霍奇金淋巴瘤治療最新進(jìn)展2016

ASCO和EHA新信息王華慶南開大學(xué)天津人民醫(yī)院腫瘤診治中心天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所huaqingw@163.com初始治療治愈率高霍奇金淋巴瘤的治療

個(gè)體化與長(zhǎng)期生存

少見合并癥

樂觀的生存期生殖能力影響繼發(fā)腫瘤心臟毒性肺毒性生活質(zhì)量準(zhǔn)確的分期才能對(duì)HL患者選擇精準(zhǔn)的治療

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后因素

有助于優(yōu)化局限期或

晚期疾病的治療

分期危險(xiǎn)分層HL的分期和治療選擇III/IV期I/II期伴大腫塊I/II期

不伴大腫塊分期分組北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良預(yù)后（I/II期伴至少1個(gè)危險(xiǎn)因素）*早期預(yù)后良好治療北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*GHLSG定義的早期HL危險(xiǎn)因素：縱隔大腫塊，血沉增快，結(jié)外疾病，累及結(jié)內(nèi)區(qū)域>2

Younes;

A

;JCO

20121.排除標(biāo)準(zhǔn)：存在3處及3處以上病灶、或任何E病變、縱膈淋巴結(jié)腫塊型腫大、ESR>50、或伴B癥狀時(shí)ESR>302.入組1370例患者，2×2析因設(shè)計(jì)，4×ABVD或2×ABVD后繼以30Gy或20Gy的IFRT

Engert

et

al

N

Engl

J

Med

2010;363:640早期預(yù)后良好者：GHSG

HD10研究

I/II期無危險(xiǎn)因素患者4xABVD30

Gy

IF4xABVD20

Gy

IF2xABVD30

Gy

IF2xABVD20

Gy

IF早期預(yù)后良好者：GHSG

HD10

研究Engert

et

al

N

Engl

J

Med

2010;363:640四組OS無顯著性差異早期預(yù)后良好者：GHSG

HD13研究

入組1294例患者(2003.01

–

2009.09)ABVD646例

1243例患者意向分析623例（96％）

620例（96％）

AVD648例1137例患者有效分析566例（88％）571例（88％）

AV167例

ABV198例2005.092006.02A：多柔比星；B：博來霉素；V：長(zhǎng)春堿，D：達(dá)卡巴嗪

Karolin

Behringer

et.al

EHA

2014,#S1290非劣效性Ⅲ期研究主要終點(diǎn)：無治療失敗生存（FFTF）早期預(yù)后良好者：GHSG

HD13研究

5年FFTF

為

ABVD

93.1%

ABV

81.4%

AVD

89.2%

AV

77.1%

5年FFTF

證實(shí)AVD不劣于ABVDKarolin

Behringer

et.al

EHA

2014,#S1290

UK

NCRI

Ⅲ期RAPID研究設(shè)計(jì)入組患者（n=602）????組織學(xué)證實(shí)為cHLCT證實(shí)IA/IIA期無縱膈大腫塊或B癥狀初治

ABVDX

3周期

PET(N=571)

PET陰性(N=420)*PET陽性(N=145)R繼續(xù)第4個(gè)周期的

ABVD，后IFRT

無其他治療(n=211)Radford

J

et

al.Proc

ASH

2012;Abstract

547IFRT

30Gy(n=209)**

非劣效性比較

*6例患者沒有隨機(jī)化

**25例患者沒有接受放療

1-2分：PET陰性；3－5分：PET陽性主要研究終點(diǎn)：PFS有反應(yīng)者ITT

人群(n

=

420)3年OS無顯著差異，放療組與無治療組分別為97.1％vs

99.5%,無治療組略有獲益（HR=0.15,P=0.07）Radford

J

et

al.

Proc

ASH

2012;Abstract

547.RAPID研究PET陰性人群OS結(jié)果RAPID研究結(jié)論

PET評(píng)估可以鑒別早期HL患者3個(gè)周期ABVD方案治療后預(yù)

后良好的人群

關(guān)鍵在于：–

質(zhì)量評(píng)估下的PET影像采取–

PET結(jié)果判斷的中央評(píng)估審核–

PET陰性結(jié)果的保守定義

PET指導(dǎo)下的治療對(duì)于患者10年乃至20年的生存和死亡影響需要長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果證實(shí)早期預(yù)后良好者：正在開展的HD16研究

