1、關(guān)于糖尿病分型和LADA第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病分型 (ADA 1997/WHO 1999)1A型: 免疫介導(dǎo)，包括以前所稱的IDDM和LADA；1. 起病急（幼、青少年）或緩（成人多見）易發(fā)生DKA，需用胰島素控制糖代謝；2. HLA易感基因；3. 自身抗體陽性；4. 伴隨其他自身免疫性疾病1B型（特發(fā)1型): 酮癥起病，需胰島素治療，但B細(xì)胞功能不一定呈進(jìn)行性減退，自身抗體均陰性；2型: 無胰島自身抗體，胰島功能較好，不依賴胰島素治療，很少出現(xiàn)自發(fā)性DKA;其他特殊類型妊娠期DM第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 糖尿病分型似乎越來越困難？第三張，PPT

2、共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病分型的困難所在 * 部分1型糖尿病患者無胰島自身抗體 ( 特發(fā)1型DM ? ) * 部分2型糖尿病患者攜帶胰島自身抗體 ( LADA ? ) * 酮癥傾向2型DM ( 非典型DM )第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月1型糖尿病 1型DM自身免疫性 1型DM特發(fā)1型DM胰島自身抗體LADA經(jīng)典1型DM+青少年1型DM成人 1型DMLADA-1型LADA-2型起病年齡 ( 20 歲 )青少年成年急驟隱匿GAD-Ab 滴度 (0. 3)高低第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 糖尿病分型診斷糖尿病1型2型抗體自身免疫性特發(fā)性 陽性 陰性 抗體 陽

3、性LADA現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)(抗體狀態(tài))：按病因發(fā)病學(xué)劃分（ADA 1997/WHO 1999）臨床現(xiàn)狀(臨床特點(diǎn))：2型糖尿病抗體 陰性第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 1型與2型糖尿病的部分類似性一、發(fā)病機(jī)制： 1.炎癥、細(xì)胞因子 2.胰島素抵抗 3.胰島B細(xì)胞功能減退二、臨床表現(xiàn)： 1.發(fā)病年齡 2.肥胖 3.酮癥傾向第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 100 %Beta Cell Mass0% Insulin resistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type 1 Type 1.2?Type 1.5Type 1.7?Type 2糖尿病表現(xiàn)為連續(xù)的疾

4、病譜第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月時(shí)間 學(xué) 者 成 果 1974 Battozzo 發(fā)現(xiàn)ICA 1977 Irvine 成年NIDDM患者ICA陽性 1984 ？中間型(1 1/2型) 糖尿病 1986 1987Group Kobayashi 隱匿性（遲發(fā)性）I型糖尿病緩慢進(jìn)展性IDDM LADA研究簡史 （一）第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA研究簡史 （二）時(shí)間 學(xué) 者 成 果 1990 Baekkeskov 證明64KD抗原為GAD建立GAD-Ab酶活檢測法 1993 Tuomi 成年NIDDM患者GAD-Ab陽性提出LADA名稱 1997 ADA 1A型

5、糖尿病1999 WHO1型糖尿病 免疫介導(dǎo)亞型第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月起病年齡從15 歲至45歲不等；目前多數(shù)學(xué)者采用30 歲；年輕者LADA患病比例較高；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在78歲的兒童亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病,被稱為年輕人隱匿性自身免疫糖尿病( latent autoimmune diabetes in the young, LADY)第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月病程的劃分兩個(gè)階段：1、非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病，而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制；2、胰島素依賴期：起病后經(jīng)半年數(shù)年胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷，患者出現(xiàn)

6、口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴胰島素治療。第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月自起病至發(fā)生繼發(fā)性口服降糖藥失效時(shí)間： 平均2年左右；短至數(shù)月，長達(dá)10余年 診斷價(jià)值：只提供線索 無確診意義(誤診或漏診)第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月BMI肥胖并非排除LADA的依據(jù)!歐美的LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列，與2型糖尿病患者無顯著性差異。第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島細(xì)胞功能LADA患者胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者;既往LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)曾將空腹和刺激物刺激下的C肽值作為診斷依據(jù)之一；事實(shí)上，部分LADA患者（特別是LADA

