2022/12/1911中國藥科大學生理心血管藥理教研室室李運曼內分泌藥理2022/12/1311內分泌藥理2022/12/1912第四十五章腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素（adrenocortical

hormones）屬甾體類化合物。分三類：①鹽皮質激素（mineralocorticoids）:醛固酮（aldosterone）等。②糖皮質激素（glucocorticoids,GCS

）:氫化可的松（皮質醇,hydrocortisone）和可的松（cortisone）等。③性激素2022/12/1312第四十五章腎上腺皮質激素類藥物2022/12/1913第一節(jié)糖皮質激素類藥物一、化學結構及構效關系皮質激素的基本結構為類固醇（甾體，steroids)（圖45-1），構效關系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理活性必需基團；②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。2022/12/1313第一節(jié)糖皮質激素類藥物一、化學2022/12/1914糖皮質激素與鹽皮質激素均為類固醇激素，它們之所以藥效不同，是由于它們的化學結構不同所致。就糖皮質激素而言，對其化學結構進行修飾或改進，就可以使其藥效增強，并減輕副作用。由于糖皮質激素的抗炎作用與對代謝的影響都是中介于同一糖皮質激素受體，所以不能將其上述兩方面的作用分開。因此，將糖皮質激素的抗炎作用與對代謝的影響分開是內分泌藥理專家的一個研究課題。2022/12/1314糖皮質激素與鹽皮質激素均為類固醇2022/12/1915腎上腺皮質激素的基本結構2022/12/1315腎上腺皮質激素的基本結構2022/12/1916二、體內過程吸收部位：糖皮質激素類藥物口服、注射、皮膚及眼結膜都可吸收。在血液中的存在形式：結合型和游離型。如氫化可的松：90%與血漿蛋白結合,其中80%與CBG(corticosteroidbindingglobulin,皮質類固醇結合球蛋白),10%與白蛋白結合；10%為游離型。肝臟疾病時CBG和白蛋白合成障礙，腎臟疾病時蛋白質從尿中丟失，使結合型減少，而游離型增多，故肝腎疾病時該類藥物作用會增強。并易發(fā)生不良反應。2022/12/1316二、體內過程吸收部位：糖皮質激素2022/12/1917體內轉化及代謝：可的松與潑尼松在肝臟分別轉化為氫化可的松和潑尼松龍才能發(fā)揮作用，嚴重肝病時不易發(fā)生這種轉化，宜使用氫化可的松和潑尼松龍。

GCS在肝臟主要通過A環(huán)上4-5間的雙鍵還原而失去活性，肝功能減退者對A環(huán)還原作用減弱，可使t?延長，而甲亢可使肝中還原酶活性增強，失活加速。t?縮短。排泄：糖皮質激素的代謝產物大部分自尿排出，90%以上在48h內出現(xiàn)于尿中，故測定尿中糖皮質激素的代謝產物17-羥皮質素、17-酮皮質素可反應腎上腺-垂體系統(tǒng)的功能。2022/12/1317體內轉化及代謝：2022/12/1918三、藥理作用1.抗炎作用超生理劑量的GCS對各種原因如物理、化學、免疫等所致的炎癥及炎癥的不同階段均有強大的抗炎作用，包括以滲出為主的急性炎癥和以增生為主的慢性炎癥?？寡讬C制如下:2022/12/1318三、藥理作用2022/12/19191）抑制細胞因子的產生細胞因子（cytokine）在炎癥中的作用：促進血管內皮細胞粘附白細胞，進而使其從血液滲出到炎性部位嗜中性白細胞及巨噬細胞活化使血管通透性增加刺激成纖維細胞增生刺激淋巴細胞增殖與分化2022/12/13191）抑制細胞因子的產生2022/12/19110與慢性炎癥有關的細胞因子白介素1(IL-1),3,4,5,6,8;腫瘤壞死因子α(TNFα);巨噬細胞集落因子(GM-CSF)等2022/12/13110與慢性炎癥有關的細胞因子白介素2022/12/19111GCS抗細胞因子的機制抑制細胞因子的轉錄增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF(巨噬細胞集落因子)等細胞因子合成減少;抑制某些細胞因子受體的合成;抑制一氧化氮合成酶的活性

GCS可抑制巨噬細胞中一氧化氮合成酶（NOsynthase，NOS）而發(fā)揮抗炎作用，因為各種細胞因子均可誘導NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出、水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2022/12/13111GCS抗細胞因子的機制抑制細胞2022/12/191122）抑制炎癥介質的產生炎癥介質:

白三烯（LT）：有較強的白細胞趨化作用增加血管壁通透性前列腺素（PG）：可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應。

GCS可通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制白三烯（LT）、前列腺素（PG））的生成.脂皮素可抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，進而抑制細胞膜釋放花生四烯酸而發(fā)揮作用。緩激肽：可引起血管舒張和致痛，

GCS可使血管緊張素轉化酶（ACE）的活性增加，進而使緩激肽降解，產生抗炎作用。2022/12/131122）抑制炎癥介質的產生炎癥介質2022/12/191132.免疫抑制作用

超生理劑量的GCS對病理性免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用，特別是抑制免疫反應的早期。抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，抑制淋巴細胞的識別，阻斷淋巴母細胞的增生；加速淋巴細胞的破壞，使血中淋巴細胞迅速減少；抑制體液免疫，使抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。2022/12/131132.免疫抑制作用超生理劑量的2022/12/191143.抗毒作用

