附件藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求（僅適用于新申報的藥包材和藥用輔料）第二部分藥用輔料的資料要求品種名稱：XXXXX申請人：XXXXX制劑應(yīng)用情況：□境內(nèi)外尚未使用□已在境外使用尚未在境內(nèi)使用□已在境內(nèi)制劑使用擬用制劑給藥途徑：□注射□口服□吸入□眼用□局部及舌下□透皮□其他承諾本項擬注冊的藥用輔料，已經(jīng)嚴格按照國家發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)、藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則以及技術(shù)要求，進行了充分的研究，研究過程科學(xué)、規(guī)范、完整，研究數(shù)據(jù)真實。本申請人對注冊申請信息以及研究資料的真實性承擔(dān)完全法律責(zé)任，確保申請資料真實、完整、準(zhǔn)確，確保研究過程規(guī)范、可溯源。如本申請人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請人自行承擔(dān)。我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾□是□否目錄1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址1.2企業(yè)證明性文件1.3研究資料保存地址2輔料基本信息2.1名稱2.2結(jié)構(gòu)與組成2.3理化性質(zhì)及基本特性2.4境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途2.5國內(nèi)外藥典收載情況3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制3.2物料控制3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.4工藝驗證和評價3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)4特性鑒定4.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究4.2雜質(zhì)研究4.3特能特性5質(zhì)量控制5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.2分析方法的驗證5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)6批檢驗報告7穩(wěn)定性研究7.1穩(wěn)定性總結(jié)7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7.3包裝及選擇依據(jù)8藥理毒理研究申報資料正文及撰寫要求1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址。注冊地址、生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線和經(jīng)緯度。1.2企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（1）企業(yè)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。如企業(yè)同時持有其他類型許可證，也應(yīng)同時提供其復(fù)印件，如《藥品生產(chǎn)許可證》《食品添加劑生產(chǎn)許可證》及相關(guān)認證文件等。（2）對于申請藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：①申請藥用空心膠囊的，應(yīng)提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件；②申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、種類、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證明。境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國代表機構(gòu)提交以下證明文件（參照進口藥品注冊有關(guān)規(guī)定）：（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國境內(nèi)代理機構(gòu)注冊的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。中國境內(nèi)代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品生產(chǎn)廠商常駐中國境內(nèi)辦事機構(gòu)的《外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證》。（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國注冊需特別說明的理由。（4）申報藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。1.3研究資料保存地址提供藥用輔料研究資料的保存地址，應(yīng)精確至門牌號。如研究資料有多個保存地址的，都應(yīng)提交。2輔料基本信息2.1名稱提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準(zhǔn)）、英文通用名、漢語拼音、化學(xué)名、化學(xué)文摘（CAS）號。如有UNII號及其他名稱（包括國內(nèi)外藥典收載的名稱）建議一并提供?；旌陷o料應(yīng)明確所使用的單一輔料并進行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在申請資料中或在藥品注冊時進行提供。2.2結(jié)構(gòu)與組成提供輔料的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，大分子輔料的需填寫分子量范圍。膠囊等系列輔料需填寫主要成分；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明?；旌陷o料應(yīng)提交每一組份的結(jié)構(gòu)信息。2.3理化性質(zhì)及基本特性提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標(biāo)等。混合輔料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。2.4國內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途2.4.1其他國家的相關(guān)證明文件提供申請注冊產(chǎn)品在國外作為藥用輔料獲得過的批準(zhǔn)證明文件（如適用）。2.4.2用途信息提供申請注冊產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑以及正在使用該輔料進行注冊的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不希望的給藥途徑，也應(yīng)予以明確。2.5國內(nèi)外藥典收載情況提供該藥用輔料被國內(nèi)外藥典及我國國家標(biāo)準(zhǔn)收載的信息。3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學(xué)合成的藥用輔料，還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時間、催化劑等）及其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。提供所用化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，動、植、礦物原料的來源、學(xué)名。對于直接或者間接來源于人或動物的組織、器官等材料的輔料，該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進行驗證。（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交： 生產(chǎn)設(shè)備一覽表序號設(shè)備名稱型號數(shù)量生產(chǎn)廠12…檢驗設(shè)備一覽表序號設(shè)備名稱型號數(shù)量生產(chǎn)廠12…3.2物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。物料控制信息物料名稱來源注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟注：如動物來源、植物來源、化學(xué)合成等。提供以上物料的來源、質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟），提供關(guān)鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.4工藝驗證和評價提供工藝驗證方案、批生產(chǎn)記錄、驗證報告等資料。3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究。注2：說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點。4特性鑒定4.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究（1）結(jié)構(gòu)確證研究提供藥用輔料的結(jié)構(gòu)確證研究資料。結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立標(biāo)準(zhǔn)品/對照品或?qū)⑤o料與其天然類似物進行比較。對于生物制品具體見ICH關(guān)于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的指南。對來源于化學(xué)合成體或來源于動/植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。（2）理化性質(zhì)提供詳細的理化性質(zhì)研究資料，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液PH,、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度、來源等。4.2雜質(zhì)研究應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進行雜質(zhì)研究。對于小分子輔料，以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑等），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于大分子輔料，應(yīng)重點研究殘留單體、催化劑以及生產(chǎn)工藝帶來的雜質(zhì)。4.3功能特性結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應(yīng)的研究資料。5質(zhì)量控制5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計量單位。5.2分析方法的驗證提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的方法學(xué)驗證資料。5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。6批檢驗報告7穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。描述針對所選用包材進行的相容性和支持性研究。7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。7.3說明輔料的包裝及選擇依據(jù)8藥理毒理研究一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻資料包括：（1）藥理毒理研究資料綜述。（2）對擬應(yīng)用藥物的藥效學(xué)影響試