1、清潔驗(yàn)證生產(chǎn)部2015年11月1怎樣才算洗干凈？怎樣才能洗干凈？是不是洗干凈就可以了？需要解決的問題2定義： 有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效地清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)要求。法規(guī)要求： 第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素（2010版GMP正文）清潔驗(yàn)證定義3清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物(可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物)達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要

2、求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。由于清潔方法直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，為了確保清潔的有效，以確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，以致影響患者的用藥安全必須對(duì)清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證。 清潔驗(yàn)證的目的4直接接觸藥品的設(shè)備 第三十八條 為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。（2010版GMP附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證）清潔驗(yàn)證的范圍5當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中（或在原料生產(chǎn)中同一中間體的不同批）時(shí)，公司只需要滿足設(shè)備“看的見的清潔”即可，這種批次清潔工藝無需驗(yàn)證

3、。（FDA清潔工藝驗(yàn)證1993年7月）清潔驗(yàn)證的范圍7專用生產(chǎn)設(shè)備 第四十九條 如無法采用清潔驗(yàn)證的方式來評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。（附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證） 限度太低，不能檢測(cè) 清洗不干凈 不宜清洗的附件：如濾器、濾袋等清潔驗(yàn)證的范圍8設(shè)備和設(shè)施設(shè)計(jì)： 設(shè)計(jì)是否易于清洗與檢查?是否對(duì)自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證(e.g. 在線清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程的管理：清洗規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并且批準(zhǔn)？是否定期對(duì)清洗規(guī)程進(jìn)行回顧？相關(guān)驗(yàn)證： 分析儀器是否經(jīng)過驗(yàn)證？清潔分析方法是否經(jīng)過驗(yàn)證？清潔驗(yàn)證的預(yù)先要求 10第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝

4、流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（GMP正文）（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；共線產(chǎn)品評(píng)估11共線產(chǎn)品評(píng)估12設(shè)備有在線清潔功能，應(yīng)確保凍干箱和冷阱所有地方清洗到，應(yīng)確保無死角，清洗能覆蓋箱體內(nèi)表面 -板層可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)清洗，在機(jī)房與無菌室內(nèi)均設(shè)有控制升降按鈕 -透視鏡內(nèi)部須有清洗頭，以保證清洗凍干機(jī)時(shí)能有效對(duì)其進(jìn)行清洗具體化用戶需求-總體要求14凍干箱前箱箱體 -采用進(jìn)口AISI316L不銹鋼制造 -箱體內(nèi)部所有轉(zhuǎn)角均應(yīng)圓弧過渡，且圓弧角 R50mm，Ra0.4m。 -箱底有一定傾斜度

5、，排水口與排除閥的距離盡可能 短，排水口有一個(gè)金屬過濾網(wǎng)。板層 -采用AISI316L不銹鋼制造 -板層應(yīng)堅(jiān)固平整，板層平整度應(yīng)小于0.3mm/m2,表面Ra0.4m冷阱 -冷阱材質(zhì)為進(jìn)口AISI316L不銹鋼，內(nèi)部部件不允許用有色金屬制造，內(nèi)表面Ra0.4m。管路焊接無毛刺具體化用戶需求-材質(zhì)及加工要求15可調(diào)用固定的清洗程序，自動(dòng)清洗凍干箱、冷阱及相關(guān)部件，清洗程序通過三級(jí)密碼權(quán)限保護(hù)操作方便：手動(dòng)和自動(dòng)可切換清洗管道及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)必須考慮對(duì)凍干箱和冷阱分布清洗凍干小門在執(zhí)行清洗與滅菌等程序前必須具有自鎖功能具體化用戶需求-清洗程序17現(xiàn)階段部分企業(yè)的DQ模式CIP用戶需求是否1在線清潔，箱體

