糖尿病治療領(lǐng)域新熱點(diǎn)――胰高血糖素樣肽-1研究【本文關(guān)鍵詞語】糖尿病隨著對(duì)糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深切進(jìn)入，人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的藥理研究和治療方法尚不能涵蓋該疾病所牽涉的所有代謝性缺陷。保衛(wèi)胰島β細(xì)胞功能和積極控制血糖的主要性越來越得到廣闊醫(yī)家的看重，現(xiàn)有的治療方法存在不同的缺陷和弊端，新的藥物作用靶點(diǎn)正在不斷開發(fā)。正常人口服葡萄糖引起的胰島素分泌反應(yīng)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于靜脈打針者，這種口服葡萄糖后引起胰島素分泌增長(zhǎng)的效應(yīng)重要是由胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的肽類物質(zhì)的作用，這些肽類物質(zhì)稱為腸促胰島素［1，2］。“胃腸-胰島軸〞〔enteroinsularaxis)的概念應(yīng)運(yùn)而生，提示著這些胰島素促泌素是在攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后腸的內(nèi)分泌系統(tǒng)合成和釋放的。胰高血糖素樣肽-1〔glucagon-likepeptide1,glp-1)是一種腸促胰島素，近年來成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱門，遭到廣泛關(guān)注。1胰高血糖素樣肽-1的構(gòu)造和代謝glp-1來源于胰高血糖素原〔proglucagon,pg)，后者包括有兩種胰高血糖素樣肽，即glp-1和glp-2［3］。胰高血糖素原分子中含有160個(gè)氨基酸［4］，哺乳動(dòng)物的胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄的胰高血糖素原rna在腦、胰腺和腸內(nèi)的翻譯經(jīng)過各自不同［5］。胰高血糖素原分子在腸和胰腺中被不同的酶加工成作用不同的激素，胰腺中重要的胰高血糖素原片段占71%，glp-1〔1-36〕nh2占24%，glp-1〔1-37〕nh2占5%，而在腸中g(shù)lp-1〔1-36〕nh2占80%，glp-1〔1-37〕nh2占20%［4］。雖然在胰島細(xì)胞控制胰高血糖素原基因表達(dá)的因素方面已經(jīng)獲得一些進(jìn)展［6，7］，但是在腸的內(nèi)分泌細(xì)胞生物合成glp-1的控制方面還了解不多，腸內(nèi)特定的胰高血糖素原基因加強(qiáng)子、胰高血糖素原啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子大部分還不明確。glp-1重要由末端空腸、回腸和結(jié)腸的langerhans細(xì)胞分泌，是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)品，酶解去掉n端的6肽和c端酰胺化后即生成的，包含glp-1〔7-37〕nh2和glp-1〔7-36〕nh2［8］兩種形式。glp-1〔7-36〕nh2是人體內(nèi)的glp-1的天然存在形式，促進(jìn)胰島素分泌作用在glp-1肽中最強(qiáng)。glp-1受體〔glp-1r〕是一個(gè)與g蛋白、偶聯(lián)的7個(gè)跨膜構(gòu)造，以camp為重要第二信使。它屬于g蛋白偶聯(lián)受體b家族〔分泌素家族〕中的胰高血糖素受體亞家族，該家族最明顯的特征是相對(duì)較長(zhǎng)的胞外n端序列，通過3個(gè)二硫鍵構(gòu)成一個(gè)球狀構(gòu)造域［9］。人glp-1受體與鼠受體有90%的同源性，其基因位于6p［10］，基mrna轉(zhuǎn)錄子已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物的胰腺、肺、腎、胃和腦組織中檢測(cè)到［11］。解剖學(xué)的證據(jù)表示清楚：鼠、豬和人腸道各段都可見glp-1r細(xì)胞，不同種屬間分布密度不同，分布規(guī)律一樣，即從小腸和大腸的近端向遠(yuǎn)端細(xì)胞逐步增大［12，13］。glp-1在體內(nèi)的表達(dá)和活性遭到嚴(yán)密的調(diào)控，當(dāng)n端第二位丙氨酸被二肽基肽酶(dipeptidy1proteaseⅳ,dpp-ⅳ)水解后，構(gòu)成無活性的glp-1〔9-36〕nh2，成為glp-1r的體內(nèi)天然拮抗劑［14］。glp-1在體內(nèi)的半衰期不足5min，其新陳代謝的速率為12～13min。在生理狀況下，完好的glp-1重要是通過腎臟的排泄，由腎外組織協(xié)助排除［15］。2胰高血糖素樣肽―1的生理效應(yīng)glp-1能夠促進(jìn)胰島素分泌，在分離的langerhans細(xì)胞、動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)均證明這一點(diǎn)，且這種促進(jìn)作用是葡萄糖依靠性的，血糖越高作用越強(qiáng)［16］。其促進(jìn)胰島素分泌的機(jī)制與腺苷酸環(huán)化酶〔adenylatecyclase)激活和磷脂酶c〔phospholipasec)途徑有關(guān)，也與升高胰島細(xì)胞內(nèi)ca2+濃度有關(guān)［17～19］。glp-1與胰島β細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，通過增長(zhǎng)細(xì)胞內(nèi)camp，使k+-atp酶磷酸化，導(dǎo)致k+通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，ca2+通道開放，ca2+內(nèi)流，刺激胰島素從細(xì)胞排出，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌。同時(shí)，這種作用又是全方位的，影響前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯及剪切等各個(gè)功能環(huán)節(jié)［20，21］。