1、關(guān)于肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否實(shí)現(xiàn)第一張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 縮略詞 ADV: 阿德福韋酯 TDF: 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 ECM: 細(xì)胞外基質(zhì) HSC: 肝星狀細(xì)胞 TIMP: 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 CPA: 膠原面積百分比第二張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目錄 肝纖維化怎么形成的 抗肝纖維化的治療 抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第三張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肝臟纖維化 纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，其生化本質(zhì)是由于合成增加和（或）降解減少所導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積肝臟纖維化絕大部分由慢性肝臟疾病引起，病因主要包括病毒、酒精、自身

2、免疫及代謝性肝病。肝臟反復(fù)損傷和修復(fù)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的代謝平衡更傾向于沉積。細(xì)胞外基質(zhì)的持續(xù)沉積最終導(dǎo)致部分患者發(fā)生肝硬化及相關(guān)臨床結(jié)局。肝硬化是組織學(xué)的形態(tài)定義，表現(xiàn)為異常的肝臟結(jié)構(gòu)，包括纖維條索包圍的再生結(jié)節(jié)。姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版) Ellie EL, Mann DA. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis. Journal of hepatology, 2012; 56: 1171-80.第四張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肝臟纖維化形成機(jī)制肝星狀細(xì)胞 (HSC) 在慢性肝病纖維化形成發(fā)展中起主要作用，H

3、SC被激活為肌成纖維細(xì)胞，大量增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白從而形成纖維化瘢痕肌成纖維細(xì)胞其他來(lái)源：匯管區(qū)成纖維細(xì)胞、骨髓源性纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）Ismail MH, Pinzani M. Reversal of hepatic fibrosis: pathophysiological basis of antifibrotic therapies. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2011; 3: 69-80.起始階段擴(kuò)展階段形成階段功能受損階段第五張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 肝臟纖維化降解關(guān)鍵事件肌成纖

4、維細(xì)胞減少和ECM降解去除肝損因素，則隨之出現(xiàn)肝臟纖維化清除階段Virginia HG, Scott L. F. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2011; 6:425-56.第六張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 纖維化：一個(gè)動(dòng)態(tài)的、可逆的過(guò)程基質(zhì)去除標(biāo)記-型前膠原 C肽-IV型前膠原 N肽（7-S膠原蛋白）-基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)沉積標(biāo)記-型前膠原 C末端肽-型前膠原 N末端肽-TIMP-TGF-IV型膠原T Asselah, I Bieche, A Sabbagh, et al. Gene

5、expression and hepatitis C virus infection. Gut 2009;58:84658.TA04F1F4第七張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目錄 肝纖維化怎么形成的 抗肝纖維化的治療 抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第八張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 抗纖維化治療進(jìn)展及其它抗纖藥物實(shí)驗(yàn)室中有一系列抗纖維化藥物作用靶點(diǎn)，但目前均未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化Ariane M, Sophie L. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 5. novel insights into liver fibro

6、sis. Am J Physiol Cell Physiol, 2013; 305: C789-99.第九張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目前阻止肝臟纖維化最有效的方法是病因治療，治療或抑制引發(fā)肝臟損傷的基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致肝臟纖維化、甚至肝硬化的逆轉(zhuǎn)抗HBV或HCV治療（病毒性肝?。┙渚疲ň凭愿尾。┓叛煼ǎㄑ。?qū)銅（Wilson?。┩Ｋ帲ㄋ幬镄愿尾。└淖兩罘绞胶蜏p重（治療NASH肝硬化）免疫調(diào)節(jié)治療（自免肝）Ismail MH, Pinzani M. Reversal of hepatic fibrosis: pathophysiological basis of antifi

7、brotic therapies. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2011; 3: 69-80.姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版) 去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)第十張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化病因研究觀察時(shí)間（兩次活檢間隔時(shí)間）治療方案病例數(shù)纖維化結(jié)果CHCPoynard 等18-21月IFN-based 肝硬化153例49%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)自免肝 Czaja 等62+/-12月皮質(zhì)激素+/-免疫抑制劑87例，其中14例肝硬化53% Ishak纖維化評(píng)分下降1-6分；4例肝硬化患者出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝C