6、內(nèi)清洗面積全覆蓋2板層可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)清洗，在機(jī)房?jī)?nèi)與無菌室內(nèi)均設(shè)有控制升降按鈕3視鏡內(nèi)部須有清洗頭，以保證清洗凍干機(jī)時(shí)能有效對(duì)其進(jìn)行清洗4操作方便：手動(dòng)和自動(dòng)，可切換5應(yīng)確保凍干箱和冷阱所有地方都能清洗到，確保無死角6管道材質(zhì)應(yīng)為AISI 316L不銹鋼，全部采用自動(dòng)焊接，內(nèi)窺鏡檢查7可調(diào)用固定的清洗程序，自動(dòng)清洗凍干箱、冷阱及相關(guān)部件，清洗程序通過三級(jí)密碼權(quán)限保護(hù)8設(shè)備自帶管路需滿足3D要求，同時(shí)避免清洗后積水與盲管，各工位清洗效果均可驗(yàn)證18設(shè)計(jì)確認(rèn)19產(chǎn)品污染來源20第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑

7、的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。GMP201021第四十一條 驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動(dòng)化程度。當(dāng)采用自動(dòng)化清潔方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗(yàn)證；當(dāng)使用人工清潔程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度（如淋洗時(shí)間

8、等），對(duì)于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗(yàn)證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。GMP2010附錄 ：確認(rèn)與驗(yàn)證22清潔規(guī)程24清潔規(guī)程25清潔形式27設(shè)備拆裝清潔難點(diǎn)清潔規(guī)程28不能被噴淋頭覆蓋且不能在回流過程中被有效攪拌覆蓋的產(chǎn)品接觸面容易和產(chǎn)品發(fā)生機(jī)械摩擦（積壓、研磨等）的面和點(diǎn)，例如：耙式干燥器攪拌槳葉、壓濾機(jī)的攪拌槳葉容易被產(chǎn)品滲透，積累物料的機(jī)械連接處，例如：墊圈，部件間縫隙等處設(shè)備表面不規(guī)整，不平整處濾板表面，例如：多孔金屬燒結(jié)板歷史經(jīng)驗(yàn)顯示難清潔處目視清潔有困難處清潔難點(diǎn)-示例29 清潔規(guī)程清潔前清潔清潔后生產(chǎn)安排清潔前等待30清潔記錄31如何驗(yàn)證清潔程序32第四十五條 當(dāng)

9、采用最差條件產(chǎn)品的方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證模式時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時(shí)，需再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時(shí)，最差條件的確定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個(gè)使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗(yàn)證。在同一個(gè)工藝步驟中，使用多臺(tái)同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評(píng)估后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。GMP附錄：確認(rèn)和驗(yàn)證33可以對(duì)單一產(chǎn)品和產(chǎn)品組進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。產(chǎn)品組包括產(chǎn)品、中間產(chǎn)物和相似組分。產(chǎn)品分類時(shí)考慮下列因素但不限于：產(chǎn)品活性和劑量毒性工藝殘留物的批量，連續(xù)生產(chǎn)的批號(hào)工藝殘留物的化學(xué)和物理特性（如：溶解性、粘性）工藝時(shí)間（如：工藝步驟的連

10、續(xù)周期性生產(chǎn)時(shí)間）實(shí)驗(yàn)室的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品的清潔經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)品分組驗(yàn)證的前提必須是產(chǎn)品在相同的設(shè)備組中生產(chǎn)，用同樣的清潔程序清潔。同類產(chǎn)品中的最差成員的驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)可作為同類產(chǎn)品所有產(chǎn)品的驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品分組34產(chǎn)品分組案例35設(shè)備分組36設(shè)備分組案例37設(shè)備分組案例38專用設(shè)備39第四十二條活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立。 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。第四十三條 應(yīng)當(dāng)在清潔驗(yàn)證過程中對(duì)潛在的微生物污染進(jìn)行評(píng)價(jià)，如需要，還應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)細(xì)菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時(shí)間以及設(shè)備

