腦機(jī)接口訓(xùn)練持久地恢復(fù)中風(fēng)病人的上肢運(yùn)動(dòng)功能中風(fēng)康復(fù)中，腦機(jī)接口可將大腦的運(yùn)動(dòng)意識(shí)轉(zhuǎn)換為癱瘓肢體的移動(dòng)，但是目前腦機(jī)接口治療的效能和機(jī)理尚不清楚，對此，瑞士洛桑理工學(xué)院神經(jīng)義肢中心和生物工程研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，與腦機(jī)接口耦合的功能電刺激組（functionalelectricalstimulation,FES）相較于假功能電刺激組（shamFES）能夠顯著地更加有效、持續(xù)地恢復(fù)慢性中風(fēng)幸存者的運(yùn)動(dòng)功能，在干預(yù)結(jié)束后維持了6-12個(gè)月。并且這種恢復(fù)是與功能神經(jīng)可塑性的定量指標(biāo)相關(guān)聯(lián)的。此研究發(fā)表在雜志《NatureCommunication》（IF:12.353）上。首先研究人員從377位病人中篩選入組被試，最主要的入組標(biāo)準(zhǔn)是首次中風(fēng)導(dǎo)致大腦慢性損傷以及中重度的行為障礙（嚴(yán)重的手部癱瘓，F(xiàn)MA-UE得分蘭40分），最終篩選出27位，并隨機(jī)分配到腦機(jī)接口組和安慰劑組（BCIFES=14;sham-FES=13）。所有的被試都接受常規(guī)上肢物理治療，以此來排除上肢長期不使用和萎縮的潛在影響。四位最初被招募進(jìn)腦機(jī)接口組的被試，通過分析其大腦運(yùn)動(dòng)控制信號（例如檢測命令的分布和發(fā)送大腦指令的時(shí)間），用于模擬安慰劑組的大腦控制，并平衡了兩組的重要協(xié)變量（如，年齡，中風(fēng)時(shí)間，受影響的半球，病灶類型，位置以及每組人數(shù)）。實(shí)驗(yàn)流程見圖1。實(shí)驗(yàn)采取雙盲實(shí)驗(yàn)方法。

SupplementaryFigure9:CONSORTflowdiagram.Studyenrollmentdiagram.377paiientswerescreenedand27wereeligibleandgreed心participate.Patients;werereciuitedsequentiallyandrandoinly里莉gi】edto2grciups:14panici^ntsintheBCI-FESgroupuiid13participantsinthasham-FESgnjup.IntheBCIgroup,dtJlectienofanappropriatepatternofbniinactivityactivatedFESoftheextensordigiforumcommunismuscle.Intheshamgroup.FESofthesamemusclewasdeliveredrandomly.Twopatientxonepergruup,couldnotduthefollow-upclinicaleviluation.圖1：研究流程圖。實(shí)驗(yàn)分為校正階段和干預(yù)治療階段。所有被試，包括腦機(jī)接口組和安慰劑組，在實(shí)驗(yàn)開始之前，都會(huì)經(jīng)歷校正部分。隨機(jī)要求被試伸展癱瘓的手（手指和手腕）或者放松，每個(gè)試次（運(yùn)動(dòng)意圖或者靜息）以3秒鐘的準(zhǔn)備提示開始（屏幕中央呈現(xiàn)十字架），隨后是1秒的開始提示，表明任務(wù)類型，是伸展還是放松手部，隨后是4秒的任務(wù)時(shí)間（運(yùn)動(dòng)意圖還是靜息），最后是2秒的結(jié)束提示。試次間的間隔時(shí)間為3-4.5秒，校正部分有3組實(shí)驗(yàn)，每個(gè)組15個(gè)試次。全程記錄16導(dǎo)腦電，校正部分是為了得到每位被試個(gè)性化的腦機(jī)接口分類器，從而能夠在實(shí)

驗(yàn)中識(shí)別出每一位被試特定的對應(yīng)于想要伸展手部還是放松的腦活動(dòng)。兩組被試每周接受2次干預(yù)治療，共持續(xù)5周，即一共十次治療，每次持續(xù)約60分鐘，期間，被試完成3-8組實(shí)驗(yàn)（會(huì)被鼓勵(lì)盡可能多），每組有15次伸展手部運(yùn)功意圖，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與校正階段類似，唯一的不同是任務(wù)時(shí)間，這里是7秒。治療階段與校正階段使用同樣的16導(dǎo)腦電系統(tǒng)。首先兩組病人的基本情況和臨床特征沒有顯著性的差別，見圖2a和表1、4。在經(jīng)過干預(yù)治療之后，腦機(jī)接口組在Fugl-Meyer得分（評估上肢功能FMA-UE）上顯示出明顯的提高（6.6土5.6分），并可維持到治療結(jié)束之后的6-12個(gè)月。