呼吸內科學主治醫(yī)師專業(yè)知識章節(jié)考點彌漫性泛細支氣管炎鑒別診斷彌漫性泛細支氣管炎(DiffusePanbronchiolitis，DPB)近年來逐漸被我國臨床工作者認識，它作為一種獨立性疾病，首先由日本學者發(fā)現，在日本、韓國、朝鮮多發(fā)，以兩肺彌漫性存在的呼吸性細支氣管領域慢性炎癥為特征，引起嚴重呼吸功能障礙，與遺傳及體質特異性因素有關，目前誤診率仍很高。1臨床資料日本于1980～1982年進行全國調查結果表明，DPB初診誤診率達90%，其中慢性支氣管炎占30.4%，支氣管擴張占26.2%，支氣管哮喘16.5%，肺氣腫2.3%，其他14.6%[2]。我國1976年就有DPB病例報道，幾乎都誤診為慢性支氣管炎[3]。1996年由解放軍總醫(yī)院呼吸科報道的首例確診的DPB患者先后被診斷為慢性支氣管炎、肺氣腫、粟粒性肺結核、肺間質纖維化[4]。由于國內確診病例較少，故尚無誤診率的統計數字。DPB常隱襲緩慢發(fā)病，常見的三大癥狀為咳嗽、咳痰及活動時氣短，也可無癥狀，早期咳白痰，隨呼吸道的細菌感染，痰量增多，并轉為黃膿痰，易并發(fā)綠膿桿菌感染，聽診多為兩肺下明顯的斷續(xù)性濕口羅音，以水泡音為主，也可聞及連續(xù)的干口羅音或高調喘鳴音。早期出現低氧血癥，肺功能示嚴重的阻塞性通氣障礙及輕中度的限制性通氣障礙。胸部X線典型表現是兩肺彌漫散在邊緣不清的顆粒狀、結節(jié)狀陰影，直徑2～5mm，以兩肺下顯著，常伴肺過度膨脹。病情進展可見兩下肺支氣管擴張，有時伴局灶性肺炎。胸部CT示彌漫性小圓形結節(jié)狀和線狀陰影，小支氣管和細支氣管擴張，支氣管壁增厚。高分辨CT(HRCT)顯示小結節(jié)陰影位于支氣管血管分支頂端的小葉中心。血清冷凝集效價在1∶64以上，HLA抗原B54陽性。常合并有慢性副鼻竇炎或有既往史。2易與DPB誤診的疾病有以下幾種2.1癥狀相似疾病2.1.1慢性支氣管炎(CB)據日本統計是DPB誤診率最高的疾病。CB僅從癥狀體征方面不易與DPB鑒別。CB的X線胸片示肺紋理增強，而DPB為雙肺彌漫分布的小結節(jié)影，HRCT能更清晰地區(qū)分二者。肺功能方面，CB多為輕度阻塞性通氣功能障礙，殘氣(RV)輕度增加，DPB則為嚴重的阻塞性通氣功能障礙伴輕中度的限制性通氣功能障礙[5]。據日本荒木高明等1983年報道CB1秒率(FEV1占預計值%)為(75.6±4.5)%，殘總比(RV/TLC)占預計值百分數(RV/TLC%)為(37.3±10.9)%，DPB的FEV1%為(54.3±14.3)%，RV/TLC%為(51.5±13.1)%，二者彌散均正常[8]。血氣分析DPB早期即有低氧血癥，而且DPB患者血冷凝集效價大于1∶64，80%的DPB患者合并慢性鼻竇炎或有鼻竇炎家族史[1]，再結合DPB的病理診斷，二者是可以鑒別的。2.1.2支氣管哮喘(BA)為呼吸科常見病，DPB誤診為支氣管哮喘的比例也較高。BA為發(fā)作性的呼氣性呼吸困難，發(fā)作時雙肺滿布哮鳴音，X線胸片可見肺過度充氣，間歇期可無癥狀及體征，發(fā)作期肺功能FEV1%降低，RV增加[5～7]，荒木高明等統計BA發(fā)作期FEV1%為(66.0±11.0)%，RV/TLC%為(35.2±10.6)%[8]，PaO2可下降，間歇期可恢復。