1、兒童IgA腎病兒科腎臟1IgA腎?。?IgA nephropathy，IgAN） 是一組具有共同免疫病理特征的臨床 病理綜合征。凡腎活檢免疫熒光顯示沉積于腎小球系膜區(qū)的免疫球蛋白以IgA為主，排除了紅斑狼瘡，過敏性紫癜腎炎和肝臟?。ㄓ绕涓斡不┑燃膊『蠹纯稍\斷本病。2免疫熒光3光鏡系膜增生4IgA腎病的臨床表現(xiàn)一、血尿（8090%） 誘因：上呼吸道感染、扁桃體炎、劇烈運動、食物； 表現(xiàn)：持續(xù)/間歇鏡下血尿；肉眼血尿復(fù)發(fā)性/持續(xù) 起病； 伴發(fā)癥狀：腰痛、腹痛、尿頻尿急； 位相鏡檢：多形或多形 + 正形（雙相）；二、腎病綜合征（10%20%） 皮質(zhì)激素耐藥，少數(shù)皮質(zhì)激素反應(yīng)（病理：MCD）三、其它

2、：急性腎炎、持續(xù)血尿、蛋白尿（遷延性腎 炎）、急進性腎炎、慢性腎炎5兒童IgA腎病臨床表現(xiàn)全國統(tǒng)計NO()上二醫(yī)大NO()南京總院NO()中山醫(yī)NO()血尿腎病綜合征急性腎炎血尿/蛋白尿*急進性腎炎/ARF其它66(39.5)39(23.2)21(12.5)30(17.8)2(1.2)10(6.0)99(91.6)13(12.0)2(1.9)5(4.8)44(60.0)17(23.0)10(14.0)3(4.0)76(66.1)12(10.4)7(6.1)12(10.4)7(6.1)1(0.9)總例數(shù)16810874115* 包括遷延性腎炎6 WHO IgAN組織學分級級 輕微病變級 微小病變

3、（MCD）+少量局部、節(jié)段性增生級 局灶、節(jié)段性腎炎，50%腎小球顯著變化，偶有灶性間 質(zhì)性水腫和輕度炎癥細胞浸潤級 彌漫性系膜損害伴增生和硬化， 80%腎小球性球硬化、玻璃樣 變，球囊黏連， 50%小球新月體形成，小管間質(zhì)病變 更重。7 Lee分級系統(tǒng)分級 腎小球病變 小管間質(zhì)病變級 絕大多數(shù)正常，偶偶輕度系膜 無 增寬（節(jié)段）伴/不伴細胞增生 級 腎小球局灶性系膜增生和硬化 無 （50），罕見新月體 級 腎小球彌漫性系膜增生和增寬 局灶間質(zhì)水腫，偶見 （偶爾局灶節(jié)段），偶見新月體 炎癥細胞浸潤，罕見 和粘連 小管萎縮 級 腎小球重度彌漫性系膜增生和 小管萎縮，間質(zhì)炎癥 硬化，部分或全部腎小

4、球硬化， 細胞浸潤，偶見間質(zhì) 可見新月體（40） 泡沫細胞 級 病變性質(zhì)類似級，但更嚴重， 類似級病變，但 腎小球新月體形成（45） 更嚴重 8 Hass分類系統(tǒng)亞型 腎小球病變 小管間質(zhì)病變（輕微病變） 腎小球僅有輕度系膜細胞增生，無節(jié)段性硬化， 無病變 無新月體 （ FSGS樣病變） 腎小球顯現(xiàn)類似特發(fā)性 FSGS樣改變，伴腎小球 無病變 系膜細胞輕度增生，無新月體 （局灶增生性腎 50左右的腎小球細胞增生，細胞增生最初可僅 無病變 小球腎炎） 限于系膜區(qū)，或可由于毛細血管內(nèi)細胞增生致腎 小球毛細血管袢阻塞?？梢娦略麦w。絕大多數(shù) 型病變示腎小球節(jié)段細胞增生 （彌漫增生性腎 50的腎小球細胞

