第八章類藥性及其評價方法和應用第八章類藥性及其評價方法和應用候選藥開發(fā)失敗原因失敗原因比例（％）藥動學性質不良39臨床療效差30副作用大10毒性大11商業(yè)原因5候選藥開發(fā)失敗原因失敗原因比例（％）藥動學性質不良39臨床療藥效和藥代的關系吸收分布代謝排泄強度選擇性藥效和藥代的關系吸收分布代謝排泄強度選擇性解決方法在研發(fā)早期對ADME/T進行評價研發(fā)中藥物發(fā)現、臨床前一期二期三期臨床及時淘汰及早淘汰

理想模式傳統(tǒng)模式解決方法在研發(fā)早期對ADME/T進行評價研發(fā)中藥物發(fā)現、ADMET吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）毒性（Toxicity）ADMET吸收（Absorption）ADMET吸收藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程口腔、胃、小腸、大腸、直腸、肺部、鼻粘膜、角膜影響吸收的理化性質如解離度、水溶性、脂溶性、溶出速度、穩(wěn)定性ADMET吸收ADMET分布藥物從循環(huán)系統(tǒng)轉運至各臟器、靶組織的過程藥物結構的不同會導致分布情況產生顯著差異如肝腎等消除器官、脂肪組織、中樞、與血漿或組織蛋白結合ADMET分布ADMET代謝藥物的生物轉化過程，即藥物最終被轉化為水溶性物質而易被排泄影響藥效的強度、持續(xù)時間I相轉化利用氧化、還原、水解反應生成極性基團II相轉化將極性基團與內源物質結合生成易溶、易排出的結合物【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件ADMET代謝【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦ADMET排泄藥物從體內消除的過程主要途徑腎排泄肝消除（膽汁）隨唾液、乳汁、汗液、淚液、呼氣排出【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件ADMET排泄【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦ADMET毒性靶標毒性脫靶效應活性代謝物氧化應激應激狀態(tài)下產生自由基或過氧化物親電試劑自由基親核試劑氧化還原反應物【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件ADMET毒性親電試劑【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課類藥性類藥性就是指和已知藥物的相似性類藥性分子：具有類藥性的化合物并不一定是藥物，成藥可能大類藥性是藥代動力學性質和安全性的總和【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件類藥性類藥性就是指和已知藥物的相似性【推薦】類藥性及其評價方類藥性評價理化性質：分子量、親脂性和pKa拓撲結構特征：可旋轉鍵、氫鍵數目、極性表面積藥代動力學性質：生物利用度、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結合率毒性特征：藥物-藥物相互作用【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件類藥性評價理化性質：分子量、親脂性和pKa【推薦】類藥性及其類藥性評價方法基于經驗判斷的類藥性評價基于理化性質的類藥性評價基于ADMET性質的類藥性評價【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件類藥性評價方法【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦一、基于經驗判斷的類藥性評價在已知藥物數據庫中提取與類藥性相關聯的理化性質和拓撲結構特征的基礎上形成的經驗規(guī)律用途：用于化學庫（組合化學物庫或虛擬化合物庫）的早期設計和評價缺點：不能區(qū)別單個化合物是“類藥”還是“非藥”【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件一、基于經驗判斷的類藥性評價在已知藥物數據庫中提取與類藥性相數據庫藥物數據庫世界藥物索引，WorldDrugIndex（WDI）MDL藥物數據報道數據庫，MACCS-ⅡDrugDataReport（MDDR）綜合藥物化學數據庫：ComprehensiveMedicinalChemistry(CMC)非藥物數據庫現有化學品目錄數據庫，AvailableChemicalDirectory(ACD）【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件數據庫藥物數據庫【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推基于經驗的類藥性評價方法Lipinski法Ghose法Verber法類藥片段分析法非類藥片段分析法【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件基于經驗的類藥性評價方法Lipinski法【推薦】類藥性及其（一）利平斯基規(guī)則WDI數據庫中總結Lipinski，RO5規(guī)則，五倍率規(guī)則分子量＜500氫鍵給體（OH和NH）≤5氫鍵受體＜10CLogP＜5.0

