健康受試者口服非布司他片的藥代動力學(xué)研究

非布司是一種新型有效的非歐唑酮酪氨酸酶選擇性抑制劑，適用于疼痛、風(fēng)疹和非歐唑酮鈉血清素的治療。材料、對象和方法1蘇州工藝及藥物非布司他片,規(guī)格:每片40mg,批號:1206011,蘇州長征-欣凱制藥有限公司生產(chǎn);4-羥基甲苯磺丁脲,美國Sigma公司生產(chǎn)。API4000LC-MS/MS液質(zhì)聯(lián)用儀,美國AB公司產(chǎn)品。2病例選擇及資料來源本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。受試者簽署知情同意書。入選健康受試者24人,男女各半。12名男性受試者年齡為(23.58±2.27)歲,體重為(65.83±5.11)kg,體重指數(shù)為(21.93±0.99)kg·m3多次給藥試驗方案按單劑量、隨機(jī)、平行、開放研究設(shè)計。24名健康受試者按體重和性別隨機(jī)分成2組,每組12人,單次給藥40,80mg及多次給藥40mg試驗,多次給藥試驗:40mg組的12名受試者單次試驗后,口服非布司他片每天40mg,連服7d。單次給藥試驗采血點為給藥前(0h)及給藥后0.25,0.50,1.00,1.50,2,3,4,6,8,10,12,16,24h,由靜脈采血4mL,置肝素化離心試管中。多次給藥試驗在連續(xù)給藥的第5,6,7次給藥前10min采集谷點血樣,第7次給藥后再按單次給藥的采血點采血。采集的血液樣品立即以3500r·min4高壓約束測試色譜條件色譜柱:C質(zhì)譜條件電噴霧離子源(負(fù)離子模式),氣簾氣體:172kPa,離子源氣體GS1:345kPa,離子源氣體GS2:345kPa,離子噴射電壓:-4500V,溫度:400℃。非布司他和4-羥基甲苯磺丁脲質(zhì)荷比分別為m/z314.8→270.9,m/z284.9→185.9,去簇電壓(DP)分別為-49.12,-65.84V;碰撞能量(CE)分別為-12.18,-23.80V,碰撞室射出電壓(CXP)分別為-5.99,-12.20V。血漿樣品處理加入100μL血漿樣品至離心管,渦旋混勻30s,加含內(nèi)標(biāo)4-羥基甲苯磺丁脲乙腈溶液500μL,以1.6×105精密度與回收率配制成濃度,精密度與回收率,精密度與回收率濃度為10.專屬性在本試驗條件下,非布司他和內(nèi)標(biāo)的保留時間分別約為3.1,1.8min。結(jié)果表明,色譜峰峰形良好,血漿中的內(nèi)源物質(zhì)不干擾測定。標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量下限取空白血漿加入適量不同質(zhì)量濃度的非布司他標(biāo)準(zhǔn)液配制成濃度為1.00,2.50,10.0,50.0,250,1000,5000ng·mL精密度與回收率配制質(zhì)量濃度為2.00,50.00,4000.00ng·mL配制質(zhì)量濃度為2.00,50.00,4000.00ng·mL基質(zhì)效應(yīng)取空白血漿0.1mL置于離心管中,混勻30秒,加入乙腈500μL,渦旋3min,以1.6×10穩(wěn)定性低、中、高濃度非布司他儲備液-20℃保存2個月、血漿樣本在室溫放置4h、處理后冷藏放置24h、-20℃反復(fù)凍融3次、-20℃冰箱放置1個月均穩(wěn)定。6統(tǒng)計處理用WinNonlinue4d1結(jié)果1生高度降低血藥濃度多次給藥組1名受試者最后1次服藥后即發(fā)生嘔吐,血藥濃度無法測出,故被剔除。12名單次和11名連續(xù)口服非布司他片40mg患者的血漿濃度-時間曲線,見圖1。2藥代動力學(xué)參數(shù)12名受試者單次口服非布司他片40,80mg,11名受試者多次口服非布司他片40mg后的藥代動力學(xué)參數(shù),見表2。6名男性和6名女性健康受試者單次口服40mg的C各6名男女性健康受試者單次口服非布司他80mg的C3血清尿酸下降受試者試驗過程中各項生命體征均正常,試驗過程中未發(fā)生不良事件。12名受試者單劑量口服非布司他片80mg后血清尿酸下降22.11%,11名受試者口服非布司他片每日40mg,連續(xù)服用7d,血清尿酸下降37.47%。c組不同給藥量和用藥情況本研究建立了LC-MS/MS法測定血漿非布司他濃度,用乙腈沉淀蛋白法測定,最低定量下限為1ng·mL健康受試者口服非布司他片40mg和80mg后非布司他的C健康受試者單次口服40,80mg的C11名受試者口服非布司他片每日40mg,連續(xù)服用7d,血清尿酸下降37.47%;12名受