除此之外，glp-1也能夠上調(diào)β細(xì)胞中與糖代謝親密相關(guān)的基因〔如葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2〕，但胰島素基因啟動(dòng)子能夠部分不依靠pka的方式被激活［22］。glp-1也能夠刺激胰島β細(xì)胞增生，抑制其凋亡。研究發(fā)現(xiàn)glp-1在no-stzmodel大鼠能刺激β細(xì)胞新生，改善成年大鼠血糖的本身穩(wěn)定［23］。在新生gk大鼠中，經(jīng)glp-1或exendin-4打針5日，血糖恒定狀況顯著改善，胰島素水平升高，β細(xì)胞實(shí)體增大。繼續(xù)應(yīng)用上述藥物，大鼠β細(xì)胞連續(xù)增長(zhǎng)，成年時(shí)血糖控制能力顯著提升［24］。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，glp-1能誘導(dǎo)小鼠成肌細(xì)胞株和胚胎干細(xì)胞分化為胰島素表達(dá)細(xì)胞［25，26］。在zucker糖尿病大鼠模型中，β細(xì)胞凋亡的比例最高達(dá)20%以上，glp-1的治療能使凋亡細(xì)胞比例顯著下降。以鏈脲佐菌素〔streptozocin,stz)誘導(dǎo)小鼠β細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)glp-1能抑制其凋亡，而glp-1r基因敲除小鼠的β細(xì)胞對(duì)stz誘導(dǎo)凋亡的敏感性顯著升高。glp-1能抑制胰高血糖素的釋放。在血糖調(diào)節(jié)中，胰升糖素的作用和胰島素相反，通過促進(jìn)肝糖原分解增長(zhǎng)血糖的濃度。在、1型糖尿病和2型糖尿病患者中均證明，glp-1能抑制胰升糖素的釋放，其中在健康人體中其作用水平小于糖尿病患者。給c肽陰性的狗打針glp-1能降低血漿胰升糖素水平，提示glp-1抑制胰升糖素的作用至少部分是不依靠于胰島素的［27］。在對(duì)鼠、豬和人的一系列研究中發(fā)現(xiàn)，glp-1可抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，延遲胃排空。在血糖控制較差的2型糖尿病患者中，自餐前30min至進(jìn)液體食物后240min期間連續(xù)靜脈打針glp-1，胃容量始終停留在最初的400ml，而慰藉劑組病人胃容量在120min內(nèi)縮小為〔58±19〕ml〔p＜0.0001〕［28］。glp-1抑制胃排空能夠部分解釋其降血糖的作用，從理論上講，胃排空的抑制能夠減緩那些只能在小腸吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，類似于α糖苷酶抑制劑。glp-1在神經(jīng)組織也有影響。glp免疫反應(yīng)廣泛分布在腦的很多地帶，glp-1r鄙人丘腦、腦干及小腦中均有表達(dá)［29］。在離體實(shí)驗(yàn)中，glp-1可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的分化，其功能類似神經(jīng)生長(zhǎng)因子，但相關(guān)的信號(hào)通道仍待了解。在人體，無論是正常人還是糖尿病患者，應(yīng)用glp-1均可使其產(chǎn)生短暫的飽脹感覺和食欲下降。丘腦與飲食控制有關(guān)，該區(qū)域又有g(shù)lp-1r表達(dá)，揣測(cè)外周的glp-1可能通過信號(hào)傳遞間接影響中樞神經(jīng)而產(chǎn)生飽脹感覺，減少食欲。3胰高血糖素樣肽―1的臨床應(yīng)用隨著對(duì)glp-1及其與糖尿病的相關(guān)性研究的不斷深切進(jìn)入，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)越來越看重這一領(lǐng)域，當(dāng)前開發(fā)重點(diǎn)在抵抗dpp-ⅳ水解的glp-1類似物。丹麥novonordisk開發(fā)了白蛋白結(jié)合的glp-1類似物〔liraglutide)，半衰期達(dá)10h，已進(jìn)入3期臨床。美國(guó)amylin醫(yī)藥公司開發(fā)了glp-1類似物〔exendin-4)，可抵抗dpp-ⅳ水解，也已進(jìn)入3期臨床［30］。法國(guó)aventis公司和丹麥zealand公司最近又公布合作研究exendin-4的另一衍生物――zp10。另外，dpp-ⅳ抑制劑和glp-1r非肽類小分子沖動(dòng)劑也是兩個(gè)研究的方向。4小結(jié)綜上所述，glp-1是一種在胰島素分泌和血糖調(diào)節(jié)方面有主要作用的腸道內(nèi)分泌激素，能夠促進(jìn)胰島素分泌、刺激胰島β細(xì)胞增生、抑制胰升糖素分泌、延緩胃排空等作用，成為糖尿病治療領(lǐng)域新的藥物靶點(diǎn)。當(dāng)前，多種glp-1類似物已經(jīng)進(jìn)入2型糖尿病的ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，有廣闊的市場(chǎng)前景。其長(zhǎng)期應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效，以及能否會(huì)產(chǎn)生高胰島素血癥、肥胖等問題尚需進(jìn)一步研究?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】1elrickh.plasmainsulinresponsetooralandintravenousglucoseadministration.jclininvest,1964,24:1076-1082.2perleymj,kipnisdm.plasmainsulinresponsestooralandintravenousglucosestudies:studiesinnormalanddiabetessubjects.jclininvest,1967,46:1954-1962.3louisea,scrocchibessa,marshallsonyam,etal.identificationofglucagon-likepeptide1(glp-1)actionsessentialforglucosehomeostasisinmicewithdisruptionofglp-1receptorsignaling.diabetes,1998,47:632.4cathrineorskov,liserabenhoj,andrewettergren,etal.tissueand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