8、hi-Ming Tai等1年肥胖外科手術(shù)18例61.1%纖維化改善原發(fā)性膽汁性肝硬化Kaplan等3.5年熊去氧膽酸、秋水仙堿、甲氨蝶呤序貫91例METAVIR評(píng)分均值自3降至2.Thierry P, John M, Michael M, et al. Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C.GASTROENTEROLOGY, 2002; 122: 1303-13. 20Albert JC, Herschel AC. D

9、ecreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol ,2004; 40: 646-52.Tai CM, Huang CK, Hwang JC,et al. Improvement of nonalcoholic fatty liver disease after bariatric surgery in morbidly obese Chinese patients. Obes Surg. 2012 Jul;22(7):1016-21.Marshall MK, Alan B, Ro

10、bin R, et al. Methotrexate in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to treatment with ursodeoxycholic acid. Dig Dis Sci, 2010; 55: 3207-17.第十一張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目錄 肝纖維化怎么形成的 抗肝纖維化的治療 抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第十二張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 常用核苷（酸）類似物組織學(xué)療效匯總慢性乙肝長(zhǎng)期核苷（酸）類似物治療中纖維化和肝硬化

11、的逆轉(zhuǎn)研究核苷（酸）類似物HBeAg狀態(tài)有組織學(xué)結(jié)果患者人數(shù)/入組人數(shù)療程（年）纖維化評(píng)分下降的患者數(shù)量（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者人數(shù)（%）Dienstag等(2003)拉米夫定陽(yáng)性63/267312/19例（63%）基線橋接纖維化8/11 （73%）Rizzetto等(2005)拉米夫定陰性48/7638/18例（44%）基線橋接纖維化3/6 （50%）Hadziyannis等(2006)阿德福韋酯陰性46/1254-529/46（63%）3/4 （75%）Chang等(2010)恩替卡韋陽(yáng)性和陰性57/679550/57（88%）4/10 （40%）Marcellin等(2012)替諾福韋陽(yáng)性

12、和陰性348/6415176/348（51%）71/96 （74%）Anna SL. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis . Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2013; 10(4): 199-200.以上數(shù)據(jù)來(lái)自非頭對(duì)頭研究第十三張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Anna Lok在2013年Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上發(fā)表了對(duì)替諾福韋酯 5年肝硬化逆轉(zhuǎn)研究的評(píng)論，稱“這項(xiàng)研究是迄今為止同時(shí)

13、擁有基線和核苷（酸）類似物治療3-5年后肝活檢結(jié)果，且慢性乙肝病例數(shù)最大的研究所有組織學(xué)標(biāo)本由同一位病理學(xué)家閱片，而他對(duì)于活檢的時(shí)間并不知情，從而減少潛在偏倚由于具有大樣本配對(duì)的肝活檢病例數(shù)，其逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的結(jié)果是確切的”Anna SL. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis . Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2013; 10(4): 199-200.第十四張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月TDF 300 mg(HBeAg- 250例HBeA

14、g+ 176例)ADV 10 mg(HBeAg-125例HBeAg+ 90例)開(kāi)放標(biāo)簽 TDF 300 mg 每日一次肝活檢時(shí)間8543012研究時(shí)限（年）主要研究終點(diǎn)：48周血清HBV DNA400拷貝/ml和組織學(xué)改善的患者比例組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降2分且肝纖維化未加重阻止肝纖維化：Ishak評(píng)分降低1分Patrick M, E.Jenny H, Maria B, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2

15、008; 359: 2442-55.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.FTC/TDF在中國(guó)并未被批準(zhǔn)用于治療慢乙肝患者 CHB患者2:1隨機(jī)分組TDF治療慢乙肝初治患者102、103研究第十五張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6