細菌內毒素能使人體發(fā)熱，而GCS不能中和細菌內毒素，但能增強機體對內毒素的耐受力，能迅速退熱，并緩解毒血癥狀?？墒箤嶒瀯游飳榷舅氐闹滤懒刻岣?0倍以上。原因：GCS能穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放;抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞對致熱原的反應。2022/12/131143.抗毒作用細菌內毒素能使人2022/12/191154.抗休克作用超劑量的GCS具有抗休克作用，特別是用于感染性休克的治療。原因：①抗炎、抗免疫、抗毒（抗內毒素）；②加強心臟收縮力和心輸出量；③降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使痙攣血管擴張；④穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成，防止MDF所致的心肌收縮無力；2022/12/131154.抗休克作用超劑量的GCS具2022/12/191165.對血液成分的影響GCS能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加;大劑量可使血小板增多;并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動;使血中淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞減少，使淋巴組織萎縮。2022/12/131165.對血液成分的影響GCS能刺2022/12/191176.對中樞神經系統(tǒng)的影響能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。7.消化系統(tǒng)糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。2022/12/131176.對中樞神經系統(tǒng)的影響能提高2022/12/19118四、作用機制糖皮質激素（GCS）與其靶細胞漿內受體（G-R）相結合后影響基因轉錄而發(fā)揮作用。G-R由約800個氨基酸構成。其C端與(glucocortids）GCS結合，其中央有兩個鋅指（zincfinger），各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)Tau1涉及與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合.人的G-R的結合功能區(qū)中還有Tau2，它對受體進入核內有重要作用。（圖45-2）。2022/12/13118四、作用機制糖皮質激素（GCS2022/12/19119圖45-2皮質激素受體功能區(qū)示意圖2022/12/13119圖45-2皮質激素受體功能區(qū)2022/12/19120未活化的G-R與一大分子蛋白質復合物相結合，該復合物含有兩個熱休克蛋白90（heatshock

protein

90，Hsp

90），其C端與受體相結合。一旦GCS與G-R結合，Hsp90被解離，則被活化的GCS-G-R復合物迅速進入核內，進而與靶細胞基因的啟動子（promoter）序列的糖皮質激素反應成分（glucocorticoidresponseelement，GRE）或負性糖皮質激素反應成分（negativeglucocorticoid

respones

element，nGRE）相結合，相應地引起轉錄增加或減少，繼而通過mRNA影響介質蛋白合成（圖45-3）。2022/12/13120未活化的G-R與一大分子蛋白質2022/12/19121圖45-3皮質激素作用機制示意圖2022/12/13121圖45-3皮質激素作用機制示2022/12/19122五、臨床應用1.替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后作替代療法。2.嚴重感染：用于嚴重感染并伴有明顯毒血癥者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎等。目的是消除炎癥和過敏反應，迅速緩解癥狀，以防止心、腦等重要器官的損害，使病人度過危險期。但是，GCS無抗菌作用，并可減低機體的防御能力，因此，在用于嚴重感染時一定要與足量而有效的抗菌素合用。2022/12/13122五、臨床應用1.替代療法：用2022/12/191233.自身免疫性疾病及過敏性疾?。?）自身免疫性疾病風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等，應用皮質激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。異體器官移植手術后所產生的排異反應也可應用皮質激素。（2）過敏性疾病蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療為主，皮質激素為輔。2022/12/131233.自身免疫性疾病及過敏性疾病2022/12/191244.抗休克治療對感染中毒性休克應與抗菌素合用；對過敏性休克應與腎上腺素（首選藥）合用，對心源性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克應補足體液及電解質，如療效不明顯，可用超劑量GCS。5.血液病可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā)。6.局部應用對接觸性皮炎、濕疹等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟氫松。2022/12/131244.抗休克治療2022/12/19125

六、長期大量應用引起的不良反應

1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進：因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、停藥后可自行消退。2）骨質疏松：與其促進骨基質蛋白質分解、抑制骨基質蛋白質合成及增加鈣、磷排泄有關。3）誘發(fā)或加重感染：因GCS抑制機體防御功能所致。4）誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍:5）其他:欣快，激動失眠；還可引起高血壓和動脈粥樣硬化等。2022/12/13125

六、長期大量應用引起的不良反2022/12/19126復習與思考題1.敘述糖皮質激素的藥理作用及抗炎機制.2.敘述糖皮質激素的臨床應用及注意事項.3.敘述長期大量應用糖皮質激素引起的不良反應.2022/12/13126復習與思考題1.敘述糖皮質激素2022/12/19127第四十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

第一節(jié)甲狀腺激素甲狀腺激素為碘化酪氨酸的衍化物，包括甲狀腺素（thyroxin，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。一、藥理作用

