第六章

解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)

第一頁，共七十一頁。

解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥兼有抗炎作用。非甾體抗炎藥(NSAIDs)兼有鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)和解熱作用。少數(shù)藥物如撲熱息痛只有解熱、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用，而無抗炎之作用。第二頁，共七十一頁。

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

(AntipyreticAnalgesics)

解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫正常，而正常者無影響。前列腺素（prostaglandine，PG）是導致發(fā)熱的物質(zhì)，因此本藥是抑制PG在下丘腦的生物(shēngwù)合成。是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶而起作用的。第三頁，共七十一頁。

發(fā)熱也有其他因素，主要(zhǔyào)是細胞內(nèi)內(nèi)源性白細胞致熱源受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮(zhèn)痛藥只對外周痛（鈍痛）起作用，對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效。無成癮性。

本教材將水楊酸類，苯胺類和吡唑酮類列為解熱鎮(zhèn)痛藥。第四頁，共七十一頁。水楊酸類

乙酰水楊酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoicacid，是水楊酸類的代表(dàibiǎo)。水楊酸1838年從植物中提取獲得，1860年合成，1875年應用于臨床。1899年開始應用Aspirin，其鎮(zhèn)痛作用比水楊酸小。第五頁，共七十一頁。第六頁，共七十一頁。

當人們發(fā)現(xiàn)aspirin在體內(nèi)代謝成水楊酸后，又回過頭來研究水楊酸的各種(ɡèzhǒnɡ)鹽類，酯類和酰胺類。如阿司匹林鋁,賴氨匹林(Lysineacetylsalicylate),貝諾酯(Benorilate)等。第七頁，共七十一頁。結(jié)構(gòu)改造的另一方面是水楊酸的衍生物比如(bǐrú)二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用為阿司匹林的4倍，作用時間長(8-12h),刺激性小，已收入多國藥典。第八頁，共七十一頁。第九頁，共七十一頁。aspirin小劑量時可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具備預防血栓形成的作用，大大拓寬了它的應用前景。經(jīng)過一個多世紀，仍然沒有其它藥可以取代其位置。但大劑量口服時，引起(yǐnqǐ)胃腸刺激，甚至胃出血，主要是游離羧基的作用。第十頁，共七十一頁。

阿司匹林易水解,受pH影響很大，氧化后顏色逐漸(zhújiàn)加深，由粉-紅-黑。

第十一頁，共七十一頁。第十二頁，共七十一頁。Aspirin的水溶液加熱放冷，與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色。可作為雜質(zhì)(zázhì)檢查的方法。第十三頁，共七十一頁。阿司匹林(āsīpǐlín)的合成

第十四頁，共七十一頁。本品合成常產(chǎn)生的雜質(zhì)(zázhì)有三種：

1.水楊酸；

2.乙酰水楊酸酐。3.酯類(三種)；

第十五頁，共七十一頁。乙酰水楊酸酐，可引起過敏(guòmǐn)，含量不能超過0.003%第十六頁，共七十一頁。

原料水楊酸可能帶入脫羧產(chǎn)物苯酚和水楊酸苯酯，與原料醋酸酐(suāngān)?；梢宜岜锦ズ退畻钏岜锦?。另外苯酚和水楊酸苯酯又可反應成乙酰水楊酸苯酯。三者不溶于碳酸鈉，藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中的不溶物。第十七頁，共七十一頁。第十八頁，共七十一頁。2.苯胺類

對乙酰氨基酚，撲熱息痛(Paracetamol)。1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（acetanilide）具有解熱鎮(zhèn)痛作用，后來發(fā)現(xiàn)可以(kěyǐ)引起高鐵血紅蛋白和黃疸。由于毒性太大已停用第十九頁，共七十一頁。

為了降低(jiàngdī)副作用，醚化后產(chǎn)物非那西丁(Phenacetin),曾用于臨床，與撲熱息痛，咖啡因成復方名為APC。撲熱息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍廣泛應用于臨床。但也有報道有致肝腫瘤，安全性值得注意。撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代謝物。第二十頁，共七十一頁。第二十一頁，共七十一頁。