或（MLogP＜

4.15

）化合物如果違背上述規(guī)則中的兩條或多條，就很難被生物體所吸收【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（一）利平斯基規(guī)則WDI數據庫中總結【推薦】類藥性及其評價方（二）Ghose法CMC數據庫中80%藥物的理化性質具有以下特征分子量在160～480之間，平均357原子數在20～70之間，平均48ALogP在-0.4～5.6之間，平均2.52摩爾折射率在40～130之間，平均97【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（二）Ghose法CMC數據庫中80%藥物的理化性質具有以（三）Verber法Lipinski的補充極性表面積PSA≤140?2（或氫鍵供體和受體數之和≤12）可旋轉單鍵數≤10【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（三）Verber法【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課（四）類藥片段分析法對CMC數據庫中的藥物分解為骨架和側鏈【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（四）類藥片段分析法對CMC數據庫中的藥物分解為骨架和側鏈【類藥片段分析法CMC數據庫5121個分子中含有1179組不同的骨架32個骨架出現在50％的藥物分子中六元環(huán)是最常見的結構1246組不同的側鏈20中最常見的側鏈出現的頻率73％最常見：羰基、甲基、羥基、甲氧基【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件類藥片段分析法CMC數據庫5121個分子中含有【推薦】類藥性常見骨架【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件常見骨架【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥常見骨架【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件常見骨架【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥常見的側鏈片段【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件常見的側鏈片段【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦（五）非類藥片段分析法非類藥性化合物：non-drug-like分子特征可能導致毒性、生物利用度低下等不適宜成藥的特性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（五）非類藥片段分析法【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課排除非類藥化合物的標準分子中存在“非藥物”元素（如過渡金屬元素）相對分子量小于100或大于1000碳原子總數小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個或多個預先確定的毒性或反應活性子結構【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件排除非類藥化合物的標準分子中存在“非藥物”元素（如過渡金屬元常見的毒性或反應活性子結構可以和蛋白質形成共價鍵并產生假陽性或毒性。【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件常見的毒性或反應活性子結構可以和蛋白質形成共價鍵并產生假陽性二、基于理化性質的評價親脂性pKa水溶性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件二、基于理化性質的評價【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課（一）親脂性親脂性是藥物吸收、分布、代謝、排泄和毒性的主要決定因素之一親脂性與溶解度、透膜性、代謝穩(wěn)定性、蛋白結合率密切相關脂水分配系數logP：中性化合物的脂水分配系數logD：酸性或堿性化合物在特定的pH條件下的脂水分配系數【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（一）親脂性親脂性是藥物吸收、分布、代謝、排泄和毒性的主要決脂水分配系數logD可由化合物的logP與pKa計算在一定的pH條件下，有機弱酸與有機弱堿化合物的計算公式分別為：【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件脂水分配系數logD可由化合物的logP與pKa計算【推薦】親脂性測量方法：高通量搖瓶法，毛細管電泳法和反相色譜法預測方法：AlogP，ACDlogP,ClogP,MlogP，XlogP【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件親脂性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性（二）pKapKa決定水溶性和透膜性的主要因素之一酸性或堿性較強的分子，在體內以較多解離形式存在，導致透膜性和生物利用度差，改善pKa可提高生物利用度胺類化合物：pKa10～11酸類化合物：pKa3～5【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（二）pKapKa決定水溶性和透膜性的主要因素之一【推薦】類pKa測量方法：毛細管電泳法和光譜梯度分析法預測方法：商業(yè)軟件預測【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件pKa【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