11、清潔后的保存時(shí)限對(duì)清潔驗(yàn)證的影響。 （GMP2010附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證）評(píng)定、設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)40活性物質(zhì)殘留清潔劑殘留微生物 -內(nèi)毒素 需要考慮的因素411.目檢2.活性物質(zhì)殘留3.清潔劑殘留4.微生物殘留接受標(biāo)準(zhǔn)和限度計(jì)算42確保在清潔程序執(zhí)行后，沒有可見的殘留、異物、外來物質(zhì)和積水或溶劑痕跡。目檢檢查需要第二個(gè)人來確認(rèn)。第三十九條 在清潔驗(yàn)證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個(gè)很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。（附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證）目檢43活性物質(zhì)殘留0.1%日治療劑量10ppm基于ADE值來計(jì)算最大殘留量基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)（LD50）44通常以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)

12、用于清潔驗(yàn)證接受限的計(jì)算 0.1%日治療劑量 10ppm 但是： 這些接受限既沒有充分考慮到藥品的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，也沒有考慮治療周期，有可能：過于嚴(yán)格或控制不足。活性物質(zhì)殘留45ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受劑量）/PDE（Permitted Daily Exposure）定義 個(gè)體在規(guī)定的最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間使用攜帶污染物的藥品，在該劑量或低于該劑量下不太可能有害健康事件或不良的生理作用。如果不能可靠的估計(jì)該持續(xù)期，假設(shè)為終生使用?；钚晕镔|(zhì)殘留46歐盟共享設(shè)施生產(chǎn)藥品指南-草案，一個(gè)需要應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)方法ADE/PDE被建議運(yùn)用到清潔驗(yàn)證的接受限當(dāng)中Gu

13、ideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities活性物質(zhì)殘留4710.6.1.Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharm

14、acologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.（歐盟GMP 附錄15）已知大分子和多肽類藥物當(dāng)暴露在極性pH和/或加熱的環(huán)境下會(huì)降解失活，因此在這種情況下不需要進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)。生物制品活性物質(zhì)殘留48微生物（內(nèi)毒素）去除水平 -取決后續(xù)產(chǎn)品的需求無菌 -最終滅菌 -非最終滅菌 -給藥途徑非無菌微生物49控制再污染和繁殖第四十三條 應(yīng)當(dāng)在清潔驗(yàn)證過程中對(duì)潛在的微生物污染進(jìn)行評(píng)價(jià)，如需要，還應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)細(xì)菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔

15、前的間隔時(shí)間以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限對(duì)清潔驗(yàn)證的影響。（附錄） 第八十四條 .保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限（正文）第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。 （正文）微生物50第四十四條 當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗(yàn)證的評(píng)價(jià)依據(jù)。附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證51如何驗(yàn)證清潔程序52第四十條 清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次。 清潔驗(yàn)證計(jì)劃完成需要一定的時(shí)間，驗(yàn)證過程中每個(gè)批次后的清潔效果需及時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。必要時(shí)，企業(yè)在清潔驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。第四十八條

16、對(duì)于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行。GMP2010附錄 確認(rèn)與驗(yàn)證53清潔驗(yàn)證：保證針對(duì)某個(gè)產(chǎn)品和設(shè)備的清潔程序的有效性和一致性的過程需要證明重復(fù)性通常用于產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)過程清潔確認(rèn)確定針對(duì)特定清潔活動(dòng)的清潔程序的有效性的質(zhì)量控 制活動(dòng) 通常為一次性活動(dòng)通常適用于臨床樣品生產(chǎn)階段，或商業(yè)化生產(chǎn)中生產(chǎn)頻率極低的產(chǎn)品 清潔驗(yàn)證與清潔確認(rèn)54第四十二條活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立。 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)。 可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈

17、中多個(gè)設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。GMP2010附錄 確認(rèn)與驗(yàn)證550.1%日治療劑量 -在后續(xù)產(chǎn)品的日最大劑量中，不得超過前續(xù)產(chǎn)品日最小劑量的0.1%依據(jù)0.1%日治療劑量計(jì)算API接受限度56依據(jù)0.1%日治療劑量計(jì)算API接受限度57依據(jù)0.1%日治療劑量計(jì)算API接受限度58依據(jù)10ppm計(jì)算API接受限度59依據(jù)10ppm計(jì)算API接受限度60依據(jù)ADE值計(jì)算API接受限度61依據(jù)ADE值計(jì)算API接受限度62依據(jù)基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)（LD50）計(jì)算API 接受限度63依據(jù)基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)（LD50）計(jì)算API 接受限度64 擦拭殘留值0.1%劑量5.15g/cm210ppm1.47

18、g/cm2ADE2.06g/cm2LD502.52g/cm2數(shù)據(jù)比較65依據(jù)基于毒性數(shù)據(jù)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)（LD50）計(jì)算清潔劑接受限度66依據(jù)ADE值計(jì)算清潔劑接受限度67 污染不總是均勻分布的 設(shè)備表面殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)需要考慮工藝設(shè)備 鏈中共用設(shè)備的總接觸面積需要考慮的問題68取樣點(diǎn) -污染物殘留測(cè)試取樣點(diǎn) -目視檢查重點(diǎn)（容易殘留，不易清洗）取樣方法 取樣方案69第四十六條 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。GMP2010附錄 確認(rèn)與驗(yàn)證70取樣點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)在最難清潔的地方。例如：管子的死角、槳板、容器的底部、閥門、靠近墊圈或密封圈的地方、靠近排水的地方、噴嘴。

19、關(guān)鍵點(diǎn)：了解設(shè)備的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)取樣點(diǎn)選擇71取樣點(diǎn)選擇實(shí)例72取樣點(diǎn)選擇實(shí)例73取樣點(diǎn)選擇實(shí)例74取樣程序75取樣程序76取樣方法 -淋洗法能夠覆蓋更大面積主要應(yīng)用于難以接觸的表面取樣目標(biāo)物質(zhì)不溶解則沒有意義 -擦拭法直接 穩(wěn)定性？人員培訓(xùn)取樣程序77第四十七條 應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對(duì)清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對(duì)結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時(shí)進(jìn)行取樣。企業(yè)應(yīng)當(dāng)評(píng)估取樣的方法有效性。GMP附錄確認(rèn)與驗(yàn)證78回收率研究 一個(gè)結(jié)合取樣方法和分析方法的實(shí)驗(yàn)室研究，以確定表面特定殘留的定量回收。 取樣前必須結(jié)合以下要

20、素，實(shí)施工藝殘留和清潔劑的實(shí)驗(yàn)室取樣回收率研究：工藝殘留（全部設(shè)備工藝過程中的工藝殘留需要展現(xiàn)，在清潔程序使用的清潔劑也一樣）取樣方法 -擦拭 -淋洗試樣材料（例如：不銹鋼，硅橡膠） 回收率測(cè)試79手工操作 -人員培訓(xùn) -可重復(fù)性：兩位操作人員分別進(jìn)行擦拭樣品測(cè)試， 每人重復(fù)3次測(cè)試表面 -與清潔驗(yàn)證的設(shè)備表面相對(duì)應(yīng)，例如：不銹鋼，玻璃，特氟龍等操作過程 -陰性對(duì)照（去除棉對(duì)結(jié)果的影響）盡量確保擦拭回收率實(shí)驗(yàn)參數(shù)與清潔驗(yàn)證相同，例如：人員，解析溶劑，棉簽類型，設(shè)備表面，操作過程擦拭樣品回收率-考慮因素80對(duì)于有記錄（藥品標(biāo)準(zhǔn)或者M(jìn)erck Index中定義的）可溶解的殘留物，且在溶解限度以下使