合成與代謝

撲熱息痛在體內(nèi)代謝時主要是結(jié)合反應(fǎnyìng)，55-75%與葡萄糖醛酸結(jié)合，20-24%與硫酸結(jié)合，少許與(乙酰)半光氨酸結(jié)合(巰基與酚的a-位結(jié)合)。

第二十二頁，共七十一頁。與三氯化鐵呈色，藥典(yàodiǎn)規(guī)定應檢查對氨基酚第二十三頁，共七十一頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥

(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)

炎癥是機體的防御(fángyù)，表現(xiàn)為紅腫與疼痛。甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝是其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的主要機制。除苯胺類以外，其他均有抗炎、抗風濕作用，可用于治療風濕、類風濕性關節(jié)炎等膠原組織疾病。第二十四頁，共七十一頁。1.吡唑酮類與3,5-吡唑二酮類

3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎寧類似物的研究中偶然發(fā)現(xiàn)。后受嗎啡的甲氨基啟發(fā)，得氨基比林，為增大(zēnɡdà)水溶性得安乃近。該類藥物可以致粒細胞缺乏癥和白細胞減少癥，已少用。第二十五頁，共七十一頁。第二十六頁，共七十一頁。

3,5-吡唑二酮類

1946年合成保泰松(Phenylbutazone),發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛作用弱，抗炎作用強。是關節(jié)炎治療的一大突破。副作用是胃腸刺激、過敏(guòmǐn)、肝臟和對血象的影響。第二十七頁，共七十一頁。第二十八頁，共七十一頁。羥基保泰松(羥布宗)為保泰松的活性代謝物，1961年發(fā)現(xiàn)有良好(liánghǎo)的抗炎作用，毒性等副作用輕，較前者更為常用。第二十九頁，共七十一頁。第三十頁，共七十一頁。γ-酮保泰松(γ-ketophenylbutazone)第三十一頁，共七十一頁。構(gòu)效關系:活性與4位H的酸性關系密切。Metab.:主要是氧化(苯環(huán)(běnhuán)和側(cè)鏈)和結(jié)合反應。第三十二頁，共七十一頁。第三十三頁，共七十一頁。2.吲哚乙酸類

5-HT可能為炎癥化學致痛物質(zhì)，其生物來源是色氨酸(Tryptophen)，如風濕患者(huànzhě)的體內(nèi)色氨酸的代謝水平偏高。

第三十四頁，共七十一頁。第三十五頁，共七十一頁。

基于此考慮，合成了一系列吲哚類衍生物(350)來對抗5-HT，從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛為強力鎮(zhèn)痛消炎藥，但其作用機理是抑制(yìzhì)PG的生物合成。第三十六頁，共七十一頁。第三十七頁，共七十一頁。后發(fā)現(xiàn)了系列衍生物，包括(bāokuò)舒林酸等,后者系前體藥物(亞砜代謝成硫醚)，已收入多國藥典。第三十八頁，共七十一頁。吲哚美辛的代謝(dàixiè)以脫甲基，脫苯甲酸，與glu結(jié)合為主。第三十九頁，共七十一頁。3.芳基丙酸類

研究(yánjiū)植物生長刺激劑時發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,異丁基苯乙酸(Ibufenac)成為第一個上市的這類藥物。第四十頁，共七十一頁。第四十一頁，共七十一頁。

后發(fā)現(xiàn)在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降(xiàjiàng)，臨床用于治療風濕及類風濕，骨關節(jié)炎，強直性脊椎炎、神經(jīng)炎和咽炎等。其愈創(chuàng)木酚酯可以減輕胃腸刺激作用。第四十二頁，共七十一頁。第四十三頁，共七十一頁。