I/II期無危險(xiǎn)因素*對(duì)照組試驗(yàn)組

2×ABVDPET（+/-）

20

Gy

IF2×ABVD

PET-

隨訪2×ABVD

PET＋

20

Gy

IF*縱隔大腫塊；結(jié)外病變；多處病灶

非劣效性設(shè)計(jì)，主要研究終點(diǎn)：PFS

HL的分期定義和治療選擇III/IV期I/II期伴大腫塊I/II期

不伴大腫塊分期分組北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良預(yù)后（I/II期伴至少1個(gè)危險(xiǎn)因素）*早期預(yù)后良好治療北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*早期HL危險(xiǎn)因素：縱隔大腫塊，血沉增加，結(jié)外疾病，累及結(jié)內(nèi)區(qū)域>2

Younes;

A

;JCO

2012早期預(yù)后不良者：增加化療強(qiáng)度

隨機(jī)入組1528例患者*

HD14研究*a:縱隔大腫塊；b:結(jié)外病變；c:血沉增加;d:≥3個(gè)病灶

J

Clin

Oncol.

2012

Mar

20;30(9):907

A組

4×ABVD

30

Gy

IF主要終點(diǎn)：FFTF次要終點(diǎn)：PFS，治療相關(guān)毒性

B組2×BEACOPPesc

2×ABVD

30

Gy

IFHD14：FFTF與PFS結(jié)果J

Clin

Oncol.

2012

Mar

20;30(9):907BEACOPPesc組5年FFTP(94.8%vs87.7%)和PFS率(95.4％vs89.1％)均優(yōu)于ABVD組H11（GHSG）

早期預(yù)后不良的患者

1395例患者隨機(jī)分為4組：?

4XABVD

＋

30Gy

IFRT?

4XABVD

＋

20Gy

IFRT?

4XBEACOPPbaseline

＋

30Gy

IFRT?

4XBEACOPPbaseline

＋

20Gy

IFRT

總體人群5年無治療失?。‵FTF）率為85％，OS率為94％

若給予20GyIFRT，BEACOPPbaseline優(yōu)于ABVD方案，但在30Gy組兩種誘導(dǎo)方案療效無差異，尚不能得出4周期ABVD聯(lián)合20Gy劣于30Gy的結(jié)論

結(jié)論：4周期ABVD聯(lián)合30GyRT

是標(biāo)準(zhǔn)方案J

Clin

Oncol

20102005年5年ABVD組2005年5年STNI組2012年12年ABVD組2012年12年STNI組無疾病進(jìn)展87％93％87％92％總生存96％P＝94％0.494％P＝87％0.4單純化療vs放療：NCIC/ECOG研究J

Clin

Oncol

2005正在進(jìn)行的HD17研究

I,IIA伴a-d危險(xiǎn)因素

IIB伴c,d危險(xiǎn)因素*

2×BEACOPPesc

2×ABVD*PET－

PET＋I(xiàn)F

vs

IN

20Gy無放療a:縱膈大腫塊；b:結(jié)外病變；c:血沉增加;d:≥3個(gè)病灶

早期HL的定義和治療選擇III/IV期I/II期伴大腫塊I/II期

不伴大腫塊分期分組北美GHLSG晚期晚期

早期早期不良預(yù)后（I/II期伴至少1個(gè)危險(xiǎn)因素）*早期預(yù)后良好治療北美ABVD×6-8±RTABVD×6-8＋36GyIF

RTABVD×4+30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RTGHLSGeBEACOPP×6±RTBEACOPPesc×2＋ABVD×2＋30Gy

IF

RTABVD×2+20Gy

IF

RT*GHLSG定義的早期HL危險(xiǎn)因素：縱膈大腫塊，血沉增加，結(jié)外疾病，累及結(jié)內(nèi)區(qū)域>2

Younes;

A

;JCO

2012

晚期HL的治療問題

標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療手段是什么？

ABVD

or

escBEACOPP?