16、41例患者接受隨機(jī)治療634例患者提供了基線肝臟活檢數(shù)據(jù)615例(96%)完成了48周的雙盲研究585例(91%)進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽期489例（76%）完成了第5年的開(kāi)放標(biāo)簽期研究348例（54%）有第5年（第240周）的活檢標(biāo)本48周的雙盲治療期間，26例（4%）患者終止治療，未接受肝臟活檢 9例失訪 7例由于安全性、耐受性或有效性原因 7例撤回同意書(shū) 3例違反研究方案30例（5%）沒(méi)有進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽期（10例有活檢標(biāo)本） 4例拒絕參加延伸期研究 3例失訪 2例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換 21例撤回同意書(shū)96例(15%)在第5年前終止研究 25例失訪 15例由于安全性、耐受性或有效性原因 10例由于研究者的決定

17、4例違反研究方案 8例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換 33例撤回同意書(shū) 1例因申辦方終止研究141例（22%）完成了第5年的研究，但沒(méi)有肝臟活檢治療5年組織學(xué)評(píng)估人群分析Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.第十六張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3

18、48例在基線和5年均接受肝活檢96例在基線時(shí)為肝硬化(Ishak評(píng)分5)252例在基線時(shí)無(wú)肝硬化(Ishak評(píng)分4)基線治療5年71例（74%）無(wú)肝硬化25例肝硬化240例（95%）改善或未加重12例肝纖維化加重9例 Ishak評(píng)分升高1分3例肝硬化替諾福韋酯治療基線有或無(wú)肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況*逆轉(zhuǎn)肝硬化（ regression of cirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評(píng)分下降1分且組織學(xué)檢測(cè)已無(wú)肝硬化 替諾福韋酯治療5年組織學(xué)改善情況Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisdurin

19、gtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.第十七張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 Ishak 評(píng)分 2的患者: 基線為39% ，5年時(shí)上升至63% Ishak 評(píng)分 4的患者: 基線為38% ，5年時(shí)下降至12% 肝硬化患者(Ishak評(píng)分 5): 基線為28%，5年時(shí)降至8%*進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿基線1年5年

20、*N=348Ishak 評(píng)分患者百分比（%）38%39%12%63%替諾福韋酯治療5年 纖維化分期明顯改善Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.第十八張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基線Ishak評(píng)分較高的患者仍能獲得組織學(xué)改善

21、87%的患者獲得了組織學(xué)改善 51%纖維化程度減輕（P0.0001）基線 Ishak評(píng)分大于2分的患者中有超過(guò)91%出現(xiàn)組織學(xué)改善 252例基線無(wú)肝硬化的患者中有3例進(jìn)展為肝硬化（P0.0001）無(wú)組織學(xué)改善組織學(xué)改善基線Ishak纖維化評(píng)分患者比例（%）N=348組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評(píng)分減少 2分，且沒(méi)有纖維化的加重.纖維化程度減輕：Ishak評(píng)分下 降1分Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforch

22、ronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.第十九張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月有配對(duì)肝穿刺標(biāo)本的患者中28% (96/348)基線肝組織學(xué)顯示肝硬化96例基線肝硬化患者（Ishak評(píng)分56）中，74%（71/96）肝硬化逆轉(zhuǎn)；58%（56/96）的患者Ishak評(píng)分減少3分以上基線肝硬化患者240周Ishak纖維化評(píng)分的變化N=96N=24N=14N=41N=15N=1N=1Ishak纖維化評(píng)分變化基線肝硬化的患者TDF治療5年74%肝硬化逆轉(zhuǎn)Pat

23、rick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.*逆轉(zhuǎn)肝硬化（ regression of cirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評(píng)分下降1分且組織學(xué)檢測(cè)已無(wú)肝硬化第二十張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月替諾福韋治療5年慢乙肝患者

