本文格式為Word版，下載可任意編輯——鈣結合蛋白S100A12在類風濕關節(jié)炎發(fā)病及診療中的作用

【摘要】對近年來鈣結合蛋白S100A12與類風濕關節(jié)炎的相關研究舉行綜述，鈣結合蛋白S100A12與類風濕關節(jié)炎的病理過程等相關，可能存在確定的促炎作用，或為患者炎癥的潛在標志，輔佐評估疾病的活動度。

【關鍵詞】關節(jié)炎，類風濕;S100A12;晚期糖基化終末產物受體;炎癥;綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2022.01.015

類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）屬于自身免疫性疾病，可進犯機體多個關節(jié)和多個系統(tǒng)，其病因及發(fā)病機制至今尚未特別領會。鈣結合蛋白S100A12（鈣粒蛋白C）作為S100蛋白家族成員之一，能與多種離子結合，發(fā)揮促炎、調理免疫、參與信號傳導等多種功能，多種炎癥處境下表達升高[1]，能與晚期糖基化終末產物受體（thereceptorforadvancedglycationendproducts，RAGE）結合，調理炎性細胞的活動與功能等，鞏固炎癥回響。近年研究顯示，S100A12在RA患者的血清和關節(jié)滑液中表達增加，與RA病理過程、并發(fā)癥、診斷、治療都緊密相關。

1S100A12布局

S100A12主要由中性粒細胞以及單核/巨噬細胞表達，多位于粒細胞胞質中，與鈣作用后可轉移到膜和細胞骨架[2]。它的基因位于人類染色體1q21，介于S100A8和S100A9之間，全長1895bp，

相對分子質量為10575，由92個氨基酸組成。每個亞基均包含2個EF手型布局，其末端序列較短。EF手型布局由對Ca2+具有高親和力和選擇性的螺旋-環(huán)-螺旋配基所組成，兩側為疏水區(qū)，中央為絞鏈區(qū)。N端EF手型布局呈環(huán)狀，由14個

氨基酸組成，與Ca2+親和力較低;C端EF手型布局由12個氨基酸組成，與Ca2+親和力較高[1]。S100A12具有低鈣（二聚體）和高鈣（六聚體）2種形式，可與Cu2+、Ca2+和Zn2+結合成復合物。當與Zn2+結合成復合物，其明顯識別于鈣載和載脂S100A12布局形式，對比顯示，還能鞏固對Ca2+和RAGE的親和力，此種布局有助于查看S100A12從二聚體到六聚體轉變過程中鈣鋅的相互作用[3-4];另外，鈣鋅濃度調理無Ca2+-S100A12二聚體和單體的布局動力學表現(xiàn)，且Zn2+在二聚化中起抉擇性作用[5]。當鈣鋅濃度變更，會導致S100A12寡聚變更;當與細胞外靶標物質作用，S100A12也需鈣鋅的存在，但同時S100A12又在鋅代謝和細胞信號內鈣鋅間起橋梁作用[6]。微環(huán)境的變化能變更S100A12布局，有研究察覺，不同微環(huán)境中的轉鐵蛋白與翻譯后修飾也能顯著影響S100A12布局與功能[7]。

2S100A12功能

在細胞作用方面，胞內S100A12作為反平行同型二聚體存在，以Ca2+憑借方式同目標蛋白一起調理細胞功能;胞外S100A12那么主要作為同型二聚體和六聚體存在，發(fā)揮類似細胞因子樣作用，這既是固有免疫回響的一片面，也與確定的自身免疫回響相聯(lián)系[8]。S100A12雖可作為肥大細胞與單核細胞的化學誘導劑，激活肥大細胞并誘導產生細胞因子，但對單核細胞和巨噬細胞卻無此作用[9]。而當增加疏水環(huán)境中的螺旋布局，通過G蛋白偶聯(lián)機制促進受體相互作用，鉸鏈區(qū)S100A12（38-53）能鞏固急性炎癥回響，導致水腫、白細胞和肥大細胞募集[10]。在受體作用方面，RAGE上羧化的N多糖可鞏固結合力、促進受體聚集以及繼發(fā)寡聚S100A12連接的信號事情[11]。S100A12作為RAGE配體可結合羧酸鹽多聚糖，因羧酸鹽多聚糖而富集的RAGE亞群，比總RAGE更具結合S100A12的潛在才能，當在哺乳動物細胞中表達，復合聚糖修改的RAGE主要是在第一個糖基化位點（N25IT）留存與S100A12結合，但糖基化的RAGE和RAGE上結合S100A12最大位點需憑借細胞類型[11]。當Ca2+結合在Ca2+-S100A12上，產生兩種系統(tǒng)性疏水外觀，允許S100A12結合RAGE的C型免疫球蛋白區(qū)，載脂S100A12以低親和力用不同外觀去結合可溶性RAGE