由表2可見，這樣的提高既存在于手腕也存在于手指部分。對照組也存在提高（2.1土3.0分），但是未達(dá)到臨床意義（＞5分）（圖2b）。腦機(jī)接口組在MRC量表（評估肌肉強(qiáng)度）也顯示出顯著的提高，而對照組未發(fā)現(xiàn)類似的提高（圖2c）。兩組被試在改良Ashworth量表（測量痙攣狀態(tài)）和歐洲中風(fēng)量表ESS（測量整體運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知狀態(tài)）上干預(yù)前后均未發(fā)現(xiàn)顯著不同（圖2d,e）。BCI?FESgnaupSham-FESgtodpTtwapytimiB|e-■SE.&J巴口展WDSBCI?FESgnaupSham-FESgtodpTtwapytimiB|e-■SE.&J巴口展WDSFljrlPstieihl!如n遂"i的irmM AHEMs佗的代的登nvaluesisl&fldard州忡凱ISforBCI-FESgroup(fi14ired)-irtdstem-FESgrfiupW—1更lighlhlun).aP就irrl蛙'mnindkaraciD-riKtic^,irlrliidinghasolirwFi^g.l-Ms'ywjrKcnrn-(uppern-zhRmily^AigfHnw-dn^c-Ktrnkiz,,gnndi^r,^Hocti^d岫isphse,lypeMlesi-onlesiwlocaliw.sndnumberofpai^ntspergroup.Nasignificantcifferencebet^enatomswsstoufwi枷anjrofthesefactorsbetonetheinterventiao(p>0.05forallteats),bFYiraiaryDurtcomeistheFngj^MeryerasEESsmentForiheupperextr-Efnity(FMA-UEJ,meaiiuFirigmotorFunction.FMA-UEscoressrereportedimmediatelybeforepMientirKeiwtditheinkniienticin,unmediatelyifttrittnded(6weeks)抽dMafollow-upEBEEiondone6-12monthsaherItieandof1heintervention(average36^eeks).TheBCIgroupexhibitedaEignifkant{TIM.EiGROUPintErartiortp=0.0^)anddinicalllyrelevanthirKtionalrecover?'attertheirrtervenfen(6.6±5.6FMA-UEpoints,abovetheitiiresholdalSpoints}thatwasretimed6-12months城t*(heendofthetherapy(Bonferrcmi-correcledltwa-taited瞬ir&dr-ltstp:0.56)tv&econdarjroulc^mescores；M&eMalRe^cardhiCauficil女用岫(MftCXrreaauriilgmu^katrcn.gth,ModifiedAshworthScale(MAS)rrTiE-aMjring^paLtioty,古ndEurapiESnStndfct^cdle(ESS),nn娉范wingthederailmotor必cognitivesfute.Asfortheprimlydinicaloutcciw,ta^etmusclestrengthrecowv0-1￡HMRCpoints)叩$significanifartheBCI-FE3group(B<wiferr-oni-i:aiTectednon-jiarametriEsiEnsd-ranklestp=0.02)..butnutforthesham-FESgroup3=0.11).BCIgroupalsoretainedirtipiCkvenhentinMRCSttirtSMthelollow-uprlirliwlfivdlufttkjrt(p=0.691N*馴ghtRtMitdiFferWtt-JwfinfiftHjhdthsESS■SOOrtiOrtheAihw&rthwrit!extensionscore(mixedANOVA,p>0.05lorall屈間