5、增生，象型病變一樣細胞 皮質(zhì)小管的40以上 小球腎炎 增生可是節(jié)段性或球性，可見新月體 萎縮或小管數(shù)目減少 （ PAS） （晚期慢性腎小 40以上腎小球球性硬化，可表現(xiàn)為上述各種腎 皮質(zhì)小管的40以上 腎炎） 小球病變 萎縮或小管數(shù)目減少 （PAS）9病因與發(fā)病機制環(huán)境因素 呼吸道、胃腸道抗原刺激黏膜吸 收抗原呼吸道、腸道淋巴細胞 漿細胞產(chǎn)生IgA 肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮清除IgA IgAIC腎小球系膜IgAIC沉積 免疫炎癥反應(yīng)子宮珠蛋白（uteroglobin）缺陷10 抗原成分呼吸道/腸道細菌、病毒、食物抗原腎小球內(nèi)檢測到常見病毒（CMV、HV、EBV）、細菌 副流感嗜血菌（Haemophilu

6、s parainfluenzae） Suzuki報道IgAN腎小球檢測到該菌外膜抗原（OMHP）；血清存在抗OMHP抗體；動物實驗致MsPGN和IgA沉積； 麥蛋白（gluten） IgAN存在麥蛋白抗體內(nèi)肌膜（endomysial） Pierucci報告44.4% IgA抗EM抗體陽性11 組織 IgA亞型分布IgA 1 IgA2 組織 IgA亞型分布 IgA1 IgA2呼吸道 85% 15%十二指腸 80% 20% 淚 65% 35% 空腸 65% 35% 乳 65% 35% 回腸 55% 45%唾液 55% 45% 結(jié)腸 35% 65%IgAN患者血、骨髓、沉積于腎小球的均為IgA112

7、IgA基因位于染色體14，1和2區(qū)1 IgA12 IgA2IgA1存在由18個氨基酸絞鏈區(qū)IgA2無絞鏈區(qū)13IgAN患者IgA1絞鏈區(qū)缺乏絲氨酸和蘇氨酸 IgA1分子糖基化 唾液酸(Sialic acid) IgA1分子功能缺陷14 易相互凝聚為復(fù)合物 不能與肝細胞表面無唾液酸糖蛋白受體結(jié)合 不能被肝、脾細胞泡飲清除 易與系膜的纖連蛋白（fibronectin）板層 蛋白（Laminin）和膠原結(jié)合 難以被系膜分解 Allen等發(fā)現(xiàn)患者B-Cell 1，3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（galactosyltransferase）活性顯著15子宮珠蛋白（Uteroglobin）（Clara cell 10-

8、Kda protein、胚泡激肽）存在器官：甲狀腺、呼吸道、消化道、胰腺、 前列腺、乳腺、垂體、睪丸等。 也存在于血液和尿。生物學作用：免疫調(diào)整（immunomodulatory） 抗炎癥（anti-inflammatory）16免疫抑制作用 自然免疫抑制劑和多功能細胞因子* 抑制磷脂酶A2* 阻制脂質(zhì)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生* 抑制單核細胞和中性粒細胞化學止動和 吞噬* 遮蓋細胞抗原性而改變同種細胞認知 敲除小鼠UG基因和反義轉(zhuǎn)基因可產(chǎn)生類 似人IgA腎病腎小球病變1718無唾液酸、半乳糖基 IgA1凝聚 活化補體旁路途徑炎癥反應(yīng)IgAN補體激活19 IgAIC + MsCeLL 特異受體整合素粘 NO

9、合成 細胞因子 血管因子附分子 (IL-1、6、8， （PGs、TA PDGF、TGF ET、白三烯 單核趨化因子） 活化因子） 免疫炎癥反應(yīng) MsCell 基質(zhì) 硬化 新月體形成 IgAN細胞因子和炎癥介質(zhì)20IgAN自身抗體檢測 抗系膜細胞抗體 抗（臍靜脈）內(nèi)皮抗體抗單鏈DNA抗體 抗心脂抗體 （以上抗體陽性30% 常伴血清IgA ) IgA類風濕因子陽性率50% 抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性率低21 IgAN與HLA 血管緊張素基因多態(tài)性家族性IgAN BW35 -DRBI*08（意大利人）散發(fā)性IgAN 頻率 白人 DQW7（QDB1位） 南總 DR4，CW2 澳大利亞 BW3