而DPB的呼吸困難多為活動時氣短，肺部以干濕口羅音為主，尤其是濕口羅音，肺功能改變出現早且不可逆，HRCT可見粟粒狀結節(jié)。2.1.3支氣管擴張(BE)是以慢性咳嗽、咳大量膿性痰，反復咯血，肺部固定濕口羅音為特征的一種慢性化膿性呼吸道疾病，X線典型改變?yōu)榉渭y理呈卷發(fā)狀陰影[6，7];CT可顯示支氣管擴張。BE一般無肺功能改變，PaO2多正常。DPB的癥狀與體征和BE類似，但盡早檢查肺功能和血氣分析，再結合影像學檢查。有無鼻竇炎病史及冷凝集試驗等，二者可鑒別。2.1.4慢性肺氣腫(CPE)多繼發(fā)于氣管的慢性炎癥，主要表現為勞累性呼吸困難，肺容積擴大，肺功能主要是FEV1%下降和RV增加[6，7]。據日本荒木高明等統計，CPE的FEV1%為(40.6±10.4)%，RV/TLC%為(56.5±6.9)%，在BA、CB、DPB及CPE4種疾病中，CPE是惟一彌散降低的疾病，且其FEV1%也最低，RV/TLC%最高[8]。雙肺無小結節(jié)影。2.2與DPBX線特點相似的疾病2.2.1粟粒性肺結核有急性、亞急性、慢性之分，多見于免疫低下者，常伴結核中毒癥狀。急性粟粒型肺結核全身中毒癥狀重，肺內小結節(jié)影大小相近[9]，血及痰中可查到抗酸桿菌，PPD試驗陽性，抗結核治療有效。慢性和亞急性與DPB不易鑒別，除反復痰及血查抗酸桿菌、PPD試驗外，可行血氣分析、肺功能檢查及HRCT鑒別之。2.2.2彌漫型細支氣管肺泡癌胸部X線片和普通肺CT的表現與DPB非常相似，臨床表現也相近，但其痰多為大量白色泡沫痰，呼吸困難進展快，肺部體征往往缺如，HRCT可見中下肺野大小不均勻的腺泡樣結節(jié)影[9]，確診靠肺活檢。2.2.3特發(fā)性肺間質纖維化(IPF)與DPB的X線表現相似，易誤診。表現為進行性呼吸困難，并發(fā)呼吸道感染時有發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰，肺部體征為肺底聞及帛裂音，杵狀指明顯[6，7]。X線不同于DPB的是肺容積縮小，早期多發(fā)生在兩下肺后基底段，為毛玻璃樣改變，中期可發(fā)展至全肺，胸膜下病變較明顯，為彌漫網狀、條索狀和斑點狀陰影，晚期呈蜂窩肺[9]，血氣分析早期即有PO2及彌散降低，隨病情進展出現限制性通氣功能障礙。正由于DPB的臨床特點缺乏特異性，臨床上誤診率高，故臨床醫(yī)師應注意提高對DPB的認識，凡出現無明顯原因的咳嗽、咳痰及活動時氣短，應綜合分析其病史、臨床特點及X線檢查，必要時作HRCT、血清冷凝集試驗及病理學檢查，及早除外DPB，以減少誤診率。彌漫性泛細支氣管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)是以兩肺彌漫性的呼吸性細支氣管范圍的慢性炎癥為特征，可導致呼吸功能障礙的疾病。1969年日本學者本間、山中等依據臨床病理學首先提出彌漫性泛細支氣管炎(DPB)作為獨立疾病的概念，在日本國內經歷近10年時間才使該病的概念、名稱得以確立。上世紀90年代初在歐美的雜志、教科書上均記述了該病，從而成為世界公認的疾病。80年代日本國內曾進行了兩次全國流行病學的調查，結果提示：DPB患者的性別無明顯差異，少年到老年各年齡段均有發(fā)病，發(fā)病率高峰在40-50歲，患病率為11.1/10萬。主要癥狀為咳嗽、咳痰和勞累后氣短，既往及目前常合并有慢性鼻竇炎。