PET能否指導(dǎo)我們個(gè)體化治療？早強(qiáng)化方案：2escBEA晚強(qiáng)化方案：2ABVDPETposPETposABVDescBEA晚期HL的誘導(dǎo)化療之爭(zhēng)MOPP方案Stanford

V方案首個(gè)成功方案目前標(biāo)準(zhǔn)方案

ABVD方案

改良的COPP方案

BCVPP方案大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ABVD

可作為III-IV

期HL標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案

晚期HL的化療方案劑量強(qiáng)度與晚期HL療效相關(guān)

探索方案

BEACOPP方案有效率ABVD組**StandfordV組**（％）（394例）（399例）CR和cCR*72.768.7PR7.67.5SD8.410.5疾病進(jìn)展0.32.0ABVD方案的結(jié)局與事實(shí)！美國Ⅲ期組間臨床試驗(yàn)(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案*：cCR示臨床完全緩解;**：ABVD組僅對(duì)大塊縱隔病變放療；StandfordV組對(duì)>5cm和脾侵犯病變放療J

Clin

Oncol,

2013,31(6):684

ABVD方案的結(jié)局與事實(shí)！

美國Ⅲ期組間臨床試驗(yàn)(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案中位隨訪6.4年后,兩組FFS(ABVD組74%，Stanford

V

組71%

)無差異中位隨訪6.4年后,兩組OS(均為88％)無差異

J

Clin

Oncol,

2013,31(6):684ABVD方案是否需要改善？

ABVD方案中博來霉素的肺毒性

在特定亞組，ABVD有效性降低?

III/IV期患者，5年FFS約65％?

在>65歲的患者，5年FFS差

70％的腫瘤長(zhǎng)期控制率并不足夠好有效性需提高?。∷幬?Base2esc用法給藥時(shí)間博來霉素1010IV8依托泊苷100200IV1－3多柔比星2535IV1環(huán)磷酰胺6501250IV1長(zhǎng)春新堿11.411.4IV8甲基芐肼100100PO1－7潑尼松4040PO1－14G-CSF－＋SC8－14BEACOPP方案（Base

和esc）1最大2.0mg

2mg/m2晚期HL的GHSG

HD15研究Andreas

Engert,

Lancet

2012;

379:

1791–99IIB期，危險(xiǎn)因素a,b*

III期和IV期8xBEACOPPesc

EPO/安慰劑8xBEACOPP14

EPO/安慰劑

6xBEACOPPesc

EPO/安慰劑

再分期PR＆殘留病灶≥2.5

cmNOYESPET-PET+

殘留病灶30

Gy放療*危險(xiǎn)因素：a.縱膈大腫塊b.結(jié)外病變隨訪主要終點(diǎn)：FFTF隨機(jī)多中心開放標(biāo)簽的III期非劣效性研究Andreas

Engert,

Lancet

2012;

379:

1791–996

escBEACOPPGHSG

HD15研究

6×Besc組：89.3%

8×B14組：85.4%

8×Besc組：84.4%6周期的Besc組5年FFTP不劣于其他兩組晚期HL初治患者1196例16－65歲GHSG

HD9研究

隨訪10年結(jié)果

COPP/ABVD交替給予8

周期（A組，261例）BEACOPP基礎(chǔ)方案8周

期（B組，469例）BEACOPP強(qiáng)化方案8周

期（C組，466例）各方案結(jié)束后對(duì)大于5cm原病變部位進(jìn)行放療。

J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548主要終點(diǎn)：無治療失敗生存率（FFTF）次要終點(diǎn)：OS和治療轉(zhuǎn)歸GHSG

HD9

隨訪10年結(jié)果J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548三組FFTF分別為82%、70%和64%，BEACOPP強(qiáng)化方案顯著優(yōu)于BEACOPP基礎(chǔ)方案組（P<.0001)對(duì)于60~65歲患者，BEACOPP強(qiáng)化方案組與COPP/ABVD組FFTF和OS均無顯著差異J

Clin

Oncol,

2009,27(27):4548GHSG

HD9

隨訪10年結(jié)果BECOAPP強(qiáng)化方案FFTF和OS均優(yōu)于其他兩組?

亞組分析顯示BECOAPP強(qiáng)化方案的OS增加只限于中危組?

60歲以上患者三種方案之間的FFTF和OS未發(fā)現(xiàn)明顯差異BECOAPP強(qiáng)化方案10年AML/MDS累積發(fā)病率高(P=0.03）?