性（三）水溶性LogS表示S：化合物飽和水溶液濃度（濃度單位：mol/L）85%的藥物：LogS在－1~－5之間其余藥物：小于－5少數藥物：大于－1【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（三）水溶性LogS表示【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓水溶性影響水溶性的因素化合物的親脂性分子大小pKa晶體能熔點等【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件水溶性影響水溶性的因素【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課水溶性測量方法：濁度法、散射法，直接紫外以及高效液相法預測方法：商業(yè)軟件預測【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件水溶性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性水溶性結構修飾改善化合物水溶性增加離子化基團降低親脂性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件水溶性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性增加離子化基團【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件增加離子化基團【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦降低親脂性降低親脂性，增加水溶性，提高生物利用度RLogP水溶性Cmax芐氧羰基4.67＜0.001＜0.108-磺?；?.7＜0.001＜0.102,4-二氟芐基3.690.00120.733-吡啶甲基2.920.0711.4【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件降低親脂性降低親脂性，增加水溶性，提高生物利用度RLogP水三、基于ADMET性質的類藥性透膜性轉運蛋白代謝穩(wěn)定性血漿穩(wěn)定性血漿蛋白結合細胞色素P450酶的抑制或誘導作用hERG通道阻滯【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件三、基于ADMET性質的類藥性透膜性【推薦】類藥性及其評價方（一）透膜性Permeability：化合物通過生物膜的能力決定因素親脂性(logP)氫鍵數目離子化特征大小及柔性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（一）透膜性Permeability：化合物通過生物膜的能力口服吸收程度評價通常以表觀滲透系數(Papp)表示。評價模型Caco-2人腸上皮細胞系犬腎上皮細胞系（MDCK）QSAR模型預測極性表面積和親脂性系數（logP）是決定膜滲透率（對于被動轉運）重要的因素【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件口服吸收程度評價通常以表觀滲透系數(Papp)表示?！就蒲X屏障穿透能力血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB）血腦分配系數(logBB)：平衡時化合物在腦和血液中的濃度分配:BB=C腦/C血【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件血腦屏障穿透能力血腦屏障(blood-brainbarri血腦屏障穿透能力穿透血腦屏障的決定因素與膜滲透決定因素相似親脂性(logP)氫鍵數目離子化特征大小及柔性對化合物性質要求更加嚴格，性質范圍更小【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件血腦屏障穿透能力穿透血腦屏障的決定因素與膜滲透決定因素相似【血腦屏障穿透能力評價評價模型過度表達P-糖蛋白的MDR1-MDCKII，TR-BBB和TM-BBB等細胞單層模型預測模型Log(C腦/C血)=－0.0148×PSA+0.152×ClogP+0.139【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件血腦屏障穿透能力評價評價模型Log(C腦/C血)=－0.0（二）轉運蛋白轉運蛋白介導的主動轉運是藥物透膜的主要方式之一小肽轉運蛋白氨基酸轉運蛋白單羧酸轉運蛋白有機銨鹽轉運蛋白外排轉運蛋白：P-糖蛋白【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（二）轉運蛋白轉運蛋白介導的主動轉運是藥物透膜的主要方式之一轉運蛋白提高藥物的主動轉運效率，可在分子中加入與底物相似的片段，如氨基酸片段伐昔洛韋的生物利用度提高3～5倍【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件轉運蛋白提高藥物的主動轉運效率，可在分子中加入與底物相似的片（三）代謝穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性描述化合物的代謝速度和程度代謝穩(wěn)定性低：藥物在體內容易代謝生物利用度低半衰期短清除率高【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（三）代謝穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性描述化合物的代謝速度和程度【推薦】代謝穩(wěn)定性評價全肝細胞代謝分析肝微粒體代謝分析S-9肝勻漿液代謝分析【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件代謝穩(wěn)定性評價全肝細胞代謝分析肝微粒體代謝分析S-9【推薦】代謝穩(wěn)定性評價全肝細胞肝微粒體

