1、苯中毒的診斷及臨床進(jìn)展苯的毒性研究研究歷史毒性影響因素（環(huán)境和遺傳）診斷標(biāo)準(zhǔn)病例分析臨床診斷思路C6H6分子結(jié)構(gòu)CAS號(hào) 71-43-2 化學(xué)式 C6H6 。結(jié)構(gòu) 平面六邊形Occupational benzene exposure in petroleum products distribution and consequences on medical surveillance of the workers 研究歷史1860年，商業(yè)產(chǎn)品和應(yīng)用。1897年，Santesson觀察到苯引起的再生障礙性貧血，發(fā)現(xiàn)苯是一種骨髓毒物。1928年，Delore及Borgomano首次報(bào)道一例苯引起的白

2、血病。1950年，Browning對(duì)苯暴露的白血病分型：急性（慢性）髓性白血病、紅白血病。1977-1979年，Maltoni首次證實(shí)苯對(duì)大鼠的致癌性。1982年，IARC確認(rèn)苯為人類致癌物。1983-1989年，Maltoni發(fā)現(xiàn)苯是動(dòng)物多發(fā)性致癌物。1950年，局部工廠調(diào)查，苯濃度2-2000mg/m3，苯中毒占暴露工人10%。1970年，地區(qū)性調(diào)查，苯濃度2-500mg/m3，苯中毒占暴露工人1%。1972-1986年，衛(wèi)生部組織苯全國(guó)調(diào)查：苯暴露50萬(wàn)，苯濃度幾何均數(shù)18.3mg/m3，95%CI 0.06-844.74mg/m3。慢性苯中毒患病率0.5%，發(fā)現(xiàn)9例再生障礙性貧血和9例

3、白血病。28464名苯暴露工人白血病死亡率14/105；28257名非苯暴露工人白血病死亡率2/105，SMR-標(biāo)化死亡比5.47；同時(shí)發(fā)現(xiàn)苯暴露工人淋巴瘤、肺癌、肝癌高于對(duì)照組，為人類的多發(fā)性致癌物。加強(qiáng)預(yù)防措施，確認(rèn)白血病為職業(yè)性癌癥，苯的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（MAC）將至40mg/m3。Occupational Exposure Standards OSHA Standards: Threshold Limit Values: NIOSH Recommendations: Immediately Dangerous to Life or Health: Other Standards Regulat

4、ions and Guidelines: Exposure Limits: NIOSH REL: Ca OSHA PEL: 1910.1028 TWA 0.1 ppm TWA 1 ppm ST 1 ppm ST 5 ppm See Appendix A See Appendix F 資料來(lái)源：Hazardous Substances Data Bank (HSDB) 職業(yè)接觸限制Occupational Exposure Limits，OELs時(shí)間加權(quán)平均容許濃度（PC-TWA）短時(shí)間接觸容許濃度（PC-STEL）最高容許濃度（MAC）超限倍數(shù)（Excursion Limits）資料來(lái)源：GB

5、Z 2.1-2007目前職業(yè)接觸限值A(chǔ)CGIH（美國(guó)政府職業(yè)衛(wèi)生工作者協(xié)會(huì)）： TWA 1.65mg/m3OSHA和EO(美國(guó)勞動(dòng)部職業(yè)安全衛(wèi)生管理局和歐盟) TWA 3.25mg/m3（1PPM）國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值 TWA 6mg/m3職業(yè)接觸限值研究進(jìn)展Hematotoxicity in Workers Exposed to Low Levels of Benzene Science 306, 1774 (2004);Qing Lan, et al.苯在小于1PPM的工作環(huán)境仍有造血毒性SubjectControls1 ppm1 to 10 ppmBenzene

6、 airlevel0.040.572.85Wbc648055405660Granulocytes411033603480Lymphocytes.213019601960Platelets230214200Hemoglobin14.514.714.5個(gè)體易感性：遺傳多態(tài)性、環(huán)境暴露、年齡、營(yíng)養(yǎng)、性別。遺傳多態(tài)性苯的代謝酶：活化代謝和解毒代謝苯本身不致癌，代謝后活化產(chǎn)物致癌。個(gè)體易感性Benzene metabolism肝臟苯 苯環(huán)氧化物 苯酚CYP2EIGST苯硫醇鳥酸粘糠酸PST水溶性硫酸鹽化合物Benzene metabolism骨髓 苯三醇?xì)漉珒翰璺覯PONQO1苯醌苯代謝相關(guān)酶多態(tài)性相代

