多糖的構(gòu)效關(guān)系

多糖抗HIV的機(jī)制多糖的來源與種類

關(guān)于AIDS

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結(jié)論5第一頁，共20頁。什么是AIDS？1Polysaccharide＆AIDS

艾滋病(AIDS)是一種由艾滋病病毒、即人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，簡稱HIV)侵入人體后破壞人體免疫功能，使人體發(fā)生多種不可治愈的感染和腫瘤，最后導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病。什么是AIDS？

第二頁，共20頁。WhatisthetransmissionofAIDSWhatisthetransmissionofAIDS第三頁，共20頁。AIDS傳染途徑1Polysaccharide＆AIDS

已經(jīng)證實(shí)的艾滋病傳染途徑主要有三條，其核心是通過性傳播和血傳播，一般的接觸并不能傳染艾滋病。AIDS傳染途徑AIDStransmission傳染途徑母嬰傳播血液傳播性傳播SexualTransmissionBloodborneTransmissionMother-to-childTransmission第四頁，共20頁。YOYO1981.6美國發(fā)現(xiàn)首例病史1982正式將此病命名為艾滋病1985我國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病1985-至今我國已有病例過萬人第五頁，共20頁。

尋找抑制HIV復(fù)制的藥物是治療AIDS的主要途徑之一，自1980年代發(fā)現(xiàn)一些天然或人工合成的多糖硫酸酯能抑制HIV的復(fù)制以來，科學(xué)界對多糖(Polysaccharide)抗HIV活性的研究越來越深入。第六頁，共20頁。多糖的來源于種類2Polysaccharide＆AIDS

多糖是由單糖分子以糖苷鍵結(jié)合而成的天然高分子化合物，廣泛存在于動物、植物和微生物的組織中。目前，已發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性的多糖主要來源于真菌、藻類、植物、動物和細(xì)菌。Polysaccharide來源與種類真菌類多糖藻類多糖植物類多糖動物類多樣細(xì)菌類多糖第七頁，共20頁。多糖來源與種類2Polysaccharide＆AIDS如香菇多糖、銀耳多糖等

研究發(fā)現(xiàn)銀耳多糖及其硫酸酯在0.2克每升時(shí)具有抑制牛免疫缺陷病毒(BIV，與HIV具有高度同源性，且對人體無感染性)引起的合胞體作用。通過實(shí)驗(yàn)研究香菇多糖體外抗HIV的免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)香菇多糖能抑制感染HIV-1的PBMC分泌TNF-α。真菌類多糖藻類多糖如卡拉膠、聚甘古酯等

研究發(fā)現(xiàn)紅藻多糖樣品能明顯抑制BIV的生長，效果與疊氮胸苷樣品相當(dāng)。從海藻中提取分離并進(jìn)行分子修飾得到一藻類硫酸多糖911，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明其具有抗HIV活性。第八頁，共20頁。多糖來源與種類2Polysaccharide＆AIDS如松塔多糖、圓錐烏頭多糖等

采用苯酚．硫酸法顯色，在489．0nm波長處用紫外分光光度法測定了華山松松塔中抗HIV活性部位。從圓錐烏頭中提取出多糖并證實(shí)圓錐烏頭多糖具有抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。植物類多糖動物類多糖如肝素、硫酸軟骨素等

研究發(fā)現(xiàn)肝素能與Tat結(jié)合，阻斷HIV的復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程，還能抑制病毒吸附和合胞化過程，具有抗HIV活性。第九頁，共20頁。多糖來源與種類2Polysaccharide＆AIDS鏈霉菌胞外多糖、大腸桿菌K5莢膜多糖(K5PS)等

研究發(fā)現(xiàn)K5PS硫酸化衍生物可與Tat結(jié)合，抑制Tat與細(xì)胞表面硫酸類肝素蛋白多糖之間的相互作用，抑制激活過程。同時(shí)還可抑制Tat在體內(nèi)的血管生成作用，阻斷HIV-1轉(zhuǎn)錄反式激活過程，抑制HIV一1的復(fù)制和感染。細(xì)菌類多糖第十頁，共20頁?？笻IV的機(jī)制2Polysaccharide＆AIDS

多糖抗HIV活性的作用機(jī)理尚不完全明確，其機(jī)制主要有抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性、干擾HIV與宿主細(xì)胞結(jié)合、抑制合胞體的生成、作用于反式激活蛋白Tat、誘生干擾素或白介素、提高機(jī)體免疫等?？笻IV的機(jī)制

第十一頁，共20頁。抗HIV的機(jī)制1、抑制HIV-lit(逆轉(zhuǎn)錄酶)活性

大多數(shù)藻類多糖和香菇多糖、圓錐烏頭多糖、硫酸軟骨素等可抑制HIV-RT活性。一般認(rèn)為硫酸基團(tuán)在抑制HIV-RT活性中起關(guān)鍵作用。研究認(rèn)為硫酸酯多糖分子中的硫酸化側(cè)鏈與RNA模板引物上的某些酶具有相同的結(jié)合位點(diǎn)，從而產(chǎn)生競爭性抑制作用。2、干擾HIV與宿主細(xì)胞的吸附HIV-1外殼糖蛋白gpl20是與T淋巴細(xì)胞表面HIV受體分子CD特異結(jié)合的部位，某些多糖尤其是硫酸化多糖可與HIV包膜蛋白gpl20直接結(jié)合，使多糖對gpl20分子起到遮蓋作用，病毒無法與敏感CDT細(xì)胞結(jié)合，從而干擾病毒顆粒與宿主細(xì)胞的吸附過程，抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄復(fù)制。第十二頁，共20頁。作用于反式激活蛋白Tat調(diào)節(jié)免疫34