僅包括I相代謝酶易于保存分析操作容易、費用低

包括所有代謝酶和轉運蛋白費用高，細胞保存不易S9肝勻漿液

包括主要I、II相代謝酶分析操作容易、費用低勻漿液保存不穩(wěn)定【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件代謝穩(wěn)定性評價全肝細胞肝微粒體僅包括I相代謝酶包括所有代提高代謝穩(wěn)定性引入不易代謝的原子或基團增加易代謝片段的位阻【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件提高代謝穩(wěn)定性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦引入不易代謝的原子或基團t1/2=52.3mint1/2=4.6min易氧化羥基化【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件引入不易代謝的原子或基團t1/2=52.3mint1/2=4增加易代謝片段的位阻例：倍他洛爾的甲基：易發(fā)生去甲化代謝t1/2=3.5~6ht1/2=16~22h【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件增加易代謝片段的位阻例：倍他洛爾的甲基：易發(fā)生去甲化代謝t1（四）血漿穩(wěn)定性化合物在血漿中被水解的速率和程度血漿中含有大量的水解酶，可水解特定的官能團酯，酰胺，氨基甲酸酯，內酰胺，內酯，磺酰胺等血漿穩(wěn)定性低：高清除率和較短的半衰期【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（四）血漿穩(wěn)定性化合物在血漿中被水解的速率和程度【推薦】類藥提高血漿穩(wěn)定性經結構修飾提高特定基團耐受水解酶的能力酰胺基代替酯基增加易水解片段位阻【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件提高血漿穩(wěn)定性【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦酰胺基代替酯基半衰期延長t1/2＜1mint1/2=69h【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件酰胺基代替酯基半衰期延長t1/2＜1min增加易水解片段位阻t1/2=0.5ht1/2=1.5ht1/2=6ht1/2=16h【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件增加易水解片段位阻t1/2=0.5h【推薦】類藥性及其評價方（五）血漿蛋白結合藥物與血漿蛋白結合可降低藥物的分布容積，肝臟代謝和組織穿透能力，延長半衰期研究方法：平衡透析和超過濾【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（五）血漿蛋白結合藥物與血漿蛋白結合可降低藥物的分布容積，肝血漿蛋白結合提高血漿蛋白結合率：增加藥物的親脂性引入烷基、芳基、鹵素等疏水基團降低血漿蛋白結合率：引入極性基團，如氨基、羥基和羧基【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件血漿蛋白結合提高血漿蛋白結合率：增加藥物的親脂性【推薦】類藥（六）細胞色素P450酶的抑制或誘導作用藥物對CYP450的抑制和誘導作用是導致藥物相互作用的重要因素70％：酶的抑制23%：酶的誘導7％：其他【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（六）細胞色素P450酶的抑制或誘導作用藥物對CYP450的（七）hERG通道阻滯阻滯鉀離子通道產生心率失常格帕沙星阿司咪唑西沙比利結構共性一個堿性氮親脂性較強缺乏陰離子基于受體和配體的預測、實驗方法【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件（七）hERG通道阻滯阻滯鉀離子通道產生心率失常【推薦】類藥研發(fā)中藥物發(fā)現、臨床前一期二期三期臨床及時淘汰及早淘汰

理想模式傳統(tǒng)模式類藥性研究的目的指導藥物化學家不僅僅設計并合成具有特定生物活性的化合物更重要的是指導設計并合成出能夠發(fā)展成為藥物的分子【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件研發(fā)中藥物發(fā)現、臨床前一期二期三期臨將類藥性整合到藥物發(fā)現中的策略早期評估類藥性從hit到lead階段的早期性質評估能夠排除問題化合物，據此強化lead的選擇，并幫助設計初步合成修飾?！就扑]】類藥性及其評價方法和應用培訓課件【推薦】類藥性及其評價方法和應用培訓課件將類藥性整合到藥物發(fā)現中的策略早期評估類藥性從hit到lea類藥性整合到藥物發(fā)現中的策略建立結構-性質關系活性：O-Me>N-Me>Et血漿水解：酯滲透性：酯>>COOH活性：O-Et>O-Me>OH代謝穩(wěn)定性：O-Et