7、謝酶細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶（CYP450）還原型輔酶-醌氧化還原酶（NQO1）髓性過(guò)氧化物酶（MPO）相代謝酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）酚硫轉(zhuǎn)移酶（PST）慢性苯中毒與個(gè)體易感性關(guān)系苯在內(nèi)的代謝既有代謝增毒的過(guò)程（如經(jīng)CYP2E1,MPO）又有代謝減毒的過(guò)程（如經(jīng)NQO1,GST,PST）1997 Rothman 提出假設(shè)苯代謝CYP2E1活力增高而苯解毒酶NQO1活力降低，可使個(gè)體對(duì)苯的血液毒性更加敏感。資料來(lái)源： Rothman N，Smith MT，Hayes RB，et al。benzene poisoning，a risk factor for hematological

8、 malignancy，is associated with the NQO1 609C-T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone。Cancer Res，1997，57：2839-2842.慢性苯中毒與個(gè)體易感性關(guān)系CYP2E1,MPO；NQO1,GST,PST與苯中毒關(guān)系研究結(jié)果存在分歧。原因：基因型頻率地區(qū)分布不一致；研究樣本量不足；缺乏聯(lián)合評(píng)價(jià)。下一步將基因組學(xué)-蛋白組學(xué)。毒性影響因素暴露劑量(時(shí)間、強(qiáng)度、頻率)個(gè)體易感性（多態(tài)性）職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷原則急性苯中毒：根據(jù)短期內(nèi)吸入大量苯蒸氣，以意識(shí)障礙為主的

9、臨床表現(xiàn)，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)職業(yè)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查，參考實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，綜合分析，排除其他疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，方可診斷。慢性苯中毒：根據(jù)較長(zhǎng)時(shí)期密切接觸苯的職業(yè)史，以造血系統(tǒng)損害為主的臨床表現(xiàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和現(xiàn)場(chǎng)職業(yè)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查，綜合分析，排除其他原因引起的血象、骨髓象改變，方可診斷。觀察對(duì)象苯作業(yè)人員的血液檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有以下改變之一，在3個(gè)月內(nèi)每2周復(fù)查一次仍無(wú)好轉(zhuǎn)，且不能找到其他原因者，可列為觀察對(duì)象。a）白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)于4.0109/L4.5109/Lb）血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)于60109/L80109/Lc）周圍血細(xì)胞計(jì)數(shù)增高或細(xì)胞形態(tài)異常。急性苯中毒輕度中毒短期內(nèi)吸入大量苯蒸氣后出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、

10、嘔吐、粘膜刺激癥狀，伴有輕度意識(shí)障礙（見GBZ76）。重度中毒吸入大量苯蒸氣后出現(xiàn)中、重度意識(shí)障礙或呼吸循環(huán)衰竭、猝死（見GBZ78 ）。慢性苯中毒輕度中毒常有頭暈、頭痛、乏力、失眠、記憶力減退等癥狀。易感染和或出血傾向等。在連續(xù)3個(gè)月內(nèi)每2周復(fù)查一次血常規(guī)，符合下列之一者：a)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多低于4109/L或中性粒細(xì)胞低于2109/L；b）血小板計(jì)數(shù)大多低于60109/L.中度中毒在輕度中毒基礎(chǔ)上，符合下列之一者：a）白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4109/L或中性粒細(xì)胞低于2109/L，伴血小板計(jì)數(shù)低于60109/L；b）白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3109/L或中性粒細(xì)胞低于1.5109/L。重度中毒符合下列之一者：