10、5 301 DRW12 日本 DQ4 過國英等 DQB1*0302 香港 DQ7 頻率 英國 DQB1*0201 芬蘭 -DQB1*060222 血管緊張素基因 ACE DD型多態(tài)性易進展為慢性腎衰竭 血管緊張素基因M235T多態(tài)性易進展 血管緊張素I受體基因A 1166C易進展 血管緊張素MTTT基因Ccr降低快，蛋白尿23小兒IgA腎病長期隨訪結(jié)果報告者(年份)例數(shù)隨訪時間(年)達到ESRDLevy（1985）9116（6.6%）Kusumoto（1987）981269（9%）Makker（1989）21618.50Berg（1991）510.416.81（2%）Takebayashi（1

11、992）479.34.01（2%）Hogg（1994）80412（15%）Wyatt（1995）10320（預(yù)期）14（13.6%）24 預(yù)后不良預(yù)測臨床 尿蛋白2g/d（成人）高血壓、腎功能不全病理 腎小球嚴重增生、硬化、新月體、系膜IgG 沉積 間質(zhì)纖維化 外周血管壁IgA沉積，血管硬化病理分度 C3 預(yù)后差遺傳 HLA B35、DR4、ACE基因型DD25 IgAN轉(zhuǎn)歸*完全緩解 兒童期起病隨訪到成人期完全緩解為30% Yashikawa（1992）200例兒童隨訪5年完全緩解為93例（46%）*緩慢漸進性腎功能（GFR13ml/min y）*腎病綜合征 GFR9ml/min y*急進性

12、腎功能（急進性腎炎）26？遺傳背景IgA免疫調(diào)節(jié)缺陷 IgA B細胞IC清除缺陷接觸抗原淋巴組織IgAIgASIC系膜區(qū)沉積MsPGN抗原抗原吸收IgA與IgAIC水平IgA與IgAIC合成炎癥反應(yīng)治療對策 系膜IgA沉積的發(fā)病因素（Clakson etal.1988）27 IgAN按發(fā)病機理治療 機 制 方 法 療 效1、抗原 低抗原食譜 Upro，IC沉積，PIgA 無谷蛋白食物 IgAIC 扁桃體摘除 MaH/MiH Upro PIgA、IgAIC2、抗原吸收 色甘酸鈉（Sato1990） Upro 強力霉素（Kincaid-Smith） MiH28 機 制 方 法 療 效3.PIgA-

13、IgAIC 苯妥英鈉 PIgA，MaH發(fā)作 氨苯砜 無臨床病理療效 血漿置換 治療新月體IgAN， 改善腎功能， PIgAIC Upro、HU4.IgA/IgAIC合成 皮質(zhì)激素 Upro，預(yù)防/減緩腎 免抑劑 功能29 機 制 方 法 療 效 5.腎小球免疫 皮質(zhì)激素、免抑劑 Upro，穩(wěn)定/改善腎功能 炎癥反應(yīng) 尿激酶(Miura1989) 同上 達那唑(Tomino1984) Upro，腎小球IC沉積 魚油 Upro，穩(wěn)定腎功能 ACEI/AI1RA BP， Upro， 穩(wěn)定腎功能30 機 制 方 法 療 效 6.其他 胰蛋白酶、菠蘿酶(？) 木瓜酶(？) 試用中 氟伐他汀（Buemi1

