制劑中藥物的化學(xué)降解途徑0000.第一頁，共六十五頁。一、水解1.酯類藥物的水解在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反響加速。特別在堿性溶液中，使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反響，使反響進行完全。.第二頁，共六十五頁。鹽酸普魯卡因的水解→對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸．毛果蕓香堿.第三頁，共六十五頁。其他易水解的酯類藥物鹽酸普魯卡因硫酸阿托品洛伐他汀辛伐他汀.第四頁，共六十五頁。2.酰胺類藥物的水解酰胺類水解→酸+胺屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕等也屬此類藥物。.第五頁，共六十五頁。氯霉素的水解氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH2~7，pH對水解速度影響不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速〔脫氯的水解作用〕。溫度的影響氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。.第六頁，共六十五頁。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。青霉素頭孢唑啉.第七頁，共六十五頁。巴比妥類也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應(yīng)，故不易水解。利多卡因.第八頁，共六十五頁?！踩称渌幬锏乃獍⑻前赵谒嵝匀芤褐?，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。.第九頁，共六十五頁。二、氧化藥物的氧化過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。.第十頁，共六十五頁。易氧化藥物的結(jié)構(gòu)酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類腎上腺素維生素C鹽酸氯丙嗪磺胺嘧啶.第十一頁，共六十五頁。1.酚類藥物.第十二頁，共六十五頁。維生素C〔抗壞血酸〕去氫抗壞血酸2.烯醇類.第十三頁，共六十五頁。維生素C的氧化.第十四頁，共六十五頁。維C的氧化2,3,-二酮古羅糖酸L-丁糖酸.第十五頁，共六十五頁。5.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林.第十六頁，共六十五頁。鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪冬眠靈

23噻嗪類.第十七頁，共六十五頁。.第十八頁，共六十五頁。3.光降解藥物→遇光分解光降解常伴有氧化作用。.第十九頁，共六十五頁。4.其他反響1.異構(gòu)化異構(gòu)化一般分兩種:光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)幾何異構(gòu)(geometricisomerization)通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低或消失。.第二十頁，共六十五頁。光學(xué)異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反響經(jīng)動力學(xué)研究系一級反響。.第二十一頁，共六十五頁。差向異構(gòu)差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。.第二十二頁，共六十五頁。幾何異構(gòu)化有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差異。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低?！簿S生素A,全反式〕.第二十三頁，共六十五頁?！?〕聚合聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反響，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反響形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反響。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可防止聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。.第二十四頁，共六十五頁。〔3〕脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。.第二十五頁，共六十五頁。脫水:葡萄糖＋乳糖→5-羥甲基糖醛與其他藥物和輔料作用:復(fù)方制劑中主藥之間反響；亞硫酸氫鈉+腎上腺素；阿司匹林＋硬脂酸鎂；復(fù)原糖＋伯胺/仲胺→褐色產(chǎn)物；.第二十六頁，共六十五頁。三、藥物及制劑的物理穩(wěn)定性1.無定型藥物的結(jié)晶無定型→放置→穩(wěn)定型；2.晶型轉(zhuǎn)變多晶型藥物→溫度，濕度，壓力變化→轉(zhuǎn)變3.蒸發(fā)硝酸甘油室溫下蒸氣壓高→含量↓；參加輔料修飾:PEG，β-CD；.第二十七頁，共六十五頁。4.制劑的變化和老化 溶液劑和糖漿劑:沉淀，pH；混懸劑:不可逆沉降、晶型轉(zhuǎn)變?nèi)閯?分層、破裂、轉(zhuǎn)相；片劑:溶出速率改變、崩解度；栓劑:硬化，熔點↑；微囊脂質(zhì)體:泄露；老化:藥物及輔料理化性質(zhì)的微小改變導(dǎo)致片劑崩解、溶出困難；膠體顆粒變大；.第二十八頁，共六十五頁。微生物學(xué)穩(wěn)定含糖、蛋白、淀粉較多的制劑容易出現(xiàn)滋生維生素發(fā)霉的現(xiàn)象；黏度、均勻度改變；注射劑熱原，含菌量↑；致敏性↑；防止措施:參加防腐劑..第二十九頁，共六十五頁。第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法.第三十頁，共六十五頁?！铩铩镉绊懰幬镏苿┓€(wěn)定性的因素處方因素pH值酸堿催化溶劑離子強度外表活性劑基質(zhì)或賦形劑外界因素溫度光線空氣金屬離子濕度和水分包裝材料.第三十一頁，共六十五頁。1.pH值的影響1〕pH值對藥物水解的影響藥物受H+或OH-催化稱為專屬酸堿催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]其中K—速度常數(shù)；K0—參與反響的水分子的催化速度常數(shù)；KH+—氫離子催化速度常數(shù)；KOH--—氫氧根離子催化速度常數(shù)；KW—水的離子積[]—濃度；.第三十二頁，共六十五頁。酸催化：㏒k=㏒kH+-pH