11、a）全血細(xì)胞減少癥；b）再生障礙性貧血；c）骨髓增生異常綜合征；d）白血病。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.1 苯在生產(chǎn)中主要用作溶劑，稀釋劑和化工原料。以苯作為溶劑或稀釋劑，或以苯作為生產(chǎn)原料的作業(yè)、工種，均有可能發(fā)生苯中毒。職業(yè)接觸史職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.2關(guān)于血常規(guī)檢驗(yàn)方法靜脈采血（避免耳血），自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢驗(yàn)。各醫(yī)療單位血常規(guī)檢驗(yàn)方法不相同，有的用目測(cè)方法，有的用自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀，后者廠牌與型號(hào)也不相同。本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢驗(yàn)方法不作統(tǒng)一規(guī)定，所得結(jié)果均為有效。但無(wú)論使用何種方法，其結(jié)果均有一定誤差范圍，因此作診斷時(shí)，不要根據(jù)一次結(jié)果或簡(jiǎn)單復(fù)查結(jié)果就下結(jié)論。要根據(jù)多次復(fù)查結(jié)果、充分考慮

12、誤差因素后取穩(wěn)定值并結(jié)合整體資料綜合分析，再下結(jié)論。必要時(shí)應(yīng)作一個(gè)時(shí)期密切觀察后再作診斷。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.3 關(guān)于骨髓象檢查了解造血損害情況；及時(shí)和鑒別診斷：?jiǎn)蜗笛?xì)胞異常；全血細(xì)胞減少癥；再生障礙性貧血；骨髓增生異常綜合征；白血病。一次骨髓涂片與病情不平行或不能確診，要多次、多部位骨髓穿刺或活檢。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.4 周圍血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是慢性苯中毒的主要實(shí)驗(yàn)室改變。苯作業(yè)人員體檢發(fā)現(xiàn)周圍血細(xì)胞計(jì)數(shù)增高或細(xì)胞形態(tài)異常者，經(jīng)有關(guān)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查尚不能確診為上述疾?。ū桨籽　⒓t系細(xì)胞大小改變、骨髓異常增生綜合征、中毒顆粒增加），同時(shí)經(jīng)過(guò)3個(gè)月隨訪此種異常持續(xù)存在者，應(yīng)納

13、入觀察對(duì)象。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.5關(guān)于觀察對(duì)象觀察期 。應(yīng)列入為期6個(gè)月的臨床“觀察期”.應(yīng)每1個(gè)月進(jìn)行一次周圍血常規(guī)檢查，臨床觀察期結(jié)束后應(yīng)做出診斷結(jié)論。A.6 個(gè)別在密閉環(huán)境中接觸極高濃度苯的勞動(dòng)者可發(fā)生猝死，其診斷按照GBZ78。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.7 連續(xù)作業(yè)工齡少于3個(gè)月，因每日苯接觸時(shí)間長(zhǎng)，濃度高，出現(xiàn)周圍血一系或多系細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，甚至表現(xiàn)為再生障礙性貧血，但此類“再生障礙性貧血”經(jīng)積極治療后，預(yù)后相對(duì)較好。這類患者發(fā)病潛伏期與典型的慢性中毒患者有所區(qū)別，在發(fā)病時(shí)間上屬于“亞急性”，但其臨床表現(xiàn)與“慢性苯中毒”相似，這與通?！皝喖毙灾卸九c急性中毒臨床表現(xiàn)類似”的

14、普遍規(guī)律不符。本標(biāo)準(zhǔn)仍將其歸納于慢性苯中毒。職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.8 關(guān)于苯所致白血病苯所致白血病已列入GBZ94，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定苯所致白血病診斷累計(jì)作業(yè)工齡應(yīng)為1年以上（含1年），潛伏期1年以上（含1年）。在診斷“職業(yè)性慢性重度苯中毒（白血?。睍r(shí)，應(yīng)按照GBZ94.職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄AA.9 關(guān)于苯中毒診斷的命名及其書寫格式a）職業(yè)性慢性輕度苯中毒1）職業(yè)性慢性輕度苯中毒（白細(xì)胞減少癥）；2）職業(yè)性慢性輕度苯中毒（中性粒細(xì)胞減少癥）；3）職業(yè)性慢性輕度苯中毒（血小板減少癥）。b）職業(yè)性慢性中度苯中毒1）職業(yè)性慢性中度苯中毒（白細(xì)胞減少癥伴血小板減少癥）；2）職業(yè)性慢性中度苯中毒（