而DPB與人類白細胞相關抗原(HLA)的關系的研究，結果提示該病與遺傳因素有關。由于該病表現為慢性進行性氣道感染并導致呼吸衰竭，多數預后不良。1980年統計年死亡率為10%。1987年工藤發(fā)表了長期小劑量紅霉素治療DPB有效性的`4年研究報告，從此使DPB的預后有了突破性的改變。1995年工藤來北京進行有關DPB的學術交流。我國自1996年首次開始有關確診的DPB的報告，到2002年，大陸文獻報告共78例，而韓國已收集到132例。目前認為，DPB是東亞地區(qū)人種所特有的特異性疾病。在我國如何對DPB進行診斷、治療和深入地研究仍是呼吸界面臨的問題。一、DPB的病因及發(fā)病機制DPB的病因及發(fā)病機制尚不清楚，可能與多種因素有關。㈠與人種特異性及遺傳基因有關從以下臨床研究結果可以證實：1.DPB幾乎都合并或既往有慢性鼻竇炎，主要見于歐美的囊性纖維化、纖毛不能移動綜合征也多合并有鼻竇炎，提示從上氣道到下氣道尤氣道防御機制障礙;2.DPB有家族中多為患者同時發(fā)病的情況;3.DPB有明顯種族差異，有關DPB病例報告主要為日本、中國大陸、香港、臺灣和韓國，歐美報告的病例多為亞洲移民;4.與蒙古人特有HLA-B54有高度相關性。日本學者Keiche與韓國學者共同研究認為DPB患者日本人與B54相關，韓國人與A11相關，共同組織適合抗原系為B54-CW1-A11。有學者提出易感基因假說，其他與DPB相關的TAP、TNF-α、IL-8等的基因研究正在深入，現在已把DPB的研究納入人類基因組研究范圍，期待著將來可以從分子水平對DPB進行定義和基因治療。㈡慢性氣道炎癥DPB患者臨床特點有慢性炎癥，表現為大量咳痰，患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)、中性粒細胞、白介素-8(IL-8)較正常人增高，使用紅霉素治療后降至正常，提示中性粒細胞在氣道過度聚集對DPB的發(fā)病可能起重要作用。從病理組織上，病變主要為呼吸性細支氣管范圍內淋巴細胞浸潤，提示局部有過度免疫反應表現，除中性粒細胞外，淋巴細胞也是其發(fā)病的重要細胞成分。由于慢性炎癥導致氣道環(huán)境惡化，成為細菌適于生存的環(huán)境，形成“惡性循環(huán)”，病情逐漸加重。二、DPB的診斷1980年日本厚生省特定疾病間質性肺病調查研究組首次制定了DPB診斷指南，隨著對該病研究的深入和治療的進展，幾經增加新的內容和修改形成1998年的診斷指南。我國尚無該病的診斷標準，臨床工作中可參考日本的相應標準：㈠必要條件1.臨床癥狀：持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動時氣短;2.合并或既往有慢性鼻竇炎。鼻竇炎需有X線影像確定;3.胸部X線：兩肺彌漫性散布顆粒狀結節(jié)陰影。常伴有肺含氣量增加表現，病變進展可見兩下肺支氣管擴張表現，又是伴有局灶性肺炎或有中葉、舌葉肺不張表現。胸部CT：兩肺彌漫性小葉中心結節(jié)狀陰影。常有細支氣管擴張、壁增厚。外周肺野含氣量增高，高分辨CT(HRCT)對診斷更有幫助。㈡參考條件1.胸部間斷性??音。多數為水泡音，又是伴有喘鳴音;2.FEV1/FVC<70%，PaO2<80mmHg。病情進展肺活量降低，殘氣量增加，一般沒有彌散功能降低;3.