1.維持生長發(fā)育：甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需。

2.促進代謝：甲狀腺激素能促進物質氧化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產熱增多。2022/12/13127第四十六章甲狀腺激素及抗甲狀2022/12/191283.神經系統(tǒng)及心血管效應呆小病患者的中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進時出現(xiàn)神經過敏、急躁、震顫、心率加快、心輸出量增加等現(xiàn)象。因為甲狀腺激素可增強心臟對兒茶酚胺的敏感性。二、臨床應用主要用于甲減作替代治療。1.呆小病屬于原發(fā)性甲減，分為地方性和散發(fā)性兩種，前者是由于地方性缺碘所引起；后者原因：A.甲狀腺發(fā)育不全或缺如。B.甲狀腺激素合成酶異常。2022/12/131283.神經系統(tǒng)及心血管效應2022/12/19129重點放在預防和及早治療。2.粘液性水腫：甲減病情嚴重時均可出現(xiàn)粘液性水腫，后者主要病理改變?yōu)槠つw角化，真皮層、內臟有粘多糖沉積，導致心臟、腦等重要器官細胞萎縮，進而導致粘液性水腫昏迷。后者必須立即靜注大量L-T4（左旋甲狀腺素），待患者蘇醒后改為口服。3.單純性甲狀腺腫其治療取決于病因。由于缺碘所致者應補碘。臨床上無明顯原因的可給予適量甲狀腺激素，以緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。2022/12/13129重點放在預防和及早治療。2022/12/19130四、不良反應過量可引起心悸、手震顫、神經過敏、失眠等甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應停用甲狀腺激素。

2022/12/13130四、不良反應過量可引起心悸、手2022/12/19131第二節(jié)抗甲狀腺藥

硫脲類、碘和碘化物、放射性碘β受體阻斷藥。2022/12/13131第二節(jié)抗甲狀腺藥

硫脲類、2022/12/19132一、硫脲類

硫脲類可分為二類：（1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶（2）咪唑類：甲巰咪唑(他巴唑)

卡比馬唑（甲亢平）（一）藥理作用及作用機制：1.作用：是通過抑制甲狀腺過氧化酶而抑制甲狀腺激素的合成，藥物本身則作為過氧化酶的底物而被碘化，使活化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上。2022/12/13132一、硫脲類

硫脲類可分為二類：2022/12/19133對已合成的甲狀腺激素無效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2～3周甲亢癥狀開始減輕，1～3個月基礎代謝率才恢復正常。丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時該藥可列為首選。有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白（thyroid

stimulating

immunoglobulin

TSI）下降，因此,對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對病因也有一定的治療作用。2022/12/13133對已合成的甲狀腺激素無效，須待2022/12/19134長期應用，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋增加TSH分泌而引起腺體增生，腺體增大、充血，重者可產生壓迫癥狀。（二）體內過程：口服吸收迅速，生物利用度約為80%。2h達血藥高峰，結合型占75%，分布于全身各組織，以甲狀腺最多。易進入乳汁和通過胎盤。故孕婦及乳母不宜服用。（三）應用：1.甲亢的內科治療（輕癥、或不易手術和放射性碘治療的中、重度病人）2.甲狀腺術前準備：控制甲狀腺功能至正常。3.甲狀腺危象時作輔助治療。2022/12/13134長期應用，可使血清甲狀腺激素水2022/12/19135（四）不良反應1.搔癢、藥疹等過敏反應，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。

2.粒細胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2～3個月內，故應定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復。特別要注意與甲亢本身所引起的白細胞總數(shù)偏低相區(qū)別。2022/12/13135（四）不良反應2022/12/19136二、碘及碘化物

(一）藥理作用及臨床應用碘（iodine）和碘化物（iodide）是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產生不同的作用。小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫：可在食鹽中按1/104～1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。大劑量碘產生抗甲狀腺作用：1.抑制甲狀腺激素釋放，可能是抑制了蛋白水解酶的活性，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離所致。2.抑制甲狀腺激素的合成。大劑量碘的抗甲狀腺作用快而強。

2022/12/13136二、碘及碘化物

(一）藥理作用2022/12/191373.抑制TSH的分泌拮抗TSH所致的甲狀腺腺體增生，血管增生減輕，質地變韌，便于甲狀腺手術。但腺泡細胞對碘的攝取有一定的限度。當細胞內I-達到一定濃度時，攝碘能力即下降。（二）不良反應1.一般反應：咽喉燒灼感、呼吸道刺激癥狀。2.過敏反應：發(fā)熱、皮疹、血管神經性水腫，上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應慎用。

2022/12/131373.抑制TSH的分泌2022/12/19138三、放射性碘

放射性碘：131I，其t1/2為8天。（一）藥理作用1.破壞甲狀腺實質：利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產生β射線（占99%），在組織內的射程僅約2mm，因此，其輻射作用只限于甲狀腺內，而很少波及周圍組織。2.用作甲狀腺攝碘功能的測定：131I還產生γ射線（占1%），可在體外測得，故可用于甲狀腺攝碘功能的測定。2022/12/13138三、放射性碘

放射性碘：1312022/12/19139（二）臨床應用1.治療甲亢131I適用于不宜手術或手術后復發(fā)及硫脲類無效或過敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。2.甲狀腺功能檢查小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進時，攝碘率高，否則相反。（三）不良反應劑量過大易致甲減。（四）禁忌癥：20歲以下及孕婦、哺乳的婦女均不宜用，因為兒童對放射性碘敏感，卵巢是碘易積聚的部位，放射性碘可對遺傳產生不良影響。