15、中性粒細(xì)胞減少癥伴血小板減少癥）；3）職業(yè)性慢性中度苯中毒（白細(xì)胞減少癥）；4）職業(yè)性慢性中度苯中毒（中性粒細(xì)胞減少癥）；4）職業(yè)性慢性中度苯中毒（血小板減少癥）；職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄A職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)附錄Ac）職業(yè)性慢性重度苯中毒：1）職業(yè)性慢性重度苯中毒（全血細(xì)胞減少癥）；2）職業(yè)性慢性重度苯中毒（再生障礙性貧血）；3）職業(yè)性慢性重度苯中毒（骨髓增生異常綜合癥）；4）職業(yè)性慢性重度苯中毒（白血?。）慢性重度苯中毒：1）慢性重度苯中毒（全血細(xì)胞減少癥）2）慢性重度苯中毒（再生障礙性貧血）3）慢性重度苯中毒（骨髓增生異常綜合癥）4）慢性重度苯中毒（白血?。┎±治?-1患者，男性，

16、38歲，因“氣短、心悸伴發(fā)熱1周”，于2002、2月8日急診就醫(yī)。 查體：T 39.0 HR114次/分 神情 貧血貌 未見淺表淋巴結(jié)腫大，雙肺呼吸音清，未聽到干濕啰音；律齊，無(wú)雜音；腹軟，肝脾未及腫大。 既往史：13年前患有“銀屑病”，一直間斷口服克銀丸、樂膚液、消銀片、乙雙嗎啉。1980年參加工作-2002年2月，在某化工廠二甲苯車間，壓縮機(jī)崗。1990年發(fā)生2次“急性苯中毒”。 實(shí)驗(yàn)室檢查：ECG 竇性過(guò)速。血像：WBC16.6109/L N10.5109/L；RBC2.491012/L HGB8.5g/L。Plt48109/L。初步診斷：發(fā)熱待查，上呼吸道感染。給予利復(fù)星、安痛定、雙黃

17、連等靜點(diǎn)治療。 1月后，癥狀未緩解，持續(xù)發(fā)熱38.0 ，2002年3月24日再次就診，復(fù)查血象：WBC34.4109/L N23.0109/L；RBC2.271012/L HGB8.1g/L；Plt54109/L。血涂片形態(tài)學(xué)檢查：見大量幼稚細(xì)胞，擬診“白血病”。并轉(zhuǎn)北醫(yī)人民醫(yī)院診斷“ANLL-M2 不除外苯誘發(fā)所致”，行AHD化療。2002年10月14日因復(fù)發(fā)，合并腦出血、肺炎死亡。討論問(wèn)題：急性苯中毒后，一定潛伏期出現(xiàn)白血??？長(zhǎng)期苯暴露，2次急性苯中毒誘發(fā)白血病？白血病，苯是誘發(fā)因素？職業(yè)環(huán)境苯暴露，和白血病有無(wú)關(guān)系？職業(yè)史及現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查:工藝流程：2萬(wàn)7千噸對(duì)對(duì)二甲苯和3萬(wàn)5千噸間二甲

18、苯兩套裝置。C8(芳烴) 間二甲苯和對(duì)二甲苯主要生產(chǎn)原料和輔料：加氫裂解汽油（芳烴86.8%,乙苯46%，對(duì)二甲苯7.8%）和重整抽提液（乙苯，二甲苯，碳8芳烴）以及氫氣、熱油、甲苯。催化劑鉑、吸附分離歷年車間空氣中苯系化合物監(jiān)測(cè)年份苯（mg/m3）甲苯二甲苯總烴19802.1-3.70.274-6.9未測(cè)出20.2-362.9199188.320.226.8868.11993105050-2002（異構(gòu)精餾崗）0.34-0.432.392.31-2002（吸附精餾崗）0.427.884.67-2002（分離室崗）0.9770.9426.03-2002（隔油池崗）0.4310.234.81-歷年職業(yè)性健康監(jiān)測(cè)1996年4月20日：血像：WBC 6.4109/L RBC 4.751012/L PLT 2