Chapter3.分子的拆開§1.骨架形成優(yōu)先 有機物的合成中,常涉及骨架和官能團的變化.

則在設計反應時,應該首先考慮骨架變化還是官能團變化呢?

骨架支撐分子的整體“骨骼” 官能團決定化合物性質(zhì)“筋皮肉”

“筋皮肉”必須附著于“骨骼”之上,所以要優(yōu)先考慮骨架的形成.

分析:

較小的碎片(fragment),可能的原料碎片“骨架”“碎片(fragments)骨架”通過C-CorC-雜原子成鍵構成“骨架”?(思路應該相反)

同時,要考慮官能團的變化:

反應中離不開官能團的變化所以,在骨架形成中,要同時考慮FG的變化.

例如: RX+RXR-R “碎片”要有-X原子存在Na

又如,醛的縮合中:

RCH2CHO+RCH2CHORCH2CH(OH)CH2RCHO

“碎片”分子之中,要同時含有羰基(-C=O)和a-H.

以上碎片分子中的–X,-C=O和a-H,均屬于官能團.所以,在考慮骨架形成時,必須同時考慮FG的變化.§2分子的拆開法和注意點 “拆”的目的“合”.

會“合”才會“拆”

“合”要求我們掌握堅實的有機化學合成基礎.OH-1.在不同部位拆開分子的比較 要選擇最合理的“拆”“合”路線

例1.

二甲基環(huán)己基甲醇合成路線設計

在a處拆開:+a

在b處拆開:

盡管a,b法都合理,但b法(一步)比a法(三步)簡單,所以選擇b法!

例2.3,4-甲二氧苯基芐基甲酮 的合成路線設計

在a處拆開:

比較活潑型:

酰氯>烷基溴 甲二氧苯>苯

結論:b法優(yōu)于a法OO烷基溴苯

在b處拆開:酰氯活化的甲二氧苯2.要全面考慮問題 目的:除優(yōu)化反應步驟,減少or避免副反應

例如,Willianmson法合成

異丙基正丁醚.

兩種拆分部位:

比較: a法:醇鈉(堿性)鹵代烷脫HX烯烴(副產(chǎn)物)

且20鹵代烷>10鹵代烷,所以不宜采用.

a法:

只有10鹵代烷,可減少烯烴形成所以采用之.

例如,

注意頻哪醇重排的結構變化特點,才能解決下例化合物的合成:

產(chǎn)物為雙環(huán)烷基酮,所以考慮是從頻哪醇重排而得.3.在回推適當階段將分子拆開

回推歷經(jīng):TM=>前體(并非原料)=>分子碎片 ∴要在回推到前體時(適當階段),再拆開:+

以下各節(jié)討論各種化合物的拆開.§3醇的拆開 醇屬于重要有機合成原料.它的拆開方法有許多:§4b-羥基羰基化合物和a,b-不飽和羰基化合物的拆開1.b-羥基羰基化合物的拆開

羥醛縮合

b-羥基羰基化合物 羥醛縮合:具有a-H的醛or酮稀酸or稀堿催化 b-羥基醛or酮 酸催化的羥醛縮合反應機理:b-位得到b-羥基酮產(chǎn)物

醛+酮縮合:

醛:提供羰基C=O

酮:提供a-H

例:相當于酮的a-H-C

斷裂后加成到醛的C=O基上.TM4-羥基戊酮-2收率只有25%.∵乙醛和丙酮還會發(fā)生自身縮合.>C=Oa-H

拆開b-羥基物,要注意分子形成前后的結構變化:

所以,可有以下拆分法(在a-b碳之間拆分):2009.9.172.a,b–不飽和醛or酮的拆開

b-羥基醛or酮易脫水得到a,b-不飽和醛or酮.

原因:(1)b-羥基化合物仍具有活潑的a-H(2)形成a,b-不飽和化合物后,具有p-p共軛,-C=C-C=O,分子結構更加穩(wěn)定.

因此,可將a,b-不飽和化合物在-C=C-處斷開 形成C=O和CH2:

為達到如此拆開的目的,可采用以下各種方法:(1)分子內(nèi)的羥醛縮合法

酸or堿催化分子內(nèi)強醛縮合脫水環(huán)狀a,b–不飽和酮尤其可應用于5員和6員環(huán)酮的制備.

下例中,左右兩端的a,b-不飽和環(huán)酮和

b-羥基環(huán)酮均可用中間化合物分子內(nèi)的縮合來制備:脫水

醛酮縮合的產(chǎn)物,取決于反應條件:溫和/堿性醇(b-羥基物)劇烈/酸性or堿性烯酮結構(a,b-不飽和物)醇(b-羥基物)烯酮(a,b-不飽和物)(2)克萊森–史密特(Claisen-Schmidt)反應

克萊森–史密特

反應:

強堿(NaOHorKOH)aq中芳醛+含2個a-H的脂肪醛or酮縮合脫水a(chǎn),b–不飽和醛or酮(含有芳環(huán)的化合物).

酮中,與>C=O相連的a-H反應活性: -CH3(端基)>-CH2-.

∴-CH3(端基)

優(yōu)先縮合脫水形成產(chǎn)物:(3)亞甲基化合物的反應 具丙二酸(HOOC-CH2-COOH)結構的亞甲基化合物 在溫和/堿性條件下 也可與芳醛縮合(包括脫水

+脫羧):(4)其它活化a-H的方法 除羰基(>C=O)外,尚有其它與a-H相連的基團,也可將其活化:§51,3-二羰基化合物的拆開

1,3-二羰基化合物的主要制備方法:

克萊森縮合(ClaisenCondensation):

堿性催化劑(醇鈉,三苯基甲基鈉….)

酯(?；瘎?+具活潑H的化合物活潑H被酯的酰基置換產(chǎn)物

反應類型有:1.相同酯間的縮合結構分析:2.(雙)酯分子內(nèi)的縮合

迪克曼(Dieckman)縮合or環(huán)化:

堿催化二元酯分子內(nèi)酯間縮合(Claisencondensation)5元or6元環(huán)的b-酮酸酯:

迪克曼(Dieckman)縮合時,是a-亞甲基(CH2),而不是a-次甲基(CH)中的H,被酰基取代:3.不同酯間縮合

A酯和B酯

若A,B均具有可反應的a-H則縮合產(chǎn)生4種產(chǎn)物: A-A,B-B,A-B,B-A

副產(chǎn)物太多沒有合成意義.若只是A具有的活潑的a-H,而活潑的B酯無a-Hor其a-H活性差則產(chǎn)生2種產(chǎn)物: A-A,A-BorB-A

且以其一為主反應制備意義大!例1.B:無a-HA:自身縮合a是主要途徑!作業(yè):

分析為何a是主要途徑?例2.aba

途徑可行,而

b途徑不可行.∵PhBr參與的親核取代反應,需要特殊的反應條件.作業(yè):什么條件?例3.

性質(zhì):

a-乙基草酰酯受熱脫CO(脫羰基)

此特性在有機合成中,用途很大:

可用于制備系列丙二酸酯類衍生物(注:

此類產(chǎn)物不能由丙二酸酯的烴化得到):4.酮-酮縮合

許多酮用酯?；?/p>

b-二酮或b-酮醛。▲

CH3COCH2R型的酮中，a-甲基可被甲酸酯外的所有酯,優(yōu)先酰化(▲

甲酸酯則主要?；痑-亞甲基(-CH2-).

因產(chǎn)物本身可在堿性介質(zhì)中烯醇化生成穩(wěn)定的烯醇離子A:A

而不會產(chǎn)生,因反應物的a-C上無H原子.

又如,天然白屈菜酸,它可按下法拆開:

合成法如下(丙酮雖不與草酸縮合,但卻可與草酸二乙酯發(fā)生克萊森縮合):76%-79%

相對穩(wěn)定的負離子片段可指導進行切斷：

各種甲基酮+甲酸酯+醇鈉?；? ☆理應形成b-酮醛 ☆但與a-羥亞甲基酮成互變異構并 幾乎完全以后一種式存在：不穩(wěn)定

穩(wěn)定b-酮醛a-羥亞甲基酮例1.3-甲基色酮例2.2-苯基色酮5.酯與腈的縮合

酯+腈縮合b-酮腈: ∵

乙酰乙酸乙酯×苯基化×a-苯基乙酰乙酸乙酯

∴上述方法在合成上有價值.

a-苯基乙酰乙腈水解甲基芐基甲酮

:

碳酸二乙酯+腈縮合生成a-氰酯:

對較高級的酯腈采用本法可得高收率產(chǎn)物:§61,5-二羰基化合物的拆開1.邁克爾(Michael)加成 邁克爾(Michael)加成(也稱邁克爾反應):含有活性氫化合物在a,b-不飽和羰基化合物上進行共軛加成.

是合成1，5-二羰基化合物的重要反應.

可用如下通式表示:2009.9.24合成條件:

堿性催化劑:

胺（最常用哌啶）、醇鈉、氫氧化鈉、三苯基甲鈉等…

提供活潑氫的化合物:

丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙

酸乙酯、一元羧酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等帶有羰基、氰基、硝基、砜基的化合物.

a,b-不飽和羰基化合物:

a,b-不飽和醛、酮酯、酰胺,a,b-不飽和的腈、硝基物、砜等.

實際上,反應是利用了a,b-不飽和羰基化合物作為親電試劑來擴大先前介紹的用進攻羰基的方法使烯醇負離子與另一羰基化合物結合起來.

下列Michael加成機理,可幫助記憶:

可看出,該反應制得1，5-二羰基化合物. ∴可對任何此類化合物的兩個中間鍵之一進行切斷:

有時,兩種切斷中只有一種是可能的.

例如,的合成:

如此拆分,是因為: ①它給出一個穩(wěn)定的負離子； ②兩種原料都可方便地制備。 必要時,要在兩種反應機理中,選擇合理切斷.

例如:有兩種拆分方法:CN a和b兩條路線都可取,且都返回到相同的3種原料.

但a法用了穩(wěn)定負離子的邁克爾反應,所以更可取。

又如,的合成設計:

合成方法

:

再如,的合成設計:2.曼尼希(Mannich)反應

實例:

苯甲醛

1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯:

甲醛+酮,也有反應:

但:

甲醛活性高堿催化聚合+其他副反應導致烯酮產(chǎn)率

!!

改進:

甲醛+胺+丙酮先形成曼尼希堿(Mannichbase):

曼尼希堿受熱分解烯酮隨即用于邁克爾反應.

概念:

曼尼希(Mannich)反應:

含活潑氫原子化合物+甲醛+脂肪族20胺,10胺or氨縮合.

反應結果:活潑H被取代or未被取代的氨甲基置換.

含活潑H的化合物:

酮(研究最多),醛,酸和酯,酚,乙炔的一取代衍生物,硝基烷……

曼尼希反應中的胺:

通常用20胺:

(作業(yè):

用10胺or氨什么副產(chǎn)物???副產(chǎn)物的分子結構???)

不對稱酮:縮合主要發(fā)生在取代程度高的a

位:§7a-羥基羰基化合物的拆開

(1,2-二氧代化合物的拆開)1.a–羥基酸的拆開(1)基本方法 迄今,討論的所有切斷,都是有合理原料分子or基團(在適當位置上,借助官能團來穩(wěn)定的負離子和正離子)

但是:

其中-COOH,是不穩(wěn)定的基團找不到可直接利用的原料.

實際上，這個基團,是一普通的試劑——一碳負離子可用氰根

+酮加成物水解

目標產(chǎn)物.

見下例:

所以,最好方法是

:

醛+CN-

腈化物堿性or酸性水溶液共沸水解a-羥基酸.

例如:

實例:拆分:RCOOHHOHH3O+orOH-boilinga-羥基酸

合成:又如,合成:

拆分:合成:(2)應用于氨基酸的合成

a-羥基酸合成方法改變得氨基酸. NH3

存在醛+氰化物生產(chǎn)a-氨基腈:

實際上，被氰離子所捕獲的是亞胺中間體：(3)苯偶姻(Benzoin)的合成

苯偶姻縮合(BenzoinCondensation):2個苯甲醛CN－催化二苯基－a－羥基酮:(1)NaCN(2)H2O+EtOH

反應機理:

a－羥基腈的a-C上脫氫負碳離子再與另一苯甲醛分子親核加成堿性脫腈產(chǎn)物(a－羥基酮):

例如,的合成,可用到苯偶姻縮合:2.a–羥基酮的拆開(1)a-羥基酮的合成反應 所以,它們可用如下方法拆分:

例1

例2

例33.1,2-二醇的拆開

(1)1,2-二醇最佳制備方法:烯烴氧化法 用OsO4

或KMnO4

氧化(羥化)烯烴.

所需烯烴,可從Wittig反應制得.

鄰二叔醇的拆開（FGR表示官能團移去）:Wittig反應Wittig反應

磷葉立德(phosphorousylide,內(nèi)磷鹽,Ph3P+=C－HRR’),用于雙鍵的形成.

制法:

Ph3P+>CH+X－Ph3P+-CHX－－堿 Ph3P+－CH+＜

Ph3P=C<

phosphorousylide

用法:Phosphorousylide+羰基物親核加成烯烴:

應用實例:

拆分:

合成:

-Ph注意:

這種羥基化反應對雙鍵是順式加成(2)對稱鄰二醇制備:游離基法 用自由基反應對稱鄰二醇:OOHHOMg-Hg ∴對稱的鄰二叔醇可拆分成兩個酮分子.

機理:

鄰二叔醇重排(Pinacolrearrangement):OHHOH+OH2+HO-H2OHO+HO+H++HOO

例如,

叔烷基酮可用鄰二叔醇重排制備:拆分:合成:∵此鄰二叔醇是對稱結構∴只有1種產(chǎn)物形成.

羰基還原成鍵

:

雙酯分子內(nèi)反應(酮醇縮合)也產(chǎn)生1,2-二氧化碳架：二甲苯

例如:

制備

切斷酮醇縮合產(chǎn)物,表明

TM由Diels-Alder反應制得：

實際合成:§81,4-和1,6–二羰基物的拆開1.1,4-二羰基化合物的拆開 丙酮基丙酮最簡單的1，4-二酮 由下法來拆開1，4-二酮：

合成：提供a-H原子提供a-X原子-+

在

分子中:提供a-H原子提供a-X原子后半部

酮

的

a-氫原子

可被Cl－或

Br－

取代形成

一鹵、二鹵或三鹵化合物。反應可酸or堿催化

酸催化

:可分出一鹵代、二鹵代

and三鹵代物;

堿催化:則分離出

三鹵代丙酮衍生物

鹵仿說明引入鹵原子

增加同碳上剩余氫原子的酸性.設計2-乙?；?3-甲基-4-氧代戊酸乙酯合成路線：

可用于合成下列化合物:

結構相近

似乎可進行如下切斷:

但:

環(huán)己酮

+溴乙酸乙酯－甲醇鈉

卻得

a,b

-

環(huán)氧酸酯

:無法復原所以,本法不得當.原因:

溴乙酸乙酯a–H酸性>環(huán)己酮a–H酸性,故

被甲氧負離子作用溴乙酸乙酯負離子作為親核試劑進攻環(huán)己酮上羰基的碳原子.其機理為:+改變策略:

酮胺形成烯胺扮演親核試劑:機理:

如此,通過下列反應,可得到目標化合物:

注意:

烯胺進攻具有活性a-H的羰基鹵代物,

而不是進攻羰基本身.

再如,合成:

如前所述,可從a,b-不飽和酮入手得到1,4-二酮.

因此,必須用到上述方法： 而實際上,此化合物是通過下列路線合成的:2.g-羥基羰基化合物的拆開 例如,下列分子的拆開:

此處,可再次用烯胺合成烯醇:

此類型反應,相當重要.例如,下列化合物的拆開:-

但實際合成時，后面兩個試劑結合,并不產(chǎn)生原定的目標化合物(而生成的是一個內(nèi)酯):

此內(nèi)酯非常有用。如制備5-溴代-2-戊酮，按官能團轉化的方式：

在合成時，用CO2Et作為致活基生成一個內(nèi)酯水解脫羧溴化:

同理,可方便制得下列化合物:

拆開:合成:3. 1，6-二羰基化合物的拆開

1)利用環(huán)己烯斷鍵成二酮

下列的“切斷”顯然是“不合理的切斷” “切斷”

=將兩個羰基連接起來:

這樣的斷裂,可用臭氧或它的等價物來氧化完成。 因:Diels-Alder反應制得環(huán)己烯衍生物.

所以:較易制取各類1,6-二羰基化合物:

在Diels-Alder反應中,順丁烯二酸酐是最好的試劑：

逆合成分析中也可切斷某個官能團的結合返到1,6-二羰基化合物再用上述方法繼續(xù)逆合成:+

拆成如此兩個分子:首先選取a,b-不飽和醛后部的Diels-Alder反應是異戊二烯的二聚反應生成天然存在的萜烯.現(xiàn)在，我們必須打開一個雙鍵，而把另一個留下來(利用環(huán)氧化反應):

注意:

要求縮合條件盡量溫和. ∵只想得到3個可能的烯醇中的最穩(wěn)定者(來自醛).NaIO4

雙鍵開裂or縮合:反應的確切條件不能預言 但以上兩種情況中,兩個官能團有足夠的差別,因而控制是可能的.

2)Birch反應 制環(huán)己二烯化合物的一個方法,與1,6-二羰基化合物的合成有關:

是苯環(huán)的部分還原使用伯奇(BirchA.J.)還原法

伯奇(BirchA.J.)還原法:

用鈉或鋰液氨or胺溶液中還原芳香環(huán)苯及其衍生物生成共軛的環(huán)己二烯化合物.

反應特點:

吸電子取代基留在飽和碳上,而供電子取代基則留在不飽和碳上:例:拆分:

合成：注意:

臭氧化:電子最豐富的雙鍵首先斷裂

§9內(nèi)酯的合成 本節(jié)討論內(nèi)酯的合成例

1.

合成輔酶

A

中間體：分析:

打開內(nèi)酯揭示目標物的反應原料:

結論:

該TM

為:1,3-二氧代物+羧基碳負離子-COOH

合成:

為防止

Cannizzaro

反應，必須用弱堿。 羥基化合物

A

不被分離，而能自動閉環(huán)：作業(yè):

舉例說明Cannizzaro反應機理和注意事項.例

2

合成香松烷的中間體：

分析:

內(nèi)酯拆開=>

揭示TM碎片具有1,5-二氧代骨架=>FGI=>1,5-二羰基物:合成:

用致活基團控制

Michael

反應 采用:雙酯基連在同一碳上活化碳上的氫：例

3.

合成Woodward

在四環(huán)素制備中的中間體:

依次:斷內(nèi)酯=>

官能團互換：

所得中間體包括:1,4-，1,5-

和1,6-二羰基等骨架有多種可能的切斷,總結如下: Woodward嘗試了上述所有途徑,都成功了.

最后,采用a+c路線(最后一步中,羥基酸不用分離):

前面介紹了含氧化合物的切斷和合成.

以下為兩例對稱性在合成中的應用:例4

合成下面化合物： 若不考慮相隔較遠的且不起作用的成鍵，可將其視為1，3-二氧代的化合物來切斷:

在此要注意對稱性:烯丙位雙鍵切斷可保持對稱性