2022/12/13139（二）臨床應用1.治療甲亢12022/12/19140四、β受體阻斷藥

（一）藥理作用通過阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀抑制外周T4脫碘成為T3。β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對甲狀腺的作用，且作用迅速，對甲亢所致的心率加快，心收縮力增強很有效。減少甲狀腺激素的合成，但單用時其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。2022/12/13140四、β受體阻斷藥（一）藥理作2022/12/19141（二）臨床應用1.控制甲亢的癥狀主要作為輔助治療，在硫脲類、放射性碘的療效還未出現(xiàn)之前用。臨床上常用選擇性較強的阿替洛爾與美多洛爾。2.甲狀腺切除術前準備大劑量可使腺體不大不脆，有利于手術，服用10-14天即可進行手術。（三）不良反應對心血管和支氣管平滑肌的作用。2022/12/13141（二）臨床應用1.控制甲亢的癥2022/12/19142第四十七章降血糖藥第一節(jié)胰島素一、胰島素的分泌A細胞：胰高血糖素B細胞：胰島素D細胞：生長抑素胰高血糖素分別可興奮B、D細胞胰島素可抑制A細胞生長抑素分別可抑制A、B細胞2022/12/13142第四十七章降血糖藥第一節(jié)胰2022/12/19143二、化學結構：胰島素（insulin）由51個氨基酸組成，是一分子量為56kD的酸性蛋白質，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個二硫鍵相連,二硫鍵如被還原成巰基則喪失活性。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。2022/12/13143二、化學結構：胰島素（insu2022/12/19144三、體內過程

吸收途徑：口服無效，因易被消化酶破壞。所有胰島素制劑都必須注射，皮下注射吸收快，代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數(shù)小時。因其分布于組織后，與組織結合而在其中發(fā)揮作用。代謝：主要在肝、腎滅活，經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被腎胰島素酶直接水解。嚴重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經皮下及肌內注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。2022/12/13144三、體內過程吸收途徑：口服無2022/12/19145四、藥理作用1.糖代謝：降低血糖促進糖的利用促進糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生2.脂肪代謝促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。3.蛋白質代謝胰島素可增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解。4.使細胞內K+濃度增加2022/12/13145四、藥理作用2022/12/19146五、作用機制

胰島素受體為四聚體，兩個α-亞單位位于質膜外，含胰島素結合部位，兩個β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶。機制1：胰島素與受體結合，可激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶，通過G蛋白激活磷脂酶C,水解膜上的磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2），生成IP3和DG。二者通過激活蛋白激酶C,后者使轉運葡萄糖的蛋白酶磷酸化，從而加速葡萄糖的轉運。2022/12/13146五、作用機制胰島素受體為四聚2022/12/19147機制2：認為胰島素與α-亞單位結合，移入胞內后可激活酪氨酸蛋白激酶，繼而催化受體蛋白自身及胞內其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，啟動了磷酸化的連鎖反應（phosphorylation

cascade）。使轉運葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），從而加速葡萄糖的轉運。

Insulin可激活膜上的Na+-K+-ATP酶而使膜內K+濃度增加。2022/12/13147機制2：認為胰島素與α-亞單位2022/12/19148圖36-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶圖36-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶圖47-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β:亞單位-S-S-:雙硫鍵

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶2022/12/13148圖36-1胰島素受體的基本結2022/12/19149六、臨床應用①重癥糖尿?。↖DDM，I型）：唯一藥物；②Ⅱ型糖尿?。∟IDDM）經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病。

2022/12/13149六、臨床應用①重癥糖尿?。↖D2022/12/19150七、不良反應

1.過敏反應多數(shù)為使用牛胰島素所致，它作為異體蛋白進入人體后可產生相應抗體如IgE并引起過敏反應?？捎秘i胰島素代替，因其與人胰島素較為接近。2.低血糖癥為胰島素過量所致，正規(guī)胰島素能迅速降低血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快等癥狀，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運動障礙為主要表現(xiàn)。2022/12/13150七、不良反應

1.過敏反應多2022/12/191513.胰島素耐受性急性耐受原因：由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、等應激狀態(tài)所致。此時血中抗胰島素物質增多，或因酮癥酸中毒時，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用。慢性耐受的原因：1）體內產生了抗胰島素受體抗體（AIRA），2）胰島素受體數(shù)量的變化，如高胰島素血癥時，靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目減少；3）靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常。此時換用其他動物胰島素或改用高純度胰島素，并適當調整劑量?？捎行?。2022/12/131513.胰島素耐受性2022/12/19152第二節(jié)口服降血糖藥

常用的口服降血糖藥：包括磺酰脲類及雙胍類。一、磺酰脲類甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖寧）、氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲）格列齊特（gliclazipe，達美康）2022/12/13152第二節(jié)口服降血糖藥

常用的2022/12/19153（一）藥理作用及作用機制1.胰島B細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當該類藥物與其受體相結合后，可抑制Ik(ATP)而阻止鉀外流，致使細胞膜去極化，使電壓依賴性鈣通道激活，使鈣內流。胞內鈣濃度增加導致胰島素的釋放,降低血糖;2.抑制胰高血糖素的分泌;3.提高靶細胞對胰島素的敏感性;4.增加靶細胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力。2022/12/13153（一）藥理作用及作用機制1.胰2022/12/19154（二）體內過程在胃腸道吸收迅速而完全；與血漿蛋白結合率很高；多數(shù)藥物在肝內氧化成羥基化合物，并迅速從尿中排出。

2022/12/13154（二）體內過程在胃腸道吸收迅速2022/12/19155表47-1磺酰脲類藥物的藥代動力學參數(shù)藥物給藥

途徑效強血漿蛋白

結合作用持續(xù)時間(h)t1/2代謝途徑排泄

(經肝、腎)甲苯磺丁脲口服+＞90%4～63～5氧化95%氯磺丙脲口服+++＞90%6024～48不代謝90%格列本脲口服++++＞90%2410～16氧化50%格列吡嗪口服++++＞90%243～7氧化90%2022/12/13155表47-1磺酰脲類藥物的藥代2022/12/19156（三）臨床應用1.糖尿病

1）用于B細胞功能正常的Ⅱ型糖尿病且單用飲食控制無效者。

2）對胰島素產生耐受的患者用后可刺激內源性胰島素的分泌，而減少胰島素的用量。2.尿崩癥氯磺丙脲能促進ADH的分泌。2022/12/13156（三）臨床應用2022/12/19157（四）不良反應

胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉；大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經系統(tǒng)癥狀，如精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調；粒細胞減少；膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個月內發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴重的不良反應為持久性的低血糖癥，常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。2022/12/13157（四）不良反應胃腸不適、惡心2022/12/19158（五）藥物相互作用

由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結合率，因此，在蛋白結合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉等）發(fā)生競爭，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應。氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。2022/12/13158（五）藥物相互作用由于2022/12/19159

二、雙胍類

甲福明（metformin，二甲雙胍）苯乙福明（phenformine，苯乙雙胍）。1.作用及作用機制：抑制小腸對糖的吸收抑制糖原異生促進組織攝取葡萄糖及利用2.應用：用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者。3.不良反應：食欲下降、惡心、腹瀉；嚴重的不良反應：乳酸血癥，尤以苯乙福明的發(fā)生率高?？赡芘c其促進糖的無氧糖孝解有關。2022/12/13159二、雙胍類

甲福明（metf2022/12/19160三、α-葡萄糖甙酶抑制藥

α-葡萄糖甙酶抑制劑是一類新型口服降血糖藥，其中阿卡波糖（acarbose）已用于臨床。作用及作用機制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶，從而減慢水解及產生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。血糖降低。主要副作用為胃腸道反應。2022/12/13160三、α-葡萄糖甙酶抑制藥

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hormones）屬甾體類化合物。分三類：①鹽皮質激素（mineralocorticoids）:醛固酮（aldosterone）等。②糖皮質激素（glucocorticoids,GCS

）:氫化可的松（皮質醇,hydrocortisone）和可的松（cortisone）等。③性激素2022/12/1312第四十五章腎上腺皮質激素類藥物2022/12/19167第一節(jié)糖皮質激素類藥物一、化學結構及構效關系皮質激素的基本結構為類固醇（甾體，steroids)（圖45-1），構效關系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理活性必需基團；②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。2022/12/1313第一節(jié)糖皮質激素類藥物一、化學2022/12/19168糖皮質激素與鹽皮質激素均為類固醇激素，它們之所以藥效不同，是由于它們的化學結構不同所致。就糖皮質激素而言，對其化學結構進行修飾或改進，就可以使其藥效增強，并減輕副作用。由于糖皮質激素的抗炎作用與對代謝的影響都是中介于同一糖皮質激素受體，所以不能將其上述兩方面的作用分開。因此，將糖皮質激素的抗炎作用與對代謝的影響分開是內分泌藥理專家的一個研究課題。2022/12/1314糖皮質激素與鹽皮質激素均為類固醇2022/12/19169腎上腺皮質激素的基本結構2022/12/1315腎上腺皮質激素的基本結構2022/12/19170二、體內過程吸收部位：糖皮質激素類藥物口服、注射、皮膚及眼結膜都可吸收。在血液中的存在形式：結合型和游離型。如氫化可的松：90%與血漿蛋白結合,其中80%與CBG(corticosteroidbindingglobulin,皮質類固醇結合球蛋白),10%與白蛋白結合；10%為游離型。肝臟疾病時CBG和白蛋白合成障礙，腎臟疾病時蛋白質從尿中丟失，使結合型減少，而游離型增多，故肝腎疾病時該類藥物作用會增強。并易發(fā)生不良反應。2022/12/1316二、體內過程吸收部位：糖皮質激素2022/12/19171體內轉化及代謝：可的松與潑尼松在肝臟分別轉化為氫化可的松和潑尼松龍才能發(fā)揮作用，嚴重肝病時不易發(fā)生這種轉化，宜使用氫化可的松和潑尼松龍。

GCS在肝臟主要通過A環(huán)上4-5間的雙鍵還原而失去活性，肝功能減退者對A環(huán)還原作用減弱，可使t?延長，而甲亢可使肝中還原酶活性增強，失活加速。t?縮短。排泄：糖皮質激素的代謝產物大部分自尿排出，90%以上在48h內出現(xiàn)于尿中，故測定尿中糖皮質激素的代謝產物17-羥皮質素、17-酮皮質素可反應腎上腺-垂體系統(tǒng)的功能。2022/12/1317體內轉化及代謝：2022/12/19172三、藥理作用1.抗炎作用超生理劑量的GCS對各種原因如物理、化學、免疫等所致的炎癥及炎癥的不同階段均有強大的抗炎作用，包括以滲出為主的急性炎癥和以增生為主的慢性炎癥?？寡讬C制如下:2022/12/1318三、藥理作用2022/12/191731）抑制細胞因子的產生細胞因子（cytokine）在炎癥中的作用：促進血管內皮細胞粘附白細胞，進而使其從血液滲出到炎性部位嗜中性白細胞及巨噬細胞活化使血管通透性增加刺激成纖維細胞增生刺激淋巴細胞增殖與分化2022/12/13191）抑制細胞因子的產生2022/12/19174與慢性炎癥有關的細胞因子白介素1(IL-1),3,4,5,6,8;腫瘤壞死因子α(TNFα);巨噬細胞集落因子(GM-CSF)等2022/12/13110與慢性炎癥有關的細胞因子白介素2022/12/19175GCS抗細胞因子的機制抑制細胞因子的轉錄增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF(巨噬細胞集落因子)等細胞因子合成減少;抑制某些細胞因子受體的合成;抑制一氧化氮合成酶的活性