21、用良好，不與設(shè)備材質(zhì)反應(yīng)，不被吸收或不被吸收入材質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)，則不要求做淋洗回收研究。如果沒有做回收研究，則必須記錄原因并由質(zhì)量部門批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室淋洗研究只能通過使用相同的淋洗溶劑模擬在生產(chǎn)設(shè)備上的淋洗。其他參數(shù)應(yīng)與生產(chǎn)上相同或取最差情況（如接觸時(shí)間和溫度）。用于測(cè)試的代表性材質(zhì)必須基于風(fēng)險(xiǎn)或最差情況的方法。淋洗樣品回收率-考慮因素81回收率范圍進(jìn)一步糾正測(cè)試分析結(jié)果的行動(dòng)及應(yīng)用120%要求評(píng)估并做進(jìn)一步研究測(cè)試，改進(jìn)回收率至最多120%。如無法改進(jìn)，需做書面說明以使用該取樣規(guī)程并結(jié)合分析技術(shù)。測(cè)試結(jié)果不使用糾正因子。100-120%分析接受限度或結(jié)果不使用糾正因子80-99%分析可接受限度或結(jié)果必

22、須根據(jù)百分回收率校正。校正通過MAC接受限乘以以小數(shù)表示的百分回收率或通過檢測(cè)結(jié)果除以以小數(shù)表示的百分回收率得到50-79%需要評(píng)估為何百分回收率小于80%。分析可接受限度或結(jié)果必須根據(jù)百分回收率校正。校正通過MAC接受限乘以以小數(shù)表示的百分回收率或通過檢測(cè)結(jié)果除以以小數(shù)表示的百分回收率得到50%需要評(píng)估和進(jìn)一步的研究以將百分回收率提高至50%。如無法提高，必須選擇其他方法。回收率范圍82分析方法必須驗(yàn)證或確認(rèn)。分析方法對(duì)被分析物最好有選擇性，而且要有足夠的靈敏度以能檢測(cè)到低于接受標(biāo)準(zhǔn)的低濃度樣品。非選擇性的方法如TOC（總有機(jī)含量）、pH值和電導(dǎo)性可用于分析清潔劑殘留、維生素和額外的成分（現(xiàn)

23、階段沒有足夠靈敏和特異性方法可供選擇）。分析方法83借鑒法定分析方法 -專屬性方法：含量測(cè)定方法 -非專屬性方法：TOC和電導(dǎo)重新開發(fā)分析方法清潔驗(yàn)證采用的分析方法來源84第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用中華人民共和國(guó)藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；關(guān)于分析方法驗(yàn)證和確認(rèn)的規(guī)范要求85含量測(cè)定目標(biāo)濃度 -常量 -半微量清潔驗(yàn)證目標(biāo)濃度 -微量 -痕跡量新增干擾因素 -清潔劑、消毒劑借鑒法定分析方法-產(chǎn)品含量測(cè)定方法86清潔驗(yàn)證方案必須至少包含以下內(nèi)容：先前的驗(yàn)證歷史，如適用被清潔的產(chǎn)品的信息：產(chǎn)品名稱待驗(yàn)證的清潔程序和設(shè)備清潔驗(yàn)證策略其它相關(guān)的參考文件，如SOP/MOA（分析方法）取樣點(diǎn)詳細(xì)的信息、位置和理由待清潔（設(shè)備）和清潔（設(shè)備）放置時(shí)間取樣技術(shù)清晰地定義接受標(biāo)準(zhǔn)文件-清潔驗(yàn)證方案87復(fù)核并總結(jié)所有收集到的數(shù)據(jù)包括取樣信息驗(yàn)證過程中所有相關(guān)區(qū)域的簽名評(píng)估清潔程序的驗(yàn)證狀態(tài)如果在同一個(gè)驗(yàn)證活動(dòng)中，發(fā)生偏差，則需報(bào)告