血冷凝集效價增高，多在64倍以上。㈢臨床診斷1.確診：必要條件1.2.3項，加參考條件中兩項以上;2.基本診斷：滿足必要條件1.2.3項;3.可疑：滿足必要條件中1.2項。㈣鑒別診斷：需與慢性支氣管炎、支氣管擴張、不動纖毛綜合征、阻塞性細支氣管炎、囊性纖維化等鑒別。㈤病理診斷病理組織學可對DPB作出確診。診斷標準應滿足以下3項內容：1.肺病變?yōu)榍忠u左右兩肺彌漫性氣道慢性炎癥性疾病;2.以細支氣管(膜性細支氣管炎、呼吸性細支氣管)及小葉中心的慢性炎癥為主;3.可見包括呼吸性細支氣管壁在內的呼吸性細支氣管壁及相鄰的肺泡管、肺泡間質有泡沫細胞聚集，淋巴細胞浸潤。三、DPB的治療㈠紅霉素治療DPB的效果：據日本厚生省調查組統計，1980年DPB患者5年存活率為42%。工藤開創(chuàng)長期使用小劑量紅霉素治療DPB以后，5年存活率上升至91.4%，年死亡率從1985年的10%下降到1998年的2%左右，取得了明顯效果。目前死于DPB疾病本身極為少見，這可能與對DPB認識不斷深入，特別是耳鼻喉醫(yī)生在慢性鼻竇炎早期開始給予紅霉素治療有關。在未達到DPB診斷標準前給予適時的紅霉素治療可能是治愈DPB的原因。如果DPB病情發(fā)展到支氣管擴張、肺組織破壞的程度，紅霉素療法效果有限。早期開始治療十分重要。㈡DPB的大環(huán)內脂藥物治療指南小劑量大環(huán)內脂藥物治療是DPB的基本療法。由于早期應用的病例可獲得較好的臨床效果，診斷明確后應盡快的開始應用。若診斷DPB時患者感染癥狀嚴重，短期使用殺菌類抗菌藥物后即可開始應用大環(huán)內脂類藥物。大環(huán)內脂藥物首選紅霉素(EM)。1.用量與用法：紅霉素：每日400-600mg，分2-3次口服。2.療效判斷與療程：⑴多數患者在2-3個月見到療效。最少治療6個月來判定臨床效果。胸部X線改善遲于癥狀改善。C-反應蛋白(CRP)炎癥指標改善同時冷凝集試驗滴度降低。早期非常有效的病例，6-12個月癥狀可完全消失，可終止治療，也可減量至每日200mg，長期使用。⑵進展期患者經長期治療，病情穩(wěn)定，輕度或無呼吸道癥狀、血氣分析PaO2正常，輕度或無生活障礙，總療程2年可停藥。⑶若治療結束后癥狀復發(fā)，可再用大環(huán)內脂藥物治療。⑷對病變進展有廣泛支氣管擴張、呼吸衰竭治療有效患者，持續(xù)治療，療程不限于2年。⑸治療DPB確有效果的是14元環(huán)大環(huán)內脂類藥物，16元環(huán)大環(huán)內脂藥無效。若由于紅霉素不良反應、藥物相互作用獲無效時，可試用新14元環(huán)大環(huán)內脂藥物，如：克拉霉素、羅紅霉素，經對照、雙盲研究療效相同?？死顾兀好咳?00-400mg，分1-2次口服。羅紅霉素：每日150-300mg，分1-2次口服。另外，15元環(huán)大環(huán)內脂類藥物：阿奇霉素也有效。3.不良反應問題：有時可有惡心、胃部不適等消化道癥狀，大部分在開始治療2周內出現。很少見的不良反應有：肝功損害、皮疹。若ALT或AST超過100U/L時停藥。在100U/L以下時可繼續(xù)用藥。停藥后不良反應的癥狀可消失。大環(huán)內脂療法未見到嚴重不良反應，是比較安全的治療方法。㈢紅霉素治療DPB的機制從臨床觀察上認識到紅霉素治療DPB并不是以其抗菌作用，而是與抗氣道炎癥有關。其作用機制可能為：