GCS可抑制巨噬細胞中一氧化氮合成酶（NOsynthase，NOS）而發(fā)揮抗炎作用，因為各種細胞因子均可誘導NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出、水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2022/12/13111GCS抗細胞因子的機制抑制細胞2022/12/191762）抑制炎癥介質的產生炎癥介質:

白三烯（LT）：有較強的白細胞趨化作用增加血管壁通透性前列腺素（PG）：可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應。

GCS可通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制白三烯（LT）、前列腺素（PG））的生成.脂皮素可抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，進而抑制細胞膜釋放花生四烯酸而發(fā)揮作用。緩激肽：可引起血管舒張和致痛，

GCS可使血管緊張素轉化酶（ACE）的活性增加，進而使緩激肽降解，產生抗炎作用。2022/12/131122）抑制炎癥介質的產生炎癥介質2022/12/191772.免疫抑制作用

超生理劑量的GCS對病理性免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用，特別是抑制免疫反應的早期。抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，抑制淋巴細胞的識別，阻斷淋巴母細胞的增生；加速淋巴細胞的破壞，使血中淋巴細胞迅速減少；抑制體液免疫，使抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。2022/12/131132.免疫抑制作用超生理劑量的2022/12/191783.抗毒作用

細菌內毒素能使人體發(fā)熱，而GCS不能中和細菌內毒素，但能增強機體對內毒素的耐受力，能迅速退熱，并緩解毒血癥狀?？墒箤嶒瀯游飳榷舅氐闹滤懒刻岣?0倍以上。原因：GCS能穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放;抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞對致熱原的反應。2022/12/131143.抗毒作用細菌內毒素能使人2022/12/191794.抗休克作用超劑量的GCS具有抗休克作用，特別是用于感染性休克的治療。原因：①抗炎、抗免疫、抗毒（抗內毒素）；②加強心臟收縮力和心輸出量；③降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使痙攣血管擴張；④穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成，防止MDF所致的心肌收縮無力；2022/12/131154.抗休克作用超劑量的GCS具2022/12/191805.對血液成分的影響GCS能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加;大劑量可使血小板增多;并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動;使血中淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞減少，使淋巴組織萎縮。2022/12/131165.對血液成分的影響GCS能刺2022/12/191816.對中樞神經系統(tǒng)的影響能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。7.消化系統(tǒng)糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。2022/12/131176.對中樞神經系統(tǒng)的影響能提高2022/12/19182四、作用機制糖皮質激素（GCS）與其靶細胞漿內受體（G-R）相結合后影響基因轉錄而發(fā)揮作用。G-R由約800個氨基酸構成。其C端與(glucocortids）GCS結合，其中央有兩個鋅指（zincfinger），各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)Tau1涉及與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合.人的G-R的結合功能區(qū)中還有Tau2，它對受體進入核內有重要作用。（圖45-2）。2022/12/13118四、作用機制糖皮質激素（GCS2022/12/19183圖45-2皮質激素受體功能區(qū)示意圖2022/12/13119圖45-2皮質激素受體功能區(qū)2022/12/19184未活化的G-R與一大分子蛋白質復合物相結合，該復合物含有兩個熱休克蛋白90（heatshock

protein

90，Hsp

90），其C端與受體相結合。一旦GCS與G-R結合，Hsp90被解離，則被活化的GCS-G-R復合物迅速進入核內，進而與靶細胞基因的啟動子（promoter）序列的糖皮質激素反應成分（glucocorticoidresponseelement，GRE）或負性糖皮質激素反應成分（negativeglucocorticoid

respones

element，nGRE）相結合，相應地引起轉錄增加或減少，繼而通過mRNA影響介質蛋白合成（圖45-3）。2022/12/13120未活化的G-R與一大分子蛋白質2022/12/19185圖45-3皮質激素作用機制示意圖2022/12/13121圖45-3皮質激素作用機制示2022/12/19186五、臨床應用1.替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后作替代療法。2.嚴重感染：用于嚴重感染并伴有明顯毒血癥者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎等。目的是消除炎癥和過敏反應，迅速緩解癥狀，以防止心、腦等重要器官的損害，使病人度過危險期。但是，GCS無抗菌作用，并可減低機體的防御能力，因此，在用于嚴重感染時一定要與足量而有效的抗菌素合用。2022/12/13122五、臨床應用1.替代療法：用2022/12/191873.自身免疫性疾病及過敏性疾病（1）自身免疫性疾病風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等，應用皮質激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。異體器官移植手術后所產生的排異反應也可應用皮質激素。（2）過敏性疾病蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療為主，皮質激素為輔。2022/12/131233.自身免疫性疾病及過敏性疾病2022/12/191884.抗休克治療對感染中毒性休克應與抗菌素合用；對過敏性休克應與腎上腺素（首選藥）合用，對心源性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克應補足體液及電解質，如療效不明顯，可用超劑量GCS。5.血液病可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā)。6.局部應用對接觸性皮炎、濕疹等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟氫松。2022/12/131244.抗休克治療2022/12/19189