Tat蛋白是HIV-1編碼的一個(gè)重要調(diào)控蛋白，其最主要的功能就是在病毒感染的細(xì)胞內(nèi)反式激活病毒基因組轉(zhuǎn)錄的起始和延伸，啟動病毒復(fù)制。肝素和大腸桿菌l(5PS等能與Tat結(jié)合而產(chǎn)生抗HIV活性。研究發(fā)現(xiàn)K5PS的硫酸化衍生物可與Tat結(jié)合，抑制Tat與細(xì)胞表面硫酸類肝素蛋白多糖之間的相互作用，阻礙細(xì)胞內(nèi)在化，從而抑制HIV長末端重復(fù)序列(LTR)-反式激活過程。HIV的感染主要破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)，而多糖可以通過多種途徑在多個(gè)層面對免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，包括激活巨噬細(xì)胞、激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、激活T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞、激活補(bǔ)體以及誘生干擾素、白介素及腫瘤壞死因子等。多數(shù)真菌類多糖和夏枯草多糖等植物多糖通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫而發(fā)揮或加強(qiáng)其抗HIV活性。靈芝多糖能促進(jìn)ConA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，灰樹花多糖可誘生干擾素?？笻IV機(jī)制第十三頁，共20頁。支鏈分支度02010304

主鏈糖單元取代基

分子量

構(gòu)效關(guān)系：指多糖的結(jié)構(gòu)與其生物活性的關(guān)系，高級結(jié)構(gòu)對功能的影響比一級結(jié)構(gòu)更重要的觀點(diǎn)，已成為科學(xué)界的共識。目前，對多糖結(jié)構(gòu)和抗HIV活性的關(guān)系的研究成果主要有以下四個(gè)方面。

構(gòu)效關(guān)系第十四頁，共20頁。構(gòu)效關(guān)系4Polysaccharide＆AIDS不同種類的多糖，其主鏈糖單元的組成不同，葡聚糖是大多數(shù)天然多糖的基本結(jié)構(gòu)單元，多糖的抗病毒功能主要是利用其相似結(jié)構(gòu)，通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生宿主免疫功能。如靈芝多糖、香菇多糖、灰樹花多糖、茶樹菇多糖等均具有葡聚糖這一主鏈結(jié)構(gòu)，因此都具有免疫調(diào)節(jié)和抗HIV活性。主鏈糖單元分鏈分支度支鏈的分支度也稱取代度，只有當(dāng)達(dá)到一定的取代度時(shí)，多糖才具有生物活性。研究結(jié)果表明，硫酸化凝結(jié)多糖不論取代基的如何分布，當(dāng)分支度低于1．3時(shí)，抗HIV活性明顯降低。第十五頁，共20頁。構(gòu)效關(guān)系4Polysaccharide＆AIDS不含硫酸鹽的葡聚糖對HIV的復(fù)制無抑制作用，硫酸鹽陰離子對硫酸化多糖抑制HIV是必須的離子結(jié)構(gòu)。硫酸化多糖抑制HIV的作用不僅與濃度呈量一效關(guān)系，而且與分子中硫酸鹽含量有關(guān)，含量越高，其抗HIV的作用越強(qiáng)。如肝素11、牛膝多糖硫酸酯等。烷基化對多糖的生物活性也有影響，可促進(jìn)硫酸多糖抗HIV的活性。如烷基化可提高硫酸海帶多糖和硫酸烷基寡糖的抗HIV活性。取代基

分子量分子的大小是多糖具備生物活性的必要條件之一，硫酸葡聚糖抗HIV活性隨著相對分子質(zhì)量的增加而增加，相對分子質(zhì)量1萬時(shí)達(dá)到最大，1萬-50萬之間保持最大活性。平均分子量最高的肝素分子片段在體外抑制HIV的活性最強(qiáng)。有學(xué)者認(rèn)為，多糖相對分子質(zhì)量在10萬～20萬之間活性最強(qiáng)，5000～10000時(shí)不具備生物活性。

第十六頁，共20頁。結(jié)語5Polysaccharide＆AIDS1、HIV是本世紀(jì)醫(yī)學(xué)界共同的難題，盡管目前已有20多種抗HIV藥物用于臨床，但沒有一種藥物能徹底清除病毒，一旦停藥后病情容易反復(fù)，且耐藥性和不良反應(yīng)明顯，因此，研發(fā)具有抗HIV活性的天然藥物顯得尤為重要。2、靈芝多糖、淫羊藿多糖等都來源于補(bǔ)益類中藥，具扶正之功；夏枯草多糖屬于瀉火解毒類中藥，有祛邪之力；當(dāng)歸多糖、茯苓多糖、圓錐烏頭多糖和甘草多糖等兼具扶正與祛邪的功效。天然多糖雖具有抗HIV的生物活性，但對其研究還處于探索階段。3、該研究尚有諸多問題亟待解決：①體外具有生物活性而體內(nèi)生物利用度低，天然多糖多為高分子化合物，不易透過機(jī)體各種屏障，因此體內(nèi)的生物利用度不高，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)尤其是藥動學(xué)和藥代學(xué)的研究很少。結(jié)語

第十七頁，共20頁。結(jié)語5Polysaccharide＆AIDS②臨床研究不足。目前，雖已有多糖被用于AIDS各期的治療，但缺乏多中心、大樣本的臨床研究。作用機(jī)制闡釋不全。盡管許多實(shí)驗(yàn)證明其能抑制HIV，但體內(nèi)真正的作用機(jī)制如多糖在細(xì)胞膜或脂質(zhì)體表面的構(gòu)象和作用、多糖