堿催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH

以㏒k對pH作圖得一直線，稱其為pH—速度圖。pH—速度圖曲線上的最低點對應(yīng)的橫坐標即為最穩(wěn)定的pH值，用pHm表示。即藥物在此pH值下最穩(wěn)定，而水解速度常數(shù)最小。PHm也可不用畫圖而用公式計算：當酸堿催化的速度常數(shù)相等時的pH就是pHm。

pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+).第三十三頁，共六十五頁。pH速度圖lgk最穩(wěn)定pH，以pHm表示。V型圖。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。.第三十四頁，共六十五頁。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一局部呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式〔即質(zhì)子型和游離堿型〕存在。37C普魯卡因pH-速度圖.第三十五頁，共六十五頁。令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOORH+代表質(zhì)子型普魯卡因，那么水解反響式可寫成：“S曲線〞的含義.第三十六頁，共六十五頁。故動力學(xué)速度方程為：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]

式中，kH+，kOH-——質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級速度常數(shù)；k——質(zhì)子型普魯卡因一級速度常數(shù)；

kOH-——普魯卡因游離堿專屬堿催化二級速度常數(shù)。

.第三十七頁，共六十五頁。 根據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因的專屬酸催化，而在pH5.5~8.5時，是質(zhì)子型的堿催化。曲線S型局部是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿的結(jié)果。在pH12以上是游離堿的專屬堿催化。如果在pH4，那么上述動力方程可簡化為速度=k[RCOORH+]可按一級反響處理。在其它pH范圍，假設(shè)用緩沖液控制其pH，也符合一級反響〔偽一級反響〕。這樣對整個曲線作出合理的解釋。.第三十八頁，共六十五頁。pHm確實定：pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下〔恒溫，例如60℃〕下進行加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。.第三十九頁，共六十五頁。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反響的氧化-復(fù)原電位依賴于pH值。醌與氫醌.pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。.第四十頁，共六十五頁。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH.第四十一頁，共六十五頁。2.廣義酸堿催化廣義酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)；廣義堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿?！ぢ让顾兀姿猁}/枸櫞酸鹽→水解；青霉素＋磷酸氫鹽水解；應(yīng)該盡量使用低濃度的緩沖液以降低此種催化作用或用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。.第四十二頁，共六十五頁。溶劑極性對藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示：㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反響速度常數(shù)k∞－溶劑ε趨向于∞時的速度常數(shù)k’－對給定體系溫度一定時為常數(shù)ZA、ZB為離子或藥物所帶電荷ε－溶劑介電常數(shù).假設(shè)離子A、B荷電相同：ε降低，那么k降低；假設(shè)離子A、B荷電相反：ε降低，那么k升高解決方法：選擇極性適當?shù)娜軇?.溶劑巴比妥鈉注射劑中加有60%丙二醇的目的是降低溶劑介電常數(shù)，使注射液穩(wěn)定；藥物與離子電荷性質(zhì)相同時，ε與K呈正相關(guān)，否那么，呈負相關(guān)。.第四十三頁，共六十五頁。速度常數(shù)與離子強度的關(guān)系為：㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2k0－溶液無限稀釋〔μ=0〕時的速度常數(shù)；μ－離子強度；ZA、ZB為藥物和離子所帶電荷假設(shè)離子A、B荷電相同：μ升高，那么K升高；假設(shè)離子A、B荷電相反：μ升高，那么K降低解決方法：控制離子強度。4.離子強度藥物、離子同種電荷時，降解速率K與μ呈正相關(guān)，否那么呈負相關(guān)，中性時無關(guān)；.第四十四頁，共六十五頁。lgk離子強度對反應(yīng)速度的影響根據(jù)上式，相同電荷離子之間的反響，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，參加鹽使溶液離子強度增加，那么分解反響速度增加；如果藥物離子帶負電，而受H+催化，那么離子強度增加，分解反響速度低；如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。.第四十五頁，共六十五頁。5.外表活性劑大局部情況下，外表活性劑可使一些容易水解的藥物穩(wěn)定化，但也有例外。苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30℃時的t1/2增加到1150分鐘〔不加十二烷基硫酸鈉時那么為64分鐘〕。這是因為外表活性劑在溶液中形成膠束〔膠團〕，苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障〞，阻止OH—進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，外表活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80〔聚山梨酯80〕可使維生素D穩(wěn)定性下降。故需通過實驗，正確選用外表活性劑。.第四十六頁，共六十五頁。6.處方中基質(zhì)或賦形劑半固體制劑的基質(zhì)、固體制劑中的輔料〔如填充劑、潤滑劑、崩解劑等〕對藥物穩(wěn)定性影響很大。也是處方設(shè)計時應(yīng)考查的一個方面。氫化可的松軟膏如用聚乙二醇做基質(zhì)，聚乙二醇能促進氫化可的松的分解，因此其有效期只有6個月；如果用凡士林、液狀石蠟做基質(zhì)，其有效期可延長至24個月。應(yīng)根據(jù)具體的問題選擇相應(yīng)的解決方法。.第四十七頁，共六十五頁。潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響.第四十八頁，共六十五頁。外界因素溫度光線空氣〔氧〕金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑〔如水解、氧化等〕易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品二、外界因素的影響及解決方法.第四十九頁，共六十五頁。1.溫度Arrhenius方程：k=Ae－E/RT是測定藥物穩(wěn)定性、預(yù)測藥物有效期的理論依據(jù)。一般來說，溫度升高，反響速度加快(10℃↑~2-4倍).措施：要制訂合理的工藝條件。A—頻率因子；R—氣體常數(shù)T—絕對溫度E—活化能k:--速率常數(shù).第五十頁，共六十五頁。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計適宜的劑型〔如固體劑型〕，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍枯燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。.第五十一頁，共六十五頁。