六、長期大量應用引起的不良反應

1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進：因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、停藥后可自行消退。2）骨質疏松：與其促進骨基質蛋白質分解、抑制骨基質蛋白質合成及增加鈣、磷排泄有關。3）誘發(fā)或加重感染：因GCS抑制機體防御功能所致。4）誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍:5）其他:欣快，激動失眠；還可引起高血壓和動脈粥樣硬化等。2022/12/13125

六、長期大量應用引起的不良反2022/12/19190復習與思考題1.敘述糖皮質激素的藥理作用及抗炎機制.2.敘述糖皮質激素的臨床應用及注意事項.3.敘述長期大量應用糖皮質激素引起的不良反應.2022/12/13126復習與思考題1.敘述糖皮質激素2022/12/19191第四十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

第一節(jié)甲狀腺激素甲狀腺激素為碘化酪氨酸的衍化物，包括甲狀腺素（thyroxin，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。一、藥理作用

1.維持生長發(fā)育：甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需。

2.促進代謝：甲狀腺激素能促進物質氧化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產熱增多。2022/12/13127第四十六章甲狀腺激素及抗甲狀2022/12/191923.神經系統(tǒng)及心血管效應呆小病患者的中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進時出現(xiàn)神經過敏、急躁、震顫、心率加快、心輸出量增加等現(xiàn)象。因為甲狀腺激素可增強心臟對兒茶酚胺的敏感性。二、臨床應用主要用于甲減作替代治療。1.呆小病屬于原發(fā)性甲減，分為地方性和散發(fā)性兩種，前者是由于地方性缺碘所引起；后者原因：A.甲狀腺發(fā)育不全或缺如。B.甲狀腺激素合成酶異常。2022/12/131283.神經系統(tǒng)及心血管效應2022/12/19193重點放在預防和及早治療。2.粘液性水腫：甲減病情嚴重時均可出現(xiàn)粘液性水腫，后者主要病理改變?yōu)槠つw角化，真皮層、內臟有粘多糖沉積，導致心臟、腦等重要器官細胞萎縮，進而導致粘液性水腫昏迷。后者必須立即靜注大量L-T4（左旋甲狀腺素），待患者蘇醒后改為口服。3.單純性甲狀腺腫其治療取決于病因。由于缺碘所致者應補碘。臨床上無明顯原因的可給予適量甲狀腺激素，以緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。2022/12/13129重點放在預防和及早治療。2022/12/19194四、不良反應過量可引起心悸、手震顫、神經過敏、失眠等甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應停用甲狀腺激素。

2022/12/13130四、不良反應過量可引起心悸、手2022/12/19195第二節(jié)抗甲狀腺藥

硫脲類、碘和碘化物、放射性碘β受體阻斷藥。2022/12/13131第二節(jié)抗甲狀腺藥

硫脲類、2022/12/19196一、硫脲類

硫脲類可分為二類：（1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶（2）咪唑類：甲巰咪唑(他巴唑)

卡比馬唑（甲亢平）（一）藥理作用及作用機制：1.作用：是通過抑制甲狀腺過氧化酶而抑制甲狀腺激素的合成，藥物本身則作為過氧化酶的底物而被碘化，使活化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上。2022/12/13132一、硫脲類

硫脲類可分為二類：2022/12/19197對已合成的甲狀腺激素無效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2～3周甲亢癥狀開始減輕，1～3個月基礎代謝率才恢復正常。丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時該藥可列為首選。有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白（thyroid

stimulating

immunoglobulin

TSI）下降，因此,對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對病因也有一定的治療作用。2022/12/13133對已合成的甲狀腺激素無效，須待2022/12/19198長期應用，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋增加TSH分泌而引起腺體增生，腺體增大、充血，重者可產生壓迫癥狀。（二）體內過程：口服吸收迅速，生物利用度約為80%。2h達血藥高峰，結合型占75%，分布于全身各組織，以甲狀腺最多。易進入乳汁和通過胎盤。故孕婦及乳母不宜服用。（三）應用：1.甲亢的內科治療（輕癥、或不易手術和放射性碘治療的中、重度病人）2.甲狀腺術前準備：控制甲狀腺功能至正常。3.甲狀腺危象時作輔助治療。2022/12/13134長期應用，可使血清甲狀腺激素水2022/12/19199（四）不良反應1.搔癢、藥疹等過敏反應，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。

2.粒細胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2～3個月內，故應定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復。特別要注意與甲亢本身所引起的白細胞總數(shù)偏低相區(qū)別。2022/12/13135（四）不良反應2022/12/191100二、碘及碘化物

(一）藥理作用及臨床應用碘（iodine）和碘化物（iodide）是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產生不同的作用。小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫：可在食鹽中按1/104～1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。大劑量碘產生抗甲狀腺作用：1.抑制甲狀腺激素釋放，可能是抑制了蛋白水解酶的活性，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離所致。2.抑制甲狀腺激素的合成。大劑量碘的抗甲狀腺作用快而強。