（sRAGE）[12]。另外，放射性氟-18標記的S100A12體內外測驗顯示，除了RAGE，清道夫受體也促進炎癥回響S100A12的分布、組織關聯(lián)以及除掉[13]。通過與受體作用，S100A12調理炎癥過程，參與炎癥損傷，因缺乏半胱氨酸和甲硫氨酸，其促炎作用在有氧化環(huán)境中穩(wěn)定存在[9]。S100A12不會刺激人外周血單核細胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）產生白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β或腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α），但是低劑量會不斷地裁減細胞因子mRNA和血清淀粉樣蛋白A誘導的蛋白水平，分別達成49%和46%;其可能通過弱化沉積在慢性損傷處脂質結合血清淀粉樣蛋白A的促炎屬性[14]，說明S100A12也可能存在確定的抑制促炎作用。

3S100A12與RA的病理過程

S100A12參與RA關節(jié)炎癥病理過程，對關節(jié)的侵蝕損害起重要作用。S100A12在RA患者滑液和滑膜中高表達，而在正常和有效治療后的滑液組織中幾乎測不到，其表達可能與疾病活動、關節(jié)破壞有關，且可能與鞏固細胞外基質蛋白水解作用、自身免疫和誘導滑膜細胞偽腫瘤表型相關[15-16]。

鈣粒蛋白、sRAGE、已確診RA患者的炎癥及心血管危害因子的臨床標志物間存在相關性，其中抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體和類風濕因子與S100A12有關，RA患者外周血中34個基因表達與其顯著相關[7，17]。鈣粒蛋白在炎性關節(jié)炎中的促炎作用可能基于它們在炎性關節(jié)細胞外高表達以及在細胞募集和細胞毒方面的作用[7]。在RA中可能有其他的滑膜細胞分泌S100A12，參與疾病病理過程[18]。S100A12結合RA成纖維滑膜細胞的RAGE，通過高增長率、侵蝕性、基質金屬蛋白酶產生，體外誘導一種類腫瘤樣作用[18]。DeSeny等[19]研究察覺，S100A12血清濃度與能回響RA疾病活動處境的C-回響蛋白（CRP）等水平變化顯著相關，這項研究結果同S100A12血清水平與幼年特發(fā)性關節(jié)炎CRP水平有關相一致。采用質譜技術察覺，侵蝕性RA患者滑液中CRP和S100家族中的6個成員含量增加，其中相比于非侵蝕性RA或健康組，侵蝕性RA患者的S100A12含量較高[20]。

4S100A12與RA的診斷

S100A12作為促炎因子，對特異性診斷RA及評估疾病活動度起到確定輔佐作用。臨床研究說明，S100A12很有可能作為局部炎癥潛在的敏感及特異性診斷標志物[8]，故也可能成為臨床診斷RA的指標之一。研究者在RA患者的滑液和滑膜中測得S100A12表達增加，示意可能與疾病活動、關節(jié)損傷有關，可能會輔佐診斷RA及改善對炎性關節(jié)炎性皮疹管理[15]?；?軟骨關節(jié)是RA和其他炎性關節(jié)炎進展的關鍵區(qū)域，研究者在二者滑液中察覺S100A12表達有明顯差異，雖然滑液內中性粒細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P0.05），但仍能用這些蛋白以高敏感性和高特異性區(qū)分出RA與骨關節(jié)炎、RA與其他炎性關節(jié)炎[18]。在S100蛋白中，S100A12是唯一能有效區(qū)分RA與銀屑病關節(jié)炎的蛋白[21]。DeSeny等[19]用質譜技術分析察覺，S100蛋白能明顯區(qū)分血清樣品是來自RA、銀屑病關節(jié)炎還是腸炎性強直性脊柱炎，而血清淀粉樣蛋白A等蛋白卻不能?？梢?，對S100A12在RA中表達的特異性和敏感性研究的深入，推動了S100A12用于診斷和鑒別診斷RA。