圖2：病人基本信息和臨床得分。所有圖都報(bào)告的是均值土標(biāo)準(zhǔn)差，腦機(jī)接口-功能電刺激組（n=14,紅色）和安慰劑-功能電刺激組（n=13，藍(lán)色）。a.病人主要特征，包括基線Fugl-Meyer得分（上肢運(yùn)動(dòng)功能測評）、年齡、中風(fēng)時(shí)長、性別、受影響的半球、損傷類型、損傷部位和每組的病人數(shù)目。在干預(yù)治療之前組間未發(fā)現(xiàn)任何一項(xiàng)存在顯著性差異（所有統(tǒng)計(jì)檢測p>0.05）。b.主要結(jié)果有：評估上肢運(yùn)動(dòng)功能的Fugl-Meyer得分，病人接受干預(yù)之前、之后以及干預(yù)結(jié)束之后6-12個(gè)月后續(xù)隨訪的FMA-UE得分。腦機(jī)接口組呈現(xiàn)顯著的交互效應(yīng)（時(shí)間*組，p=0.04），干預(yù)后呈現(xiàn)臨床相關(guān)功能恢復(fù)（6.6±5.6FMA-UE得分，高于5分閾值），并且可以保持到治療結(jié)束后的6-12個(gè)月（Bonferroni校正，雙尾t檢驗(yàn)，p=0.56）。c-e次要結(jié)果得分：醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)量表（MRC）,測量肌肉強(qiáng)度；改良Ashworth量表（MAS）,測量痙攣狀態(tài)；還有歐洲中風(fēng)量表（ESS），測量整體運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知狀態(tài)。對于主要臨床結(jié)果：目標(biāo)肌肉強(qiáng)度恢復(fù)（1.1±1.1MRC得分）對腦機(jī)接口組是顯著的（Bonferroni校正，符號秩檢驗(yàn)，p=0.02），對于安慰劑■功能電刺激組不顯著（p=0.11）。腦機(jī)接口組在后續(xù)隨訪臨床評估中保持MRC得分的提高（p=0.69）。ESS得分和Ashworth手腕伸展得分未發(fā)現(xiàn)顯著不同（混合方差分析，所有測試p>0.05）。Table1ClinicalscoresforallpatientsIDcodeFugl-MeyerUE Ashworthwristflexor Ashworthwrist MRCwristextensor ESSextensorPrePostFollow?up PrePostFollow?up PrePostFollow-up PrePostFollow?iip Pre PostFollow?iipBCI01112121BCI02354445BCI03375544BCI04354435BCI057BCI01112121BCI02354445BCI03375544BCI04354435BCI05714N/ABCI06233128BCI07242831BCI08354748BCI091111114BCI10142626BCI11222223BCI12888BCI131616T8BCI14252929mean21.628.328.5std10.814512.2shamOI233126shamO24810shamO3545sham04252430shamO5111111shamO6888shamO7192122shamO8253237shamO9222631shamIO404345shamll3132N/Asham12131313sham13333334mean19922.022.7std11.212,213.11949906787476797531777356666.2669-88006E6357410789667767827803.5576u6278816269.6.4147341507041278966776767064.AAAAA23aaa.201/1/1/1/1/08512532062.1/11/04127871/8461.(NNNNN7784666676KN4N7667767N576HForeveryclinicalscore,valuesarereportedforpre,postandfollow-upevaluations表1:所有病人的臨床得分。

Table2FMA-UEsubscoresfortheWristandHandsectionsWrist(max10pt)Hand(max14pt)PrePostFollow-upPrePostFollow-upBCI1.3±1.3[0,4]3.2±3.1[0,8]2.5±2.6[0,8]2.9±3.1[0,11]4.7±4.1[0,12]4.3±4.3[0,13]Sham2.0±2.7[0,7]2.6土3.3[0,9]2.4±3.0[0,9]3.4±3.0[0,8]3.7±3.0[0,8]4.8±4.0[0,10]Mean±standarddeviationandminimunT/maximumrange.Wristsection:max10points.Handsection:max14points表2：FMA-UE手腕和手部的得分。靜息態(tài)的功能連接分析發(fā)現(xiàn)，腦機(jī)接口組被試干預(yù)治療后在 M頻段(10-12HZ)受損半球內(nèi)的EEG功能連接顯著增加，并且功能連接的增強(qiáng)與上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)呈顯著正相關(guān)，如圖3所示。(au)(au)Fig.2EEGeFfedivfcorancdivit^withinaHsctedherrispheredtMinerwlmgtssk.Ami^ed-des.^ANOVArevtaledsignificantircreaseoiEEGeiie-rtiweonnMtwilyaflsrintervwliOfiinp(10-12He)(lefttolumri)andpiHz)(rightedumn)Ir-eab&ie1^bandsforthsSCIgEup=14.red)圣以wnwirMMthfiShangrflup-CM-13.fifth!Nue).Stilfefit&ldiHwrEttSminditaicd(■p<Q.OS^0.001.p&Si-hotB*i1trrodi-C*rrKt&dltwcHiMdpfiirM/unpairsdhtests^seeteatforresultsonmixedAMOVA).a.bEEGeifectiuecannectiwt^changeswithintheafFectedsensorim-stwcortex(channebCS*,Cifc,andCl'Xrepr^ef^Eedbfbojcplati(bojc:25-75^fipjMC世Mil、5-95%pEBnlila>_Sii^leWin觸 ^he^n,jittered，1口唯，lhex-^K\ilorabetterwisuplizafcri0dEEGeliKtiveconnectrvilychangesFfon>thesheetedCCothsFCAline叫fChangeofconmeciiyity(post-preinterviention)withSnthe^TiettedWil蹈TirnWtireort^Kv%FMApa&t-^reinlerventiar'i.Id^elb^rwilh出己I已MlTqu旬觸fitliii￡forbathgiOup&pod^d(N=24,bhdklin司SignifHiarit 村e(cuò)refcindinMh|iand中frequeri€^bandsCFearsonscarrelitbCiii；p：=O.41Pp=￡1.045,'比i=￡1.48,p—0.Q2).iLtast-squarefrtslorexh印0口口5tt3arsteli,artalsoshownFornsgsent沛mpuroowsCooJo<nedlines；N-12forBGIandgroups)圖3：受損半球在靜息態(tài)中的EEG功能連接?；旌显O(shè)計(jì)方差分析揭示：腦機(jī)接口組(N=14,紅色）相較于對照組（N=13,藍(lán)色），在^（10-12Hz）和p（18-24HZ）頻段EEG有效連接顯著增加。統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著用星號表示出來（*p<0.05,**p<0.001，事后用Bonferroni校正雙尾配對或非配對t檢驗(yàn)）。a,b:受傷感覺運(yùn)動(dòng)皮層內(nèi)的EEG有效連接發(fā)生改變（電極C5,C3,C1），用箱線圖表示（箱：表示25%-75%，線：表示5%-95%）。為了更好地視覺呈現(xiàn)效果，單個(gè)值在X軸上也進(jìn)行了抖動(dòng)顯示。c,d:從受傷的中部C電極到前中部FC電極的EEG有效連接發(fā)生改變。e,f:受傷的感覺運(yùn)動(dòng)皮層在干預(yù)前后的有效連接的改變vs.干預(yù)前后的FMA得分的改變，并用最小二乘法來擬合兩組數(shù)據(jù)（N=24，黑線）。在!1和p頻段均發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)（皮爾森相關(guān)性：/r=0.41,p=0.045;p:r=0.48,p=0.02）。每組的最小二乘法的擬合線分別用不同顏色的線表示（兩組分別n=12）。離線分析EEG數(shù)據(jù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，在靜息和運(yùn)動(dòng)意圖之間篩選最具判別性的EEG空間頻譜特征，從而構(gòu)建出BCI分類器。篩選出的EEG特征輸入一個(gè)高斯分類器，從而生成靜息或者運(yùn)動(dòng)意圖的功率譜密度的概率分布樣本。BCI不停地整合這些概率分布，以積累證據(jù)來支持每一分類（參見補(bǔ)充：圖10）。當(dāng)某一概率分布達(dá)到預(yù)定的置信閾值時(shí)，BCI發(fā)送相應(yīng)的命令，本試次結(jié)束。否則，如果沒有足夠的證據(jù)支持某一分類，就稱之為試次超時(shí)（7s），那本試次就被認(rèn)為是未定的（“no-decision”）。

? ? ? eoPr#pa『. "Stairl" Atlnfinpft P5top*IT1time3$ Is ? ? ? eoPr#pa『. "Stairl" Atlnfinpft P5top*IT1time3$ Is <7e 3s 1 F 1! R-4tAl=qEqcJdf NME5SupplementaryFigure11):Hrain-AClEidt^dfunttmnuieiectrie^lKtimuhfiiin.Duringthetherapy,partiuipiintssatcomfortablyandwereaskedtoconcenlrileonIheiraJlecledlimbJbrthewholesesnuin(Credit:Dr.AndreflRiasicicci).(h)FortheRCT-actnated electricalstirnuiaLiongroup(BL'I-FES).aBClwasiTidiYiducillycallbnitedlodistinguishhcind-LixtensionatiemptsFmmresting-DMeituhutkltheRCIclassifierwerEacquiredMuringacEihhratianstiKxisnbeforestarlinglhetherapy,(c)SelecteddiscriminiintELUieaturesiserelocalizedintheipsi-andCcmlTa-ksiunalmotorinfrequentyband*n6rniaJ]yajiuixri印tedwithvoluntiirymovenunils[im,inthepandfibands).f砂Thesesubjecr-specitictealuresweretheinputtoristatisticalclassifierthatrespond的ciwiththeprobnbililyditiributionthatthecurrentEEGfeaturevecturbelongstoeachofthetwoclasses(movenientattemptorresting),/e)ThesiatisticalclassifiercomputedprobabilitieKfroniEEGfeaturevectorsE6tirtiespersecond,antiih&BCIiccumuhledthemuntilaconfidencethresholdwasreached.(J)Atrialstartedwiththeb<Prepan3tiun,cue(acrossinthemiddkofthescreen)during3軋thena"SlarTcueappearedfbr1宕indicttin^thutthesubjecEhadtoattemptextenuiunofafiectedhand,whichwassustaineJibrupto7§(trialtime-outi.andfinishedwiththeappearanceofthe"Stup"cueduring2s.Inter-trialintervalsliisLsd^uni3Lo4.5s.(g)Wheneverahdiid-cxtciisiundtlcmpLwasdetodedduringthe7-spenotlhtheBCIactivaledFESofthe我佗心。/tii^itorumcamruunismuscle(Credit:Dr.AndreaBia^iucci).Patientsinlhesham-FESgroupworeidenticalhardwareandreceivedidenticalinstructionsasBC1-FESpatients,butFESwasnutdrivenbyneuralactivityanditwasinsteaddeliveredrandomlywithsimilartimingandamountofbtimulation.Boththerapieslasted10sessions.補(bǔ)充材料：圖10

腦機(jī)接口分類器的構(gòu)建特征和優(yōu)化情況如圖5所示。表3羅列出兩組被試運(yùn)動(dòng)意圖解碼和功能電刺激之間相關(guān)性，可以清晰看出腦機(jī)接口組被試的意圖解碼和功能電刺激之間高度耦合，而對照組未建立起這兩者的耦合關(guān)系。Filg.MBCIfeaturesperforrnance.ForallSubjectstheBCI-FESgroup(^=14}:aSelecteddiscriminantEEGfealure^u&edfordo&ed-loapcorWrolbytheirelectrodelocelian[theaif&ctedhenisphereisontheBelts?de>andffequencydistribution,bLeft.Averageofflinesingle-trialperiarmanceestimatedinthecalibrationsession(-tstandardcJeviation):tru?posiliverate(TPR>fml興povti理rate(FPR),andre-deciiion(ND)Center.A^er^Re&injjie-trialgla駐山EMlonperFormancetoreach騁駐ig(土sMndarddeviation).Right.A脾r瓠#limerequiredbytheBQItodefectanwememattempt捎e^ch心時(shí)on(tEtandarddeviatian)圖4：BCI特征和表現(xiàn)。對于BCI-FES組的所有被試（n=14）：a.通過電極位置（受傷半球在左邊）和頻率分布選擇用于閉環(huán)控制的判別性的EEG特征。b.左圖，校正階段的平均離線單試次表現(xiàn)估計(jì)（土標(biāo)準(zhǔn)差）：真陽性率（TRP），假陽性率（FPR）和未決定（ND）。中圖，在每個(gè)階段的平均在線單試次分類表現(xiàn)（土標(biāo)準(zhǔn)差）。右圖，在每個(gè)階段，腦機(jī)接口檢測一個(gè)運(yùn)動(dòng)意愿的平均時(shí)間（土標(biāo)準(zhǔn)差）。Table3StatisticsofmetricsofcontingencybetweenmotorattemptdecodingandFESandtheircorrelationtomotorrecoveryacrossallpatientsMetric DefinitionGroupstatistics CorrelationwithAFMABCIShamp-Valrp-ValTP72.36%±10.53%42.30%土11.52%<1060.380.051TN12.52%±7.31%12.16%±6.93%0.890.110.60FP0.00%±0.00%21.50%±11.33%<106-0.290.15FN14.00%±8.43%24.05%±6.70%0.002一0.500.009Truepositiverate(TPR)/recall/sensitivityTP(TP+FN)83.76%土9.78%63.79%±1.01%<1060.510.007Truenegativerate(TNR)/specificityTNFtn-fpi100.00%±0.00%34.83%±5.50%<10240.470.014Positivepredictivevalue(PPV)/precisionTPTP+FP100.00%±0.00%66.26%±17.88%<1060.290.148Negativepredictivevalue(NPV)IN49.85%±23.75%33.46%±18.81%0.0590.470.013(TN+FN)Accuracy(TP+TN)85.95%±8.40%54.46%±4.85%<101004Q0.012(TP+tN+FP+FN)Statisticalsignificanceofgroupdifferencesextractedwithtwo-tailedunpairedt-tests.StatisticalsignificanceofcorrelationstomotorrecoveryextractedwithStudent'stdistributionAFMA:post-preFMAscores表3：所有病人運(yùn)動(dòng)意圖解碼和功能電刺激以及它們與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之間相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)列聯(lián)表。

最后分析兩組被試的功能電刺激的準(zhǔn)確率以及其與功能恢復(fù)、連接強(qiáng)度的相關(guān)性。如圖5所示，腦機(jī)接口組被試相較于對照組呈現(xiàn)較高的正確率，并且該正確率與功能恢復(fù)的大小和EEG連接強(qiáng)度的改變均呈現(xiàn)正相關(guān)。oooooO098765a?)>o￡n8<oooooO098765a?)>o￡n8<圖5：最后功率譜密度樣本分類和功能電刺激間的準(zhǔn)確性。a.左圖，BCI組（n=14,紅色）和安慰劑組（n=13，藍(lán)色）的值。（雙尾非配對t檢驗(yàn)，p<10-10）;右圖，準(zhǔn)確性和AFMA得分（干預(yù)前后之差），以及兩組混合在一起的（黑線）和分別每一組（彩線）的最小方差擬合線（r=0.48,p=0.012）。b.左圖，準(zhǔn)確率和h頻段連接強(qiáng)度改變量（干預(yù)前后之差），以及兩組混合在一起的（黑線）和分別每一組（彩線）的最小方差擬合線。右圖，準(zhǔn)確率和。頻段連接強(qiáng)度改變量（干預(yù)前后之差），以及兩組混合在一起的（黑線）最小方差擬合線。這些變量的關(guān)聯(lián)是顯著的（皮爾森相關(guān)性，h：r=0.49,p=0.02;B:r=0.55,p=0.005）。Table4Patients'characteristics,includinglesionetiologyPatientGenderAge(years)DiagnosisLesionsiteLesionsideTimesincestroke(month)BC/-FESgroupBCIO1M64IschemicSubcorticalRight10BCIO2M71IschemicCorticalRight1