2022/12/13136二、碘及碘化物

(一）藥理作用2022/12/1911013.抑制TSH的分泌拮抗TSH所致的甲狀腺腺體增生，血管增生減輕，質地變韌，便于甲狀腺手術。但腺泡細胞對碘的攝取有一定的限度。當細胞內I-達到一定濃度時，攝碘能力即下降。（二）不良反應1.一般反應：咽喉燒灼感、呼吸道刺激癥狀。2.過敏反應：發(fā)熱、皮疹、血管神經性水腫，上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應慎用。

2022/12/131373.抑制TSH的分泌2022/12/191102三、放射性碘

放射性碘：131I，其t1/2為8天。（一）藥理作用1.破壞甲狀腺實質：利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產生β射線（占99%），在組織內的射程僅約2mm，因此，其輻射作用只限于甲狀腺內，而很少波及周圍組織。2.用作甲狀腺攝碘功能的測定：131I還產生γ射線（占1%），可在體外測得，故可用于甲狀腺攝碘功能的測定。2022/12/13138三、放射性碘

放射性碘：1312022/12/191103（二）臨床應用1.治療甲亢131I適用于不宜手術或手術后復發(fā)及硫脲類無效或過敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。2.甲狀腺功能檢查小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進時，攝碘率高，否則相反。（三）不良反應劑量過大易致甲減。（四）禁忌癥：20歲以下及孕婦、哺乳的婦女均不宜用，因為兒童對放射性碘敏感，卵巢是碘易積聚的部位，放射性碘可對遺傳產生不良影響。

2022/12/13139（二）臨床應用1.治療甲亢12022/12/191104四、β受體阻斷藥

（一）藥理作用通過阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀抑制外周T4脫碘成為T3。β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對甲狀腺的作用，且作用迅速，對甲亢所致的心率加快，心收縮力增強很有效。減少甲狀腺激素的合成，但單用時其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。2022/12/13140四、β受體阻斷藥（一）藥理作2022/12/191105（二）臨床應用1.控制甲亢的癥狀主要作為輔助治療，在硫脲類、放射性碘的療效還未出現(xiàn)之前用。臨床上常用選擇性較強的阿替洛爾與美多洛爾。2.甲狀腺切除術前準備大劑量可使腺體不大不脆，有利于手術，服用10-14天即可進行手術。（三）不良反應對心血管和支氣管平滑肌的作用。2022/12/13141（二）臨床應用1.控制甲亢的癥2022/12/191106第四十七章降血糖藥第一節(jié)胰島素一、胰島素的分泌A細胞：胰高血糖素B細胞：胰島素D細胞：生長抑素胰高血糖素分別可興奮B、D細胞胰島素可抑制A細胞生長抑素分別可抑制A、B細胞2022/12/13142第四十七章降血糖藥第一節(jié)胰2022/12/191107二、化學結構：胰島素（insulin）由51個氨基酸組成，是一分子量為56kD的酸性蛋白質，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個二硫鍵相連,二硫鍵如被還原成巰基則喪失活性。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。2022/12/13143二、化學結構：胰島素（insu2022/12/191108三、體內過程

吸收途徑：口服無效，因易被消化酶破壞。所有胰島素制劑都必須注射，皮下注射吸收快，代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數(shù)小時。因其分布于組織后，與組織結合而在其中發(fā)揮作用。代謝：主要在肝、腎滅活，經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被腎胰島素酶直接水解。嚴重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經皮下及肌內注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。2022/12/13144三、體內過程吸收途徑：口服無2022/12/191109四、藥理作用1.糖代謝：降低血糖促進糖的利用促進糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生2.脂肪代謝促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。3.蛋白質代謝胰島素可增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解。4.使細胞內K+濃度增加2022/12/13145四、藥理作用2022/12/191110五、作用機制

胰島素受體為四聚體，兩個α-亞單位位于質膜外，含胰島素結合部位，兩個β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶。機制1：胰島素與受體結合，可激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶，通過G蛋白激活磷脂酶C,水解膜上的磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2），生成IP3和DG。二者通過激活蛋白激酶C,后者使轉運葡萄糖的蛋白酶磷酸化，從而加速葡萄糖的轉運。2022/12/13146五、作用機制胰島素受體為四聚2022/12/191111機制2：認為胰島素與α-亞單位結合，移入胞內后可激活酪氨酸蛋白激酶，繼而催化受體蛋白自身及胞內其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，啟動了磷酸化的連鎖反應（phosphorylation

cascade）。使轉運葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），從而加速葡萄糖的轉運。

Insulin可激活膜上的Na+-K+-ATP酶而使膜內K+濃度增加。2022/12/13147機制2：認為胰島素與α-亞單位2022/12/191112圖36-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶圖36-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶圖47-1胰島素受體的基本結構圖注：α、β:亞單位-S-S-:雙硫鍵

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶2022/12/13148圖36-1胰島素受體的基本結2022/12/191113六、臨床應用①重癥糖尿?。↖DDM，I型）：唯一藥物；②Ⅱ型糖尿?。∟IDDM）經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病。

2022/12/13149六、臨床應用①重癥糖尿病（ID2022/12/191114七、不良反應

1.過敏反應多數(shù)為使用牛胰島素所致，它作為異體蛋白進入人體后可產生相應抗體如IgE并引起