在HD12研究中，4年隨訪顯示強(qiáng)化方案繼發(fā)AML/MDS的

風(fēng)險(xiǎn)僅為0.9％（HD12）。在HD9試驗(yàn)中，70％患者接受

額外放療；HD12試驗(yàn)1502例患者中僅38％接受放療。BEACOPP強(qiáng)化方案生殖毒性更為嚴(yán)重GHSG

HD9

隨訪10年結(jié)果EORTC

20012:

研究設(shè)計(jì)?首項(xiàng)頭對(duì)頭比較ABVD與BEACOPP方案的隨機(jī)Ⅲ期研究ABVD:

56-day

cycles

of

doxorubicin

25

mg/m2

on

Days

29,

43;

bleomycin

10

mg/m2

on

Days

29,43;

vinblastine

6

mg/m2

on

Days

29,

43;

dacarbazine

375

mg/m2

on

Days

29,

43Dose-escalated

BEACOPP:

21-day

cycles

of

bleomycin

10

mg/m2

on

Day

8;

etoposide

200

mg/m2on

Days

1-3;

doxorubicin

35

mg/m2

on

Day

1;

cyclophosphamide

1200

mg/m2

on

Day

1;

vincristine1.4

mg/m2

on

Day

8;

procarbazine

100

mg/m2

on

Days

1-7;

prednisone

40

mg/m2

on

Days

1-14BEACOPP:

21-day

cycles

of

bleomycin

10

mg/m2

on

Day

8;

etoposide

100

mg/m2

on

Days

1-3;doxorubicin

25

mg/m2

on

Day

1;

cyclophosphamide

650

mg/m2

on

Day

1;

vincristine1.4

mg/m2

on

Day

8;

procarbazine

100

mg/m2

on

Days

1-7;

prednisone

40

mg/m2

on

Days

1-14

Carde

PP,

et

al.

ASCO

2012.Abstract

8002.

既往未治,

預(yù)后較差,

III/IV期HL(N

=

549)

ABVD

(n

=

275)

BEACOPPdose-escalated

(n

=

274)

主要終點(diǎn)：EFS

ABVDBEACOPP

baseline

ABVDBEACOPP

baseline4

cycles2

cycles2

cycles根據(jù)中心和IPS

(3

vs

≥

4)分層

If

PR≥

50%

If

PR

≥

75%or

CRu4年生存分析（%）ABVD(n=275)BEACOPP(n=274)HR(95%CI)PValueEFS63.769.30.86(0.64-1.15).313PFS–Early69.484.0noCR/CR0.50(0.34-0.73)8cycles,.0003OS86.790.30.71(0.42-1.21).208?

兩組4年EFS和OS相似?

BEACOPP組PFS更占優(yōu)Carde

PP,

et

al.

ASCO

2012.

Abstract

8002.EORTC

20012:

生存分析早期強(qiáng)化方案：AHL2011研究NCT

00515554III/IV期，IIB高危

HL患者基于中期PET評(píng)估的Ⅱ期S0816研究Press

O

et.al.

Hematol

Oncol.

2013;31(suppl

1).基于中期PET評(píng)估的S0816研究PFS結(jié)果Press

O

et.al.

Hematol

Oncol.

2013;31(suppl

1).UK

RATHL試驗(yàn)P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

0084周期ABVDPET1分期

PET2+2周期ABVD

足劑量給藥

PET2

PET3+RT或挽救方案4周期BEACOPP-14

或者3

eBEACOPP

PET3

晚期HL

IPS

0－7PET2-

隨機(jī)化4周期AVD

PET3-2周期BEACOPP-14或

1

eBEACOPP

無放療隨訪（無RT）

中位隨訪18個(gè)月

主要終點(diǎn)：PFSUK

RATHL試驗(yàn)初步結(jié)果（IPS分層）P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

008

總體人群3年P(guān)FS為82.5％，3年OS為95％

2周期ABVD方案治療后84％患者PET陰性：－ABVD組3年P(guān)FS

85％；AVD組3年P(guān)FS

84％；每組僅14例死亡事件

ABVD方案后16％患者PET陽性：3年P(guān)FS為70％UK

RATHL試驗(yàn)說明了什么？P.M.W

Johnson

2015ICML

Abstract

0082周期ABVD方案后PET陰性的患者放棄博來霉素是安全的；PET陽性患者接受BEACOPPesc方案目前來看預(yù)后較好，也證實(shí)了S0816研究的結(jié)果；在HL中，PET掃描并不是“全部（total）”的答案，

2個(gè)周期ABVD方案后PET陰性的患者中仍然有15％

后續(xù)出現(xiàn)PFS事件，再一次證實(shí)了S0816的經(jīng)驗(yàn)未來？降低毒性維持有效從傳統(tǒng)治療到靶向治療?

CD30于即被1985年發(fā)現(xiàn)存

在于霍奇金淋巴瘤和間變性

大細(xì)胞淋巴瘤表面，然而針

對(duì)CD30的非偶聯(lián)抗體

cAC10

其臨床活性甚微?