14、999） IVIG（Rostoker1994）Upro,HU，改善腎 功能31 對IgAN血尿的認識 Kincaid Smith Urbc 106/ml， 80%腎活檢有新月體 持續(xù)重度鏡下血尿常有進行性慢性腎小球和間質(zhì)病變 兩次肉眼血尿發(fā)作之間有持續(xù)鏡下血尿預(yù)后不好32 IgAN血尿的治療 扁桃體切除，治療慢性病灶 強力霉素 100mg/d12月（成人）12例 中9例MiH（7例達正常范圍） 苯妥英鈉 降低肉眼血尿發(fā)作次數(shù) 潑尼松 25mg/d4W，12.5mg/d2W，10mg/d至6月（Kincaid Smith成人病例）33魚油 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid

15、） 二十二碳六烯酸（docosahexanoic acid） - 3脂酸 花生四烯酸 減輕免疫性腎損傷 抑制系膜細胞收縮 抗血小板凝聚和血管收縮 減輕腎小管間質(zhì)炎癥三烯二十酸34Mayo腎臟協(xié)作研究組報告106例嚴重IgAN魚油（EPA1.9g，HDA1.4g）55例橄欖油（對照組） 51例SCr 50% 魚油組6% 對照組33%2年后達ESRD 魚油組10% 對照組40% Petterson和 Kincaid - Smith輕中IgAN報告效果不顯著 Meta-analysis魚油稍有統(tǒng)計學意義的保護腎功能作用2年35 ACEI/AT1RA治療IgAN 抑制腎組織細胞核因子KappaB的轉(zhuǎn)錄

16、 降低中性粒細胞和單核細胞誘出因子 減輕系膜炎癥反應(yīng)，減少腎小球硬化 延長緩激肽（bradykinin）分解系膜胞漿 素原（纖溶酶原）促進基質(zhì)分解36 Lossu報告Upro39%，加 irbesartan（50mg/d）再30% 單獨用AT1RAUpro55% Dillon作meta-analysis，7篇中4篇文獻有Upro效果 BedognaMashio報告兒童 IgAN用苯那普利（洛丁新）10mg/d，4例Upro50%，6例降20%37 皮質(zhì)激素治療IgAN 抑制細胞NFkappaB和AP因子阻止細胞因子轉(zhuǎn)錄 抑制炎癥介質(zhì)釋放 皮質(zhì)激素治療兒童中度IgAN作者 例數(shù) 治療 隨訪 結(jié)果

17、 LOE/說明(年份) (年) McEnery 4 Pred 1 穩(wěn)定腎功 6-S多數(shù)(1973) Qd1月 改善尿Rt 為輕病例Andreoli 10 PredAza 穩(wěn)定GFR 5-S,缺對 1年 Upro, 照,難以 活動指數(shù) 解釋結(jié)果38Welch 20 Pred Qd2W 0.5 HU不變 2-S弱(1992) Qod10W 多數(shù)輕度Waldo 13Rx 長期Pred 5.2 不再進展 3-S 15C QodTanaka 18 Pred Qod 2 改善再次活 5-S 1月,活檢 檢病理 Yoshikawa 40Rx PredAza 2 改善結(jié)果 2-S 38C 2年 3藥組為對照3

18、9 Yoshikawa方案治療組 Pred 2mg/kgd（分次）4W,Qod4W 1.5mg/kg Qod4W,1mg/kg Qod21M Aza 2mg/kgd24M 肝素4W，華法令23M 雙密達莫 5mg/kgd24M對照組 僅用后三藥療效 臨床治療組Upro、PIgA，兩組SCr不變， MiH 活檢治療組IgA，對照組不變且有小球硬化40急進性和新月體IgAN的治療作者(年份)例數(shù)治療隨訪（年）結(jié)果LOE/說明Welch(1988)3IV-MP3Pred Qod不同全達ESRD 6-弱Itami(1989)1IV-MP Qod61M治療加重疾病 6-弱Boobes(1990)1Pred Qd,CTXP5,換血漿4M腎功恢復(fù)Upro中變 6Niaudet(1993)12IV-MP3Pred、CTX-P /換血漿1-96/12例臨床恢復(fù) 5Roccatello(1995)2同上3-10暫時良好長期差 6-弱41意大利多中心研究86例成人IgAN SCr1.5mg/dl,Up