7、-2型）以胰島素抵抗為主，故新近提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中未再對患者的C肽值進(jìn)行限定。第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島細(xì)胞功能的進(jìn)展 (1)多數(shù)呈緩慢進(jìn)行性減退 (2)少數(shù)長期維持一定分泌水平 (3)少數(shù)在某階段迅速衰竭第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA 患者空腹C肽的變化第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA 患者餐后C肽的變化第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA患者FCP的相關(guān)分析GAD-Ab 滴度BMI發(fā)病年齡FBS病程性別家族史HbA1c相關(guān)系數(shù)-0.57-0.59-0.520.620.060.110.11-0.11P值0.

8、0210.0350.0370.0170.8270.6740.6810.81第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月體液免疫 （一）胰島自身抗體陽性對LADA的診斷起決定作用；GAD-Ab是迄今公認(rèn)的診斷LADA 最敏感的免疫指標(biāo)；ICA屬IgG型多克隆性抗體，可能針對所有的胰島自身抗原； IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中陽性率低，且與GAD-Ab重疊幾率大，很少用于LADA的篩查；自身抗體的陽性頻率高低順序?yàn)椋篏AD-AbICA IAAIA-2A；第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月體液免疫 （二）其他一些少見胰島自身抗體，如CPH-Ab等，對LADA的診斷有一定價(jià)值，但尚

9、未完全明確；非胰島細(xì)胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體在LADA患者中的陽性率較高，但對LADA的診斷無特異性；LADA作為一特殊類型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應(yīng)與經(jīng)典T1DM不盡相同。如LADA自身抗體陽性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動、低水平滴度等方式存在，從而反映細(xì)胞損傷呈緩慢進(jìn)展過程。 第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島細(xì)胞抗體診斷LADA比較 ICA GAD-Ab IAA IA2-Ab 新發(fā)1型DM陽性率(%) 5070 6080 4050 6075 平均成年2型DM陽性率(%) 5 8 712 12 12 診斷LADA效率

10、較好 最優(yōu) 差 差 第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月GAD-Ab與細(xì)胞緩慢損傷相關(guān)性更好、出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長、年齡跨度大、陽性率高、檢測方便；GAD-Ab預(yù)測胰島功能與受試對象發(fā)病年齡、抗體濃度及識別表位等因素相關(guān)；對60u/L時(shí)預(yù)見性最好，2060u/L次之，0.3為“LADA-1型”； 2、0.3GAD-Ab滴度0.05，定義為“LADA-2型“。LADA亞型的劃分第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月易感基因標(biāo)志LADA具有較高的IDDM易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4、DQB1*0201/0302基因型等;其HLA表型與經(jīng)典1型糖尿病并不完全相同，在正常

11、人群亦有一定分布;胰島素基因的類VNTR位點(diǎn)、CTLA-4基因外顯子1G等位基因、MICA5等位基因等與LADA存在關(guān)聯(lián);由于目前對LADA易感基因的研究多局限于IDDM相關(guān)基因，且與正常人部分重疊，故不能作為臨床診斷LADA的獨(dú)立指標(biāo)，僅起輔助作用第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞免疫LADA患者體內(nèi)活躍著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，評價(jià)胰島自身抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)將非常有助于LADA的診斷;目前主張?jiān)诳贵w篩查的基礎(chǔ)上，對臨床疑診LADA但又缺乏抗體證據(jù)的患者進(jìn)一步行細(xì)胞免疫學(xué)方面的檢測，以進(jìn)一步提高診斷的敏感性。第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月組織病理自身免疫