24、肝組織形態(tài)學(xué)定量評(píng)估(CPA)為了更精確的、定量的檢測(cè)肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)102、103研究，344例患者在基線、48周、240周的肝組織活檢進(jìn)行天狼星紅染色以檢測(cè)膠原面積百分比（CPA， collagen proportionate area）1。已有研究表明，CPA和組織學(xué)分期、肝靜脈壓力梯度、肝硬度具有明顯的相關(guān)性2。尤其重要的是，CPA可以預(yù)測(cè)部分肝硬化患者臨床結(jié)局3。1. Zachary D. Goodman, Nezam H. Afdhal, Maria Buti, et al. Morphometric Assessment of Quantitative Collagen a

25、nd Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Five Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820. 2. Calvaruso V, Burroughs AK, Standish R,et al. Computerassisted image analysis of liver collagen:Relationship to Ishak scoring and hepat

26、ic venous pressure gradient.Hepatology 2009;49:123644. 3.Tsochatzis E,Bruno S, Isgro G, et al. Collagen proportionate area is superior to other histological methods for sub-classifying cirrhosis and determining prognosis. J Hepatol. 2014 May;60(5):948-54.第二十一張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CPA的變化基線、48周、240周進(jìn)入評(píng)

27、估的合格樣本分別為121、113和126張。結(jié)果：慢乙肝患者肝組織CPA隨治療明顯減少。替諾福韋治療5年慢乙肝患者肝組織CPA減少1.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75 2. Zachary D. Goodman, Nezam H. Af

28、dhal, Maria Buti, et al. Morphometric Assessment of Quantitative Collagen and Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Five Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820.膠原面積百分比 (%)第二十二張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月替諾福韋酯治療5年基線肝硬化患者CPA減少結(jié)果：肝硬化

29、患者中平均CPA從基線的7.78%下降至240周的4.07% (p0.0001)平均CPA下降率：肝硬化逆轉(zhuǎn)患者 vs 持續(xù)肝硬化患者為42% VS 17%結(jié)論：TDF治療5年，持續(xù)肝硬化和肝硬化逆轉(zhuǎn)患者CPA均減少。提示隨著TDF治療時(shí)間延長(zhǎng)，持續(xù)肝硬化患者可能也有機(jī)會(huì)獲得肝硬化逆轉(zhuǎn)?；€肝硬化的96例患者，對(duì)比71例肝硬化逆轉(zhuǎn) 和25例持續(xù)肝硬化患者的CPA變化肝硬化患者CPA變化持續(xù)肝硬化患者肝硬化逆轉(zhuǎn)患者1.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir dis

30、oproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75 2. Zachary D. Goodman, Nezam H. Afdhal, Maria Buti, et al. Morphometric Assessment of Quantitative Collagen and Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Fiv

31、e Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820.第二十三張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月88例在基線和5年均接受肝活檢22例在基線時(shí)為肝硬化(Ishak評(píng)分5)66例在基線時(shí)無(wú)肝硬化(Ishak評(píng)分4)基線治療5年19例(86%)無(wú)肝硬化3例肝硬化62例(94%)改善或未加重4例肝纖維化加重替諾福韋酯治療基線有或無(wú)肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況亞裔患者組織學(xué)數(shù)據(jù)102&103研究Naoky CT. Viral Suppression and Cirrhosis Regre

32、ssion with Tenofovir Disoproxil Fumarate in Asians with Chronic Hepatitis B. Dig Dis Sci, 2014; 9: 1-9.第二十四張，PPT共二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在亞裔患者中的組織學(xué)應(yīng)答和非亞裔患者相當(dāng)88例亞裔患者（47%）同時(shí)有基線和240周的肝穿數(shù)據(jù)66例基線非肝硬化患者中，30例（46%）組織學(xué)改善，32例（49%）未改變，4例（6%）肝纖維化程度進(jìn)展22例基線肝硬化的患者中，19例（86%）達(dá)到肝硬化逆轉(zhuǎn)并且較基線Ishak評(píng)分改善2分以上Naoky CT. Viral Suppression and Cirrhosis Regression with Tenofovir Disoproxil Fumarate in Asians with Chronic Hepatitis B. Dig Dis Sci, 2014; 9: