1、絡(luò)活喜說明書及藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別目的了解使用絡(luò)活喜的適應(yīng)癥及禁忌領(lǐng)會(huì)使用絡(luò)活喜的注意事項(xiàng)面對(duì)醫(yī)生可能的挑戰(zhàn)信心十足【藥理毒理】 本品抗高血壓作用的機(jī)制是直接松弛血管平滑肌。緩解心絞痛的確切機(jī)制還未完全肯定，但它可以擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，降低心臟的后負(fù)荷，減少心臟能量消耗和對(duì)氧的需求，從而緩解心絞痛。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 本品口服吸收良好，且不受攝入食物的影響給藥后612小時(shí)血藥濃度達(dá)至高峰，絕對(duì)生物利用度約為6480本品終末消除半衰期約為3550小時(shí)，每日一次，連續(xù)給藥78天后血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)本品通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物，以10的原藥和60的代謝物由尿

2、液排出 【適應(yīng)癥】1. 高血壓?？蓡为?dú)使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物合用。 2. 慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛。可單獨(dú)使用本品治療也可與其它抗心絞痛藥物合用。 指南首次明確提出當(dāng) - 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑（ 類推薦，證據(jù)水平A）合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物（類推薦，證據(jù)水平B）不一定在其他藥物無效后使用或加用中華心血管病雜志2007年3月第35卷第三期【用法與用量】 治療高血壓的初始劑量為5mg每日一次，最大劑量為10mg每日一次。虛弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始劑量為每日一次；此劑量也可為原使用其它抗高血壓藥物治療需加

3、用本品治療的劑量。 劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行。一般的劑量調(diào)整應(yīng)在7-14天后開始進(jìn)行。 治療心絞痛的初始劑量為5-10mg，每日一次老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療大多數(shù)人的有效劑量為10mg/日【注意事項(xiàng)】 警告：極少數(shù)患者特別是伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病的患者，在開始使用鈣拮抗劑治療或增加劑量時(shí)，出現(xiàn)心絞痛頻率增加、時(shí)間延長和/或程度加重，或發(fā)生急性心肌梗塞，其作用機(jī)制目前尚不清楚。 因本品的擴(kuò)血管作用是逐漸產(chǎn)生的，服用本品后發(fā)生急性低血壓的情況罕有報(bào)道。然而在嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄患者，當(dāng)與其它外周血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，應(yīng)引起注意。 心衰患者的使用：充血性心衰患者使用鈣拮抗劑應(yīng)謹(jǐn)慎

4、。在對(duì)非缺血引起心衰的病人（NYHA IIIIV級(jí)）進(jìn)行的長期、安慰劑對(duì)照研究（PRAISE2）中，心衰加重的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異。 肝功能受損病人的使用：與其它所有鈣拮抗劑相同，本品的半衰期在肝功能受損時(shí)延長，但尚未確定本品在這類患者中的推薦劑量。因此，這類患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。 腎功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血藥濃度改變與腎功能損害程度無相關(guān)性，因此，可以采用正常劑量。本品不能被透析。 【注意事項(xiàng)】【禁忌】 對(duì)二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏的病人禁用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】對(duì)孕婦用藥缺乏相應(yīng)的研究資料，但根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，本品只在非常必要時(shí)方可用于孕婦。尚不知本品能否通過乳

5、汁分泌，服藥的哺乳期婦女應(yīng)中止哺乳。【兒童用藥】 6至17歲兒童高血壓患者應(yīng)用本品的推薦劑量為至5mg，每日一次。尚無兒童患者每日應(yīng)用本品5mg以上劑量的研究。 尚無本品對(duì)6歲以下兒童患者的血壓影響資料。 【老年患者用藥】本品血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間在老年和年輕患者中是相似的。因此，老年患者可用正常劑量。特殊病人用藥【不良反應(yīng)】 水腫面部潮紅疲勞眩暈，頭痛腹痛，惡心心悸嗜睡【藥物過量】 現(xiàn)有資料提示，嚴(yán)重過量能導(dǎo)致外周血管過度擴(kuò)張并可能引起反射性心動(dòng)過速。有出現(xiàn)顯著而持久的全身性低血壓及致命性休克的報(bào)道。 【藥物相互作用】 本品與下列藥物的合用是安全的：噻嗪類利尿劑、-腎上腺素能受體阻滯劑, -腎上

6、腺素能受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、長效硝酸酯類藥物、舌下含服硝酸甘油、非甾體類抗炎藥、抗生素和口服降糖藥。 用人血漿進(jìn)行的體外研究數(shù)據(jù)顯示本品不影響地高辛、苯妥英鈉、華法林或吲哚美辛的血漿蛋白結(jié)合率。在以下研究中，氨氯地平與其它藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，氨氯地平或其它藥物的藥代動(dòng)力學(xué)均無明顯變化。西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛華發(fā)令/環(huán)孢菌素包裝【規(guī)格】 5mg?！举A藏】 遮光、密封保存?！景b】 鋁塑水泡眼包裝，7片/盒?！居行凇?五年從藥代動(dòng)力學(xué)看絡(luò)活喜與其他鈣拮抗劑的區(qū)別 預(yù)防腦卒中效果最佳 在各類患者群可以有效控制血壓高鈉攝入不影響降壓療效對(duì)嗜酒患者仍有顯著的降壓作用

7、不受非甾體抗炎藥的影響可安全用于妊娠高血壓 不干擾其它心血管危險(xiǎn)因素控制血脂、血糖 沒有絕對(duì)的禁忌癥（尤其氨氯地平） 可與多數(shù)其它類藥物合用長效CCB控制心血管危險(xiǎn)的貢獻(xiàn)鈣拮抗劑的分代 類別第一代 第二代新活性成分新活性成分 或新劑型二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼地平絡(luò)活喜(動(dòng)脈 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮類地爾硫卓地爾硫卓SR(動(dòng)脈 = 心臟)苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR(動(dòng)脈 24h，無需緩釋或控釋制劑更為一致的臨床效應(yīng) （預(yù)測性）起效和緩，交感反射活性極低參考文獻(xiàn)：Toyo-oka T,Nayle

8、r WG,1996.氨氯地平的分子結(jié)構(gòu)：藥代學(xué)和細(xì)胞膜相互作用的基礎(chǔ)+逐步起效作用時(shí)間持久生物利用度高抗氧化效應(yīng)Endothelial activity阻滯 oxLDL的合成Amlodipine Structure良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)充分的細(xì)胞膜保護(hù)作用Receptor Binding Model for Charged AmlodipineExtracellular SpaceIntracellular Space氨氯地平絡(luò)活喜的長效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定苯磺酸氨氯地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響參考文獻(xiàn)：Data on file.CH3OOONH2CIOH3COH3CNH C

9、6H6O3S受體絡(luò)活喜分子絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層受體動(dòng)力學(xué)示意圖參考文獻(xiàn)：Nayler WG et al,1991.起效和緩絡(luò)活喜作用消失緩慢AA清洗6小時(shí)后50%以上仍與受體結(jié)合 受體絡(luò)活喜受體復(fù)合物完全結(jié)合約需小時(shí)高親和力ARR氨氯地平可以通過一種新發(fā)現(xiàn)的AT相關(guān)受體刺激NO釋放Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.絡(luò)活喜的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與NO的

10、關(guān)系Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002R-絡(luò)活喜(右旋）：降壓作用弱 (僅為S異構(gòu)體1/1000)但可促內(nèi)皮釋放NOS-絡(luò)活喜（左旋）：降壓作用強(qiáng)，但無促釋NO作用氨氯地平預(yù)防心梗作用更好的可能機(jī)制氨氯地平屬第三代鈣拮抗劑，不但和L型鈣離子通道的1亞單位結(jié)合，而且和地爾硫卓受體結(jié)合，有抑制交感神經(jīng)作用，不明顯增加心率氨氯地平本身的長效作用硝苯地平增加心率的作用胃腸道亞臨床病理狀態(tài)對(duì)硝苯地平控釋劑型吸收的影響Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407

11、氨氯地平刺激人體心臟微血管生成NO: 與Ramiprilat的比較Zhang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L.*亞硝酸鹽的改變 (pmol/mg)濃度 (log)1007550250氨氯地平*-10 M-9 M-8 M-7 M-6 M-5 M*Ramiprilat*p 50%Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.平均T/P比值：67% 絡(luò)活喜的高T/P值是其固有的長半衰期（35-50小時(shí)）所決定的100%患者T/P比值50%絡(luò)活喜的血壓控制平穩(wěn)時(shí)間(小時(shí))參考文獻(xiàn)：Meredith PA et a

12、l, Clin Cardiol,1994.170160150140130105100959085807501234567891011122448安慰劑絡(luò)活喜平均動(dòng)態(tài)血壓(mm Hg)收縮壓舒張壓T/P=67%硝苯地平控釋片72%患者T/P比值50%72%患者T/P比值50%T/P比值：收縮壓：46-91%舒張壓：41-78%1.Zancheth A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.2.硝苯地平控釋片USPI絡(luò)活喜即使在漏服后24小時(shí)的降壓T/P值仍50%0-24小時(shí)T/P值24-48小時(shí)T/P值收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓絡(luò)活喜68

13、%67%55%53%依那普利49%49%10%19%硝苯地平緩釋片48%46%19%14%參考文獻(xiàn)：Donnelly R. et al 1993; Meredith PA et al. 1993.鈣拮抗劑緩釋劑型漏服會(huì)造成血壓控制作用的消失每組N=10舒張壓90mmHg的病人(%)參考文獻(xiàn)：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987氨氯地平漏服后繼續(xù)平穩(wěn)控制血壓mmHg17016015014013012011010090807060 7 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3

14、4 5 6 7AMPMAM時(shí)間動(dòng)態(tài)血壓安慰劑氨氯地平氨氯地平漏服后收縮壓舒張壓參考文獻(xiàn)：Rafael Hernandez-Hernandez,1996.絡(luò)活喜可以：安全用于腎功能不全的病人各種程度腎功能不全不會(huì)對(duì)絡(luò)活喜的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響腎功能衰竭的患者無需調(diào)整劑量腎透析的病人無需調(diào)整劑量與ACE抑制劑不同，絡(luò)活喜用于腎病患者不需調(diào)整劑量或監(jiān)測腎功能 不受透析影響 在腎損害時(shí)不會(huì)升高血鉀 不會(huì)加重腎功能損害 腎功能損害時(shí)不需要減量 治療前或治療中無須監(jiān)測腎功能 ACE抑制劑依那普利、卡托普利，賴諾普利絡(luò)活喜參考文獻(xiàn)：Manufacturers Data Sheets And Summaries

15、 Of Product Characteristics絡(luò)活喜具有高度的血管選擇性對(duì)心臟功能無不良影響心肌收縮力房室傳導(dǎo)竇房結(jié)功能心率維拉帕米地爾硫卓硝苯地平絡(luò)活喜參考文獻(xiàn)：Purcell, 1989絡(luò)活喜用于老年患者同樣顯示了良好的安全性可能與絡(luò)活喜有關(guān)的副作用年輕病人（65歲）N=1507老年病人（75歲）N=349水 腫4.9%6.2%6.6%頭 痛4.3%4.2%4.9%潮 紅2.0%3.4%2.6%頭 暈2.1%2.7%2.6%心 悸0.9%1.0%1.4%參考文獻(xiàn)：Data on file絡(luò)活喜長期治療的患者依從性好* P=0.01N=114N=119N=121N=117N=126四

16、年后堅(jiān)持服用最初指定藥物的病人百分率參考文獻(xiàn)：Neaton, et al. 1993起效和緩使絡(luò)活喜副作用發(fā)生率顯著低于非洛地平緩釋片4121212510140246810121416頭痛頭暈潮紅水腫氨氯地平(N=61)非洛地平緩釋片(N=57)* 參考文獻(xiàn)：Hoegholm A, et al. 1995絡(luò)活喜無已知藥物間相互作用報(bào)導(dǎo)藥物相互作用絡(luò)活喜無硝苯地平西米替丁,替尼丁,地高辛拉西地平西米替丁非洛地平西米替丁,苯妥英納，卡馬西平,苯巴比妥地爾硫卓地高辛,西米替丁,卡馬西平,苯巴比妥維拉帕米西米替丁,替尼丁,地高辛參考文獻(xiàn)：Product Data Sheet絡(luò)活喜-美國FDA唯一批準(zhǔn)可

17、安全用于合并心衰的高血壓患者的CCB參考文獻(xiàn)：Packer M, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1107-14絡(luò)活喜 可以信賴的長效CCB絡(luò)活喜硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片被FDA批準(zhǔn)可用于心衰患者 *100%病人T/P比值大于50% 可以涵蓋偶爾漏服無已知藥物之間相互作用可以掰開服藥，方便調(diào)整劑量Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-1114Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-118 Meredth P A J.1993 Zancheth A, 1994phys