12、性胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個(gè)特征性改變，可在臨床發(fā)病前即出現(xiàn);國外已開展利用探針標(biāo)記顯像技術(shù)檢測胰島炎的存在，以達(dá)到早期診斷自身免疫糖尿病的目的。第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA的并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于經(jīng)典1型糖尿??；LADA的微血管并發(fā)癥患病率與2型糖尿病相似；但其視網(wǎng)膜病變患病率似低于相同病程的經(jīng)典1型糖尿??；LADA的大血管并發(fā)癥患病率與2型糖尿病相似，但高于類似病程的經(jīng)典1型糖尿病了；LADA的高血壓和血脂紊亂少于2型糖尿病，但較長病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與2型糖尿病相近。第二十八張，PPT共四十頁，

13、創(chuàng)作于2022年6月LADA的合并癥較易合并與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病,包括自身免疫甲狀腺病、乳糜瀉及Addison病等；提示LADA可作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個(gè)重要組成成分，且常以APS-型存在.第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病疾病譜青少年1型DM成人1型DMLADA 2型DM胰島素依賴數(shù)天數(shù)月數(shù)年不需免疫強(qiáng)較強(qiáng)中低BMI低低中 高 年齡最小青年中年較老基因T1DT1D?T2D Leslie D, 2006第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 LADA早期診斷參考標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病年齡15歲而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生；發(fā)病時(shí)非肥胖；伴甲狀腺

14、或胃壁細(xì)胞等器官特異性自身抗體或自身免疫?。痪哂蠭DDM易感基因；胰島自身抗體(GAD-Ab、ICA、IAA或IA2-Ab等)陽性;排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。 l 疑診：+、中任一點(diǎn)l 確診：+第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月線粒體基因突變糖尿病 1、母系遺傳，女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代;2、起病早；3、常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害；4、病程中常最終需用胰島素治療。第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月MODY（青少年起病的成年型糖尿病）1. 常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者；2. 家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以

15、前；3. 確認(rèn)為糖尿病后初兩年無需用胰島素治療。 第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月當(dāng)前LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 成年人起?。?0歲）; 2. 診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療;3. 胰島自身抗體陽性。 胰島自身抗體作為細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿?。欢\斷糖尿病后 一段時(shí)間內(nèi)不依賴胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別。第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床初診T2DM患者GAD-Ab和ICA檢測任意一種或以上抗體陽性二者均陰性診斷LADACPH-Ab/IA2-A/IAA檢測任意一種或以上抗體陽性三者均陰性檢測PBMC對胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng)陽性反

16、應(yīng)陰性反應(yīng)胰島放射性核素掃描有胰島炎無胰島炎排除線粒體基因突變糖尿病及MODY診斷T2DM第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA的治療原則嚴(yán)格控制血糖，保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減少慢性血管并發(fā)癥，是糖尿病治療的共同目標(biāo)；干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島細(xì)胞破壞或促進(jìn)胰島細(xì)胞再生修復(fù)，是LADA的病因治療 減少胰島自身免疫損害 保留殘存細(xì)胞功能 延緩胰島素依賴階段出現(xiàn) 減少酮癥酸中毒發(fā)生 第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LADA早期治療措施 減輕胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)l小劑量胰島素l胰島素+二氮嗪l勿用磺脲類降糖藥 免疫抑制l小劑量環(huán)孢霉素Al雷公藤甙 促進(jìn)胰島的修復(fù)l 煙酰胺 免

17、疫調(diào)節(jié)l 卡介苗第三十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月女，36歲。2年前因多飲、多食、多尿、消瘦，發(fā)現(xiàn)血糖高，無糖尿病家族史，診斷為2型糖尿病。予美吡噠510mg/d、二甲雙胍46片/d治療，開始1年血糖控制較理想，后血糖漸高，經(jīng)常波動在1228mmol/L，體重下降20余斤。后因上感入我院急診，查隨機(jī)BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab陽性（1.18)，IA2-Ab和CPH-Ab陰性。C肽值：空腹80pmol/L，餐后2小時(shí)110 pmol/L，餐后2小時(shí)125 pmol/L。診斷為 LADA，應(yīng)用諾和靈（三短一中）胰島素治療，血糖控制滿意。病例1第三十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月病例2男，52歲。5年前體檢空腹血糖1