5S100A12與RA的并發(fā)癥

RA除導致關節(jié)畸形和功能障礙外，也可侵襲其他系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等，近年來研究也逐步察覺RA并發(fā)癥與S100A12存在相關性。

Chen等[22]用酶聯(lián)免疫吸附測定RA患者血清中sRAGE、S100A9、S100A8、S100A12的水平，探求其與炎癥、關節(jié)和血管損傷之間的關系，結果察覺，S100A9、S100A8和S100A12三者血清水平相互關聯(lián)，且S100A12與S100A9、抗CCP抗體、糖尿病史有關，sRAGE和S100蛋白并不僅與RA炎癥、自身抗體有關，也與終末器官損害的經典血管危害因子有關。與RAGE誘導因子一致，sRAGE同S100蛋白的作用與抗關節(jié)、血管損傷有關，數(shù)據(jù)顯示，RAGE活動影響RA關節(jié)與血管病變，說明其不僅導致骨和軟骨破壞，還可引發(fā)關節(jié)外的并發(fā)癥，如粥樣硬化性血管病和早亡。S100A12作為必要的中性粒細胞趨化因子，刺激促炎因子分泌，分析認為，RA患者心血管事情發(fā)生率提高可能與其增加內皮壓力、加速動脈粥樣硬化及可能的急性冠脈綜合征有關[18]。炎癥環(huán)境下，包括S100A12和ERAC（EDTA抗S100A12復合物）在內的大分子耐EDTA復合物在血清中可見，大量ERAC在RA伴冠心病患者血清中被察覺。但ERAC布局目前并不很領會，還需要進一步的研究來分析ERAC展現(xiàn)的背后機制及與炎癥相關疾病可能的聯(lián)系[23]。

6S100A12與RA的治療

緩解和消釋RA關節(jié)炎癥回響，制止關節(jié)損害，是RA治療的關鍵。最新臨床證據(jù)說明，S100A12很可能成為局部炎癥敏感而特異的標志物。而局部炎癥部位S100A12高水平與血清水平一致，這成為用S100A12血清濃度監(jiān)測抗炎治療有效性的前提條件[16]。S100A12與RAGE多配體受體的相互作用，NF-κB通路下游信號激活，導致促炎介質合成與分泌，故當RAGE-配體交互作用時，導致RA關節(jié)炎癥回響擴大，說明阻斷RAGE-配體之間的交互作用可能緩解RA患者的病情[21，24]。關節(jié)炎小鼠模型數(shù)據(jù)表明，S100A12阻斷抗體能緩解滑液炎癥。而研究表明，告成阻斷體內的TNF-α會裁減RA患者的S100A12表達與分泌，擾亂TNF-α與S100A12之間反應回路。相比而言，英夫利昔單抗治療后，S100A12血清濃度下降，說明這種治療能抑制中性粒細胞的活化。幾乎全體RA標準治療都已表明對S100A12表達產生影響，示意S100A12能成為告成抗關節(jié)炎治療的直接目標[21]。Andres等[25]檢測初發(fā)RA患者治療前與傳統(tǒng)療法治療3個月后的血清S100A12水平，結果察覺，RA患者的血清S100A12水平明顯高于健康對照者，治療后可恢復正常水平，借助年齡性別校正分析，未見S100A12水平與CRP、腫脹關節(jié)數(shù)和疾病活動分數(shù)有關，第一次顯示傳統(tǒng)治療后，原本高表達的S100蛋白恢復了正常。而抗TNF治療后，不僅RA患者PBMCs中編碼S100A12的基因表達下降[26];同時研究還表明，S100A12與其他炎癥標志物、臨床評估以及綜合超聲滑膜炎分數(shù)顯著相關[27]，說明S100A12是RA患者炎癥的一個潛在標志。

7小結

作為一種慢性系統(tǒng)性疾病，RA涉及多關節(jié)的持續(xù)性滑膜炎，促炎因子的分泌和炎癥的進展也是RA病理進程的關鍵環(huán)節(jié)。但是，目前的生物制劑也未達成治愈RA的目的，因此，需要探索導致RA關節(jié)炎癥和損傷的其他因子[16]。S100A12在RA患者外周血與關節(jié)局部表達增高，對RA炎性細胞因子水平升高、滑膜細胞增生等病理過程起重要作用，功能憑借于布局，對S100A12特異性布局的表明，有助于進一步說明S100A12的促炎作用，尤其與RAGE的結合。與其他診斷因子