2.光線光可以激發(fā)氧化，加速分解。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。措施：對光敏感藥物〔如酚類、含雙鍵藥物〕在制備、貯存甚至使用過程中應(yīng)注意避光，采用特殊包裝。.第五十二頁，共六十五頁。大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素措施：固體可采取真空包裝，溶液中或容器中通惰性氣體〔如CO2、N2〕及加抗氧劑等措施延緩降解。3.空氣中的氧.第五十三頁，共六十五頁。常用抗氧劑水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉〔偏酸〕；亞硫酸鈉〔偏堿〕;硫代硫酸鈉〔堿性〕；氨基酸抗氧劑〔近年來新穎的抗氧劑〕；Vc等；油溶性抗氧劑:叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、維生素E、卵磷脂〔油脂天然抗氧劑〕等；抗氧輔助劑(協(xié)同劑):顯著增加抗氧效果。如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。.第五十四頁，共六十五頁。4.金屬離子微量金屬離子對自動氧化反響有顯著的催化作用。·措施：應(yīng)該選用純度高的原料與輔料、在制備過程中防止使用金屬容器用具、同時可參加螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸等附加劑。.第五十五頁，共六十五頁。5.濕度和水分濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要，水是化學(xué)反響的媒介?！に幬锸欠褚孜鼭?，取決于其臨界相對濕度(CRH)的大小，CRH越高藥物越不易吸濕。措施：對于易吸濕的藥物制劑可采取控制環(huán)境空氣的相對濕度、物料枯燥的程度和防潮包裝提高產(chǎn)品包裝的密封性、參加吸濕劑等措施。.第五十六頁，共六十五頁。6.包裝材料·在制劑制備過程中要進行“裝樣試驗〞，認真選擇包裝材料。玻璃〔釋放堿性物質(zhì)，脫落不溶性玻璃碎片〕塑料〔透氣性、透濕性、吸附性〕橡膠〔吸附性〕金屬〔催化反響〕棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。.第五十七頁，共六十五頁。材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高.第五十八頁，共六十五頁。聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低.第五十九頁，共六十五頁。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1.改變藥物的結(jié)構(gòu)〔1〕制成難溶性鹽藥物的水溶性越小，穩(wěn)定性越好。如芐星青霉素G混懸液〔水中溶解度為1：6000〕的穩(wěn)定性比普魯卡因青霉素G混懸液〔水中溶解度為1：250〕更好?！?〕制成復(fù)合