且該藥物治療可以給受試者帶來(lái)一定利益，這時(shí)再用安慰劑對(duì)照就存在倫理問題。2、受試者和研究者擔(dān)心延誤病情、延誤治療而不愿使用安慰劑對(duì)照。即使明知不會(huì)延誤，受試者也常因感到病情并未改善而中途退出研究，影響研究質(zhì)量。3、在安慰劑對(duì)照研究中的研究人群無(wú)代表性，研究結(jié)果的通用性就會(huì)出現(xiàn)問題。例如，具有嚴(yán)重疾病的患者可能因?yàn)檠芯糠桨浮⒀芯空呋蚧颊叩倪x擇等因素而被排除于安慰劑對(duì)照研究之外。4、不能提供試驗(yàn)藥作用方面的有利資料。3、 解決辦法不平衡的隨機(jī)（如受試藥與安慰劑的比例為2:1）加載試驗(yàn)（標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑）六、 陽(yáng)性對(duì)照藥的合理選擇在臨床研究中，選擇陽(yáng)性藥作為對(duì)照，需要關(guān)注以下問題：首先，陽(yáng)性藥應(yīng)為國(guó)家批準(zhǔn)上市的藥物，其被藥政管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書適應(yīng)癥一般應(yīng)與試驗(yàn)藥擬定適應(yīng)癥一致。其次，陽(yáng)性藥的療效必須是經(jīng)過充分的臨床研究證明的。即合適的陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)是當(dāng)時(shí)普遍應(yīng)用的，如能區(qū)分，應(yīng)為相應(yīng)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對(duì)主要療效指標(biāo)的治療效果已經(jīng)由設(shè)計(jì)良好并且結(jié)果可信的臨床研究所確定，可以被可信地期望在認(rèn)真執(zhí)行的陽(yáng)性對(duì)照研究中表現(xiàn)出相似的效果。充分的臨床研究還意味著該研究中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群應(yīng)該與擬進(jìn)行的臨床研究中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群具有可比性，還要充分考慮到所研究疾病的臨床和統(tǒng)計(jì)實(shí)踐的進(jìn)展。第三，陽(yáng)性藥的劑量及給藥方法原則上應(yīng)根據(jù)其獲準(zhǔn)的說明書內(nèi)容確定，應(yīng)保證陽(yáng)性藥在擬進(jìn)行的臨床研究中獲得滿意療效。如果在目前的臨床實(shí)際應(yīng)用中，陽(yáng)性藥的劑量及給藥方法不同于說明書內(nèi)容，在提供了充分的科學(xué)依據(jù)情況下，可以按照臨床實(shí)際應(yīng)用的劑量和給藥方法給予陽(yáng)性藥。第四，在有些情況下，陽(yáng)性藥的療效不能夠預(yù)期或者說重復(fù)，常見于適應(yīng)癥疾病的狀態(tài)變異性大/安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改善或者改變/主要療效指標(biāo)客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病狀態(tài)。在這些情況下，藥效靈敏度和檢測(cè)靈敏度對(duì)于臨床研究的成敗都至關(guān)重要，建議在陽(yáng)性藥對(duì)照的同時(shí)設(shè)置安慰劑對(duì)照。七、 舉例新藥臨床研究的設(shè)計(jì)一般緊緊圍繞有效性和安全性這兩個(gè)主題來(lái)進(jìn)行，但需要關(guān)注的一點(diǎn)是，具體到某一種新藥，這種有效性和安全性不是泛泛的，而是有其具體內(nèi)容的，是與該新藥的立題依據(jù)相聯(lián)系的。換句話說，這種有效性和安全性的評(píng)價(jià)，一定要具體到精確的臨床定位，和相應(yīng)的目標(biāo)適應(yīng)癥、適用人群、用法用量相結(jié)合起來(lái)，并反映在臨床研究中。這就是立題依據(jù)——研究目的——研究設(shè)計(jì)——研究結(jié)論的層層對(duì)應(yīng)與相互對(duì)應(yīng)。尤其是我們的藥物大多是在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上改良而來(lái)，對(duì)照藥的選擇與研究設(shè)計(jì)尤為關(guān)鍵。與現(xiàn)有藥物比較有突出安全性優(yōu)勢(shì)為立題的藥物，臨床研究應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)安全性的評(píng)價(jià)；以起效快為特點(diǎn)的藥物，臨床研究中一定要有起效時(shí)間的觀察等。1、手性藥物（拆分藥物）左布比卡因-布比卡因立題目的：由于布比卡因是由50:50的R(-)和S(-)組成的消旋體，其中R(-)有明顯的中樞和心臟毒性。消旋布比卡因入血后，除引起明顯的呼吸抑制及驚厥外，并有嚴(yán)重的心臟毒性，可導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制和心肌收縮力下降，為減少上述毒性，而開發(fā)出S(-)的布比卡因。研究目的：臨床研究應(yīng)證明本品在中樞和心臟毒性方面低于對(duì)照藥布比卡因，而神經(jīng)阻滯效果不劣于對(duì)照藥。研究設(shè)計(jì)與結(jié)論：選擇布比卡因作為陽(yáng)性對(duì)照藥，通過對(duì)腦電圖的影響試驗(yàn)，結(jié)果為靜脈注射等量的左布比卡因和布比卡因時(shí)，本藥誘發(fā)腦圖異常的發(fā)生率低于布比卡因，提示本藥的中樞毒性低于消旋體，左布比卡因的優(yōu)勢(shì)故而確證。2、復(fù)方藥物待因那敏一一每100ml含可待因400mg，氯苯那敏80mg，用法用量：每天2次，每次10ml。復(fù)方磷酸可待因溶液--每100ml含可待因100mg，氯苯那敏20mg，偽麻黃堿80mg，氯化氨2200mg，用法用量：每天3次，每次10ml。磷酸可待因糖漿—0.5%，每100ml含可待因500mg,用法用量：每次15~30mg，每天30~90mg.待因那敏主要通過可待因?qū)ρ铀璧目人灾袠羞x擇性的抑制發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速，用于較劇的頻繁干咳。復(fù)方磷酸可待因溶液成分與其比較接近，但可待因的日劑量30mg與待因那敏的可待因日劑量80mg相差極大，而可待因過量使用或長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生成癮性，有一定的安全性問題，若選擇其作為陽(yáng)性對(duì)照藥則應(yīng)該設(shè)計(jì)試驗(yàn)藥在鎮(zhèn)咳作用方面有優(yōu)效作用；磷酸可待因糖漿的可待因日劑量可達(dá)9