而細(xì)胞毒藥物因?yàn)槠涠拘赃^強(qiáng)亦不可以單獨(dú)應(yīng)用，Brentuximab

vedotin通過偶聯(lián)細(xì)胞毒制劑增加了臨床活性，同時(shí)避免了過高的毒性反應(yīng)Expert

Rev.

Hematol.

6(4),

361–373

(2013)J.

Clin.

Oncol.

25(19),

2764–2769

(2007).Br.

J.

Haematol.

146(2),

171–179

2009).ECHELON-1：AVD＋brentuximab

vedotin對(duì)比ABVD方案治療晚期HL的III期研究NCT01712490

C主要終點(diǎn)：PFSIII/IV期

初治

cHLRAVD+A

×2周期

ABVD

×2周期疾病評(píng)估Deauville

評(píng)分1－4AVD+A

×4周期

or

ABVD

×4周期

Deauville

評(píng)分5AVD+A

×4周期

or

ABVD

×4周期劑量密集的替代治

療臨床醫(yī)生

的選擇隨訪C2D22ABVD聯(lián)合BVAVD聯(lián)合BV分析樣本量N=25N=26任何事件11（44％）0肺毒性9（36％）0間質(zhì)性肺疾病1（4％）0肺炎1（4％）0I期研究：BV聯(lián)合ABVD肺毒性增加Ansell

S

et

al.ASH

2012AETHERA：brentuximab

vedotin

對(duì)比安慰劑治療移植后高危復(fù)發(fā)難治HL的III期研究

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照多中心研究

≥18

高危難治HL

移植后30-45

天

ECOG

0或1臟器功能正常RBrentuximab

vedotin1.8mg/kg

q3wk+BSC

安慰劑＋BSC

主要終點(diǎn)：

PFS

次要終點(diǎn)：OS，安全性最多16個(gè)周期

NCT01100502

C1

1藥物給藥時(shí)間6xBEACOPPBrECAPP6XBrECADD博來霉素d810依托泊苷d1-3200200150阿霉素d1353540環(huán)磷酰胺d2125012501250長(zhǎng)春新堿d81.4Brentuximabvedotind11.81.8甲基芐肼d1-7100100潑尼松d1-144040達(dá)卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440含Brentuximab

vedotin的改良BEACOPPesc方案CCO

Formulary

-

March

2013PD-1抑制劑

Brahmer

et

al

N

Eng

J

Med

2012;366:2455Topalian

et

al

Neng

J

Med

2012;366

2443-54

PD-1與其配體結(jié)合可導(dǎo)致T細(xì)胞功能短暫的下調(diào)

Nivolumab和Pembrolizumab是全人源化抗PD-1抗體，可選擇性抑制PD-1和PD-L1/PD-L2間的相互作用

PD-1單克隆抗體治療在大部分實(shí)體瘤中有單藥活性Nivolumab在R/RHL中的活性Armand

et

al

ASH

2014

A

phase

2

trial

of

ABVD

followed

by

brentuximab

vedotinconsolidation

in

limited

stage

non-bulky

Hodgkin

lymphoma.Baseline

total

metabolic

volume

(TMTV)

to

predict

the

outcome

of

patients

withadvanced

Hodgkin

lymphoma

(HL)

enrolled

in

the

AHL2011

LYSA

trial.Pharmacogenomic

prediction

of

treatment-induced

severelung

toxicity

in

Hodgkin

lymphoma

(HL).

Checkmate

205:

Nivolumab

(nivo)

in

classical

Hodgkin

lymphoma

(cHL)

afterautologous

stem

cell

transplant

(ASCT)

and

brentuximab

vedotin

(BV)—A

phase

2study.Treatment

trends

and

outcomes

in

early-stage

Hodgkin

lymphoma

in

elderly:

A

National

Cancer

Data

Base

analysis.Effect

of

radiation

therapy

and

socioeconomic

factors

onsurvival

in

Hodgkin’s

lymphoma

(HL):

A

SEER

data

analysis.CD15

expression

to

predict

outcome

in

patients

with

Hodgkinlymphoma.

Rate

of

complete

metabolic

responses

to

immune

checkpoint

inhibitors

inextremely

heavily

pre-treated

patients

with

classical

Hodgkin’s

lymphoma

andimmunoepigenetic

priming.Prognostic

value

of

PET-CT

in

early

stage

Hodgkin

Lymphoma

(HL)

using

updated5

point

scoring

system.Su