布洛芬的(S)-(+)活性較強，無效的異構(gòu)體經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化，逐漸形成(S)-型，所以有人主張消旋體給藥，但由于患者的個體情況不同(bùtónɡ)，這種代謝轉(zhuǎn)化過程差異很大，所以其單一異構(gòu)體也于1994年上市。第四十四頁，共七十一頁。Metab.ofIbuprofen

代謝迅速，主要(zhǔyào)發(fā)生在異丙基的氧化allyl>3>2>1

第四十五頁，共七十一頁。相繼(xiāngjì)的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬(Fenoprofen),

氟比洛芬(Flubiprofen)，

酮洛芬(Ketoprofen),

萘普生(Naproxen)。

第四十六頁，共七十一頁。第四十七頁，共七十一頁。第四十八頁，共七十一頁。第四十九頁，共七十一頁。

是一個(yīɡè)具有光學活性的藥物。為S（+）異構(gòu)體。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大約300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用減弱，如以較小的基團取代活性保留，基團較大活性降低，羧基部分如換成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。第五十頁，共七十一頁。第五十一頁，共七十一頁。

Nambumetone是非酸性的非甾體抗炎藥，它的胃腸道刺激作用最小。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在關節(jié)中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影響prostaglandins的活性，這是前體藥物成功設計的范例(fànlì)。代謝見P197，還原，脫甲基氧化自學。第五十二頁，共七十一頁。SAR:

a.都有一個羧基或相當于羧基的結(jié)構(gòu)；

b.羧基與平坦的芳環(huán)間隔一個碳原子，

若碳鏈延長，作用下降；

c.羧基的a-位引入甲基，限制了單鍵的

旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)象(ɡòuxiànɡ)更適合與受體作用,活性增強;第五十三頁，共七十一頁。d.芳香環(huán)上有一個或多個(duōɡè)親脂性基團，間位-F,-Cl等吸電子基也有利于活性。

第五十四頁，共七十一頁。4.鄰氨基(ānjī)苯甲酸類(滅酸類)

主要有雙氯芬酸鈉，代謝以羥基衍生物為主。第五十五頁，共七十一頁。第五十六頁，共七十一頁。第五十七頁，共七十一頁。合成(héchéng)方法也比較簡單。第五十八頁，共七十一頁。相似(xiānɡsì)的化合物還有甲芬那酸(Mefenamicacid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)（P192）。本教材將其分為另一類。第五十九頁，共七十一頁。第六十頁，共七十一頁。5.昔康類(Oxicams)

多數(shù)半衰期較長，屬長效藥物(yàowù)。美洛昔康屬于選擇性COX-2抑制劑。

第六十一頁，共七十一頁。第六十二頁，共七十一頁。第六十三頁，共七十一頁。Synthesisofoxicams略第六十四頁，共七十一頁。解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥：掌握撲熱息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能雜質(zhì))、性質(zhì)、代謝；掌握二氟尼柳、貝諾酯，了解安乃近。

第六十五頁，共七十一頁。非甾體抗炎藥：掌握(zhǎngwò)羥布宗、保泰松以及兩者的代謝，了解酮基保泰松；掌握(zhǎngwò)吲哚美辛，了解舒林酸。

第六十六頁，共七十一頁。掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列(xìliè)，掌握這類的構(gòu)效關系；熟悉布洛芬的代謝；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康類。第六十七頁，共七十一頁。

前列腺素在體內(nèi)幾乎普遍存在各組織中，生物活性廣泛而復雜(fùzá)。其中PGE2和PGI2能擴張血管，增加血管通透性，并能增強其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進炎癥的發(fā)展。第六十八頁，共七十一頁。

研究炎癥介質(zhì)的化學(huàxué)結(jié)構(gòu)及其生物活性，尋找并合成這類介質(zhì)的拮抗劑和介質(zhì)生源合成的抑制劑是尋找NSAIDs的重要途徑。NSAIDs第六十九頁，共七十一頁。

臨床上，由于缺乏選擇性，給藥時炎癥部位(bùwèi)的PGs生物合成被抑制的同時，也抑制了對粘膜有